n n Základy antimikrobiální terapie n úvod n 25.2. 2014 n n n n n Renata Tejkalová n Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně n n n n n n n Nejvýznamnější problémy antibiotické n rezistence v současnosti n Antibiotická politika, nová doporučení a n směrnice v Evropě, v České republice i v naší n nemocnici n n n n n n a stejně jsou to mikrobi, kdo budou mít poslední slovo… Louis Pasteur Narůstající bakteriální rezistence nZávažný celosvětový problém (aktivity ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) a WHO nDoporučení pro členské země Evropské unie zavedení Národních programů s cílem zabránit dalšímu vzestupu ATB rezistence omezením nadužívání ATB a opatřeními zabraňujícími šíření multirezisentních kmenů (multisektorový charakter, oblast humánní i veterinární) nMultirezistentní kmeny původci závažných infekcí i pouhá kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) nSituace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ nVývoj nových antibiotik zaostává n • Příčiny vzniku a šíření bakteriální rezistence n- Selekční tlak antibiotik n n- Rekombinační procesy vedoucí k výměně genetického materiálu bakterií n n- Klonální, horizontální šíření identického multirezistentního kmene 1935-1940: sulfonamidy 1941-1946: peniciliny,aminoglykosidy,cefalosporiny 1947-1952: chloramfenikol,tetracykliny, makrolidy,linkosamidy 1953-1958: glykopeptidy,rifamyciny 1959-1964: nitroimidazoly,chinolony 1965-1970: trimetoprim 1997-2001: oxazolidinony 2002-2005: lipopeptidy 2006-2009: glycylcykliny Daptomycin EARS-Net www.ears-net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) n- nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence n- mezinárodní síť národních systémů surveillance antibiotické rezistence u nejčastěji se vyskytujících invazivních bakterií na území Evropy n- původně vznikl na popud Evropské komise jako holandská iniciativa, v letech 1999 - 2009 jako EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) n- od r. 2010 přešel pod ECDC jako EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network n EARS-Net www.ears-net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) n Cíle: n n Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence n Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): n Staphylococcus aureus n Streptococcus pneumoniae n Escherichia coli n Enterococcus faecalis/faecium n Klebsiella pneumoniae n Pseudomonas aeruginosa n Acinetobacter baumanii n Multirezistentní bakterie nGrampozitivní n Staphylococcus aureus (MRSA, VISA, VRSA) n Enterococcus faecium (VRE) n Clostridium difficile n nGramnegativní na) enterobakterie n Klebsiella pneumoniae n Escherichia coli (ESBL, AmpC, MBL, CPE) n Enterobacter cloacae n nb) nefermentující tyčinky n Pseudomonas aeruginosa (MBL) n Acinetobacter baumannii n Stenotrophomonas maltophilia n Burkholderia cepacia n Staphylococcus aureus methicilin rezistentní (MRSA) 2005 13% 2010 13%, 2011 14% Reserved Reserved Streptococcus pneumoniae a penicilin 2005 R:0%, I:4% 2010 R:0%, I:5% 2011 R:0%, I:4% Reserved Reserved Enterococcus faecium a vankomycin 2005 14% 2010 5%, 2011 8% Reserved Reserved Escherichia coli a cefalosporiny 2005 2% 2010 11%, 2011 11% Reserved Reserved Escherichia coli a fluorochinolony 2005 20% 201027%, 2011 24% Reserved Reserved Klebsiella pneumoniae a cefalosporiny 2005 32%, 2010 52%, 2011 44% Reserved Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony 2005 38% 2010 59%, 2011 53% Reserved Reserved G- nefermentující tyčinky Pseudomonas aeruginosa a ceftazidim EARS-Net 2011, ČR 20 % n nenáročné n přirozeně rezistentní (různé mechanismy rezist.) n + získaná rezistence n u subakutních/chronických infekcí: biofilm n nPseudomonas aeruginosa: nejvíc patogenní n poslední ATB: AMI, COL nAcinetobacter baumannii: AMI, COL, TIG, (SLB) nBurkholderia cepacia: AMI, COL, TIG nStenotrophomonas maltophilia: COT, (TIG) n Reserved Pseudomonas aeruginosa ceftazidim 2010 29%, 2011 20% piperacilin/tazobactam 2010 28%, 2011 22% karbapenemy 2010 36%, 2011 13% Reserved Reserved Reserved Rezistence bakterií je způsobena řadou odlišných mechanismů nProdukcí bakteriálních enzymů, které rozrušují nebo modifikují strukturu ATB n nAlterací bakteriální stěny vedoucí ke snížení její permeability (zhoršený průnik antibiotika do buňky) n nModifikací cílových míst ATB (změna cílové molekuly) n nZvýšeným vylučováním ATB z bakteriálních buněk (aktivní bakteriální eflux) jako prevence jeho intracelulární kumulace n n Enzymy/proteiny zodpovědné za rezistenci u G- tyček n1. b -laktamázy n n2. Aminoglykosidové transferázy, Rmt C n n3. Qnr (rezistence k fluorochinolonům) n n4. ADP ribosyltransferázy (rifampicin) n Betalaktamázy gramnegativních bakterií n- ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) n plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, inhibovatelné kys. klavulanovou n n - Amp C cefalosporinázy n chromozomálně kódované betalaktamázy enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, neinhibovatelné kys. klavulanovou n n- Karbapenemázy n - MBL (metalo-b-laktamázy) n hydrolyzují všechny b-laktamy (včetně karbapenemů) kromě aztreonamu n - KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), n - CPE (Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae) hydrolyzují všechny b -laktamy včetně karbapenemů, nezbývají už žádná antibiotika n n Gramnegativní bakterie rezistentní ke karbapenemům K. pneumoniae a karbapenemy EARS-Net 2011, ČR 0,5% nKPC – Klebsiella pneumoniae carbapenemase nCPE - (Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae) – ostatní G- bakterie nMBL- metalo-beta-laktamázy G- bakterií Reserved Rok 2010: Řecko 50%, Itálie 15%, Maďarsko 5% Rok 2011: dtto 30% Karbapenemázy Bez názvu Metalo- beta- laktamázy n100 miliónů Indů, kteří mají v GIT bakterie tvořící metalo-beta-laktamázu (NDM-1) nPříčinou tohoto šíleného rozšíření multirezistentních bakterií mezi chudými Indy, kteří jistě neužívají moderní širokospektrá ATB, je zřejmě skutečnost, že v Indii mají své filiální různé farmaceutické firmy (nízká cena práce, minimální nároky na ekologii provozů) a ty zřejmě vypouštějí zbytky antibiotik - určených pro světové trhy - do odpadních vod. nTím se vyselektují multirezistentní bakterie, které se následně dostávají do pitné vody, protože vodní zdroje tam nejsou tak chráněné jako jinde v Evropě či u nás. n nJ Antimicrob Chemother 2012; 67: 1–3 ndoi:10.1093/jac/dkr378 Advance Access publication 12 October 2011 Situace v České republice nMetalo- b -laktamázy: nV ČR ověřeno > 50 izolátů n- relativně pomalé šíření - nalezeny i u enterobakterií (snadnější horizontální přenos) n nKPC karbapenemázy: n- Importované případy - Řecko - KPC 2 ST 258 n - Itálie - KPC 3 ST 515 n - Egypt - Acinetobacter baumannii NDM-1 ST1 n (přenos na pacienta hospit.ve stejném pokoji) n n- Naše české KPC - Praha – MBL VIM u enterobakterií n Serratia marcescens a Klebsiella pneumoniae Země s endemickým výskytem karbapenemáz n- Indie, Pákistán, Turecko, Izrael n- Řecko, Itálie, Španělsko n- Egypt, Maroko, Tunisko, Libye n- východní pobřeží USA n- Kolumbie, Brazílie n n Klebsiella pneumoniae a karbapenemy 2005 2010 0%,2011 0,5% Reserved Rok 2010: Řecko> 50%, Itálie 15%, Maďarsko 5%, Rok 2011: Itálie 33% Reserved V České republice n- V ČR byl ve spolupráci s PSMR vytvořen Konsensuální dokument pro aktivní vyhledávání producentů karbapenemáz. Vychází z doporučení, která vedla ke snížení producentů karbapenemáz (Polsko, Izrael) a je v souladu s opatřeními v USA n (Výskyt multirezistentních gramnegativních bakterií v českých nemocnicích - upozornění na problém šíření bakterií produkujících transferabilní karbapenemázy) n http://www.szu.cz/doporuceni-k-aktivni-surveillance) n nBylo ustanoveno Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí (Dr. V. Jindrák, Dr. D. Hedlová, Dr. J. Prattingerová) n n- Metodický postup pro kontrolu výskytu importovaných případů nKolonizace a/nebo infekce CPE (J. Hrabák, FN Plzeň, H. Žemličková, V. nJindrák, D. Hedlová, J. Prattingerová, SZÚ) npublikován ve Věstníku MZČR č. 08/2012 nhttp://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnikc8/2012_6865_2510_1 1.html Závěr: n- I v České republice už dochází k šíření producentů karbapenemáz n- Diagnostika produkce karbapenemáz není snadná n- Ve světě dnes nejsou vyjímkou kmeny rezistentní úplně ke všem antibiotikům včetně kolistinu n- Pokud nejsou učiněna žádná opatření, dochází k nekontrolovatelnému šíření n- Opatření pro zabránění šíření jsou založena na bariérovém přístupu a aktivní surveillance n- Význam antibiotické politiky pro zabránění šíření producentů karbapenemáz je sporný Česká republika nLokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) nNárodní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ nČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nMZ – pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) (na doporučení expertů WHO a ECDC). 18.12 2009 Věstník MZ č.9/2009 – o usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). n Činnost NAP je uskutečňována Akčními plány: n Akční plán Národního programu ATB politiky 2006,2007: n -- Intervence ve prospěch snížení rezistence k chinolonům n -- Plošná intervence ve prospěch zlepšení antibiotické preskripce v primární pediatrické péči n --Vzdělávací intervence ve prospěch kontroly výskytu MRSA nAkční plán Národního programu ATB politiky 2008,2009: n --ATB rezistence a organizace ATB středisek, legislativa ,kontrola šíření multirezistentních mikroorganismů) n Národní antibiotický program v ČR n18.12. 2009 Věstník MZ č.9/2009 – usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). n nAkční plán pro r. 2010 - 2013 zahrnuje 10 bodů základních priorit (surveillance ATB rezistence, spotřeba ATB, dop. postupy, kvalita užívání ATB, racionální proskripce, implementace nemocničních ATB programů, mediální kampaně, infrastruktura NAP, agenda infekcí spojených se zdrav. péčí aj.) n n18.11.- Evropský antibiotický den- EAAD (European Antibiotic Awareness Day)-mediální kampaň zaměřená na bakteriální rezistenci a antibiotika n Doporučené postupy (ČLS JEP) (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nKonsensus používání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. nKonsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika nKonsensus používání antibiotik III. Chinolony nDoporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních infekcí ledvin a močových cest v primární péči n Doporučený postup pro kontrolu výskytu kmenů Staphylococcus aureus rezistentních k oxacilinu (MRSA) a s jinou nebezpečnou antibiotickou rezistencí ve zdravotnických zařízeních n Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcí v primární péči Priority Národního programu antibiotické politiky nVycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU nSurveillance ATB rezistence – PSMR (vedoucí AS) , centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARSS)- Ve FNUSA od 1.1. 09 statistka vybraných rezistentních kmenů, nová směrnice nSurveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) Ve FNUSA od 1.1. 09 statistika spotřeby ATB na jednotlivých klinikách nOvlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy-mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nVzdělávání odborné i laické veřejnosti Ve FNUSA přednášky na klinikách 1x ročně nKontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové Pracovní skupiny pro NI Ve FNUSA od 1.1. 09 tým pro NN Shrnutí: Vývoj bakteriální rezistence v České republice qprokázány všechny nebezpečné fenomény antibiotické rezistence q qv rezistenci gramnegativních bakterií patříme mezi nejhorší země v Evropě a je zde stále vzestupná tendence q qkromě multirezistentích kmenů (ESBL, Amp C) už máme i kmeny panrezistentní (KPC, MBL), kdy zbývá jen kolistin q qstoupá rezistence ke kolistinu q qzačínají nám chybět antibiotika - multirezistentní kmeny ale i výpadky v distribuci (cefotaxim, pendepon…) q q n 21.století = „postantibiotické období“? n n