Stárnutí Stárnutí - definice • stárnutí – přirozený celoživotní proces – změny postihující • tělesné funkce • fyzickou výkonnost • kognitivní funkce • gerontologie – obor zabývající se stárnutím • gerontos = starý člověk • logos = nauka – studium změn a patologických projevů spojených se stárnutím • geriatrie • stárnutí ≠ nemoc – starší jedinec je schopen vykonávat většinu funkcí • může trvat déle • větší motivace/úsilí • méně „precise“ – k udržení funkce/schopnosti je nutné její používání • starší populace – > 65 let • arbitrární • 1935 – Social Security Act – první penzijní systém v USA • „young old“: 65 – 74 • „middle-old“: 75 – 84 • „old-old“: > 85 Rozvoj gerontologie Teorie stárnutí • stochastické – poškození životně důležitých molekul – akumulace poškození – teorie somatické mutace • stárnutí vyvoláno mutacemi DNA nebo deficitem reparačních enzymů – teorie radikálová • oxidativní metabolizmus, radikály • nestochastické – Hayflickův limit • limitovaná replikace kultivovaných fibroblastů • předtím zpomalení dělení, morfologické změny jako u starých buněk – telomeráza • při každém dělení se zkracují telomery – změny genové exprese – inhibice replikace buňky • nádorové buňky – telomeráza udržuje délku telomer Známky stárnutí • kriteria – přítomnost v průběhu stárnutí – experimentální zesílení zrychluje stárnutí – zeslabení stárnutí zpomaluje Genomová nestabilita • mtDNA – více radikálů – chybí histony – méně účinná reparace – indukce buněčného stárnutí/apoptózy Zkracování telomer • omezená reparační schpnost • konce DNA nejsou replikovány pomocí DNA polymerázy • enzym telomeráza – chybí většině somatických buněk – omezená proliferační kapacita • experimenty na zvířatech – aktivace telomer zpomaluje stárnutí • humánní studie – vztah mezi délkou telomer a rizikem smrti, zvláště u mladších lidí Epigenetické změny • epigenetika – dědičné změny ve funkci genu, které nastávají bez ohledu na změny v sekvenci jaderné DNA • strukturní i chemické modifikace chromatinu, především DNA a histonů • reverzibilní • enzymy – DNA metyltransferázy – acetylázy a deacetylázy – metylázy a demetylázy Epigenetické změny Ztráta proteostázy • proteostáza – proteinová homeostáza • kontrolní mechanizmy udržující stabilitu a funkčnost proteinů – heat-shock proteiny (HSP) • mechanizmy degradace proteinů – proteazom – lyzozom • stárnutí – změny v proteostáze • změny se uplatňují u některých nemocí spojených se stářím – Alzheimerova a Parkinsonova choroba Proteostáza • proteiny teplotního šoku (HSP) – udržení prostorového uspořádání bílkovin • jejich aktivace je odpověď na stres • významný homeostatický mechanizmus – umožňuje přežít poškození vyvolané faktory zevního i vnitřního prostředí • označení podle molekulové hmotnosti – HSP90, HSP70 a HSP60 Ztráta proteostázy Dysregulace detekce nutrientů • somatotropní osa – adenohypofýza – růstový hormon – IGF1 • produkován hl. hepatocyty – intracelulární signalizace – experimentální zeslabení této osy vede k prodloužení života • kalorická restrikce – aktivita osy paradoxně klesá při stárnutí – možná i reakce na poškození • Záleží na intenzitě potlačení – polymorfizmy spojené se sníženou aktivitou • dlouhověkost Další systémy detekující dostupnost živin • mTOR – Mammalian target of rapamycin – detekce aminokyselin – regulace anabolických reakcí • inhibice mTOR – zpomalení stárnutí – vedlejší účinky • zhoršené hojení ran • inzulinová rezistence • AMPK a sirtuiny – AMP-activated protein kinase – detekce nedostatku energie – působí opačně – jejich aktivace podporuje „zdravé stárnutí“ – SIRT1 aktivuje PGC-1a • komplexní účinek • mitochondriogeneze • stimulace antioxidační ochrany • oxidace mastných kyselin Sirtuiny • NAD-dependentní deacetylázy • u savců SIRT1-6 • cíle – energetický metabolizmus • PGC1, FOXO – cirkadiánní rytmus – stres • p53, HIF – reparace DNA – Zánět • aktivátory – resveratrol – malé syntetické aktivátory SIRT1 – ochrana před kardiovaskulárním onemocněním • hypertrofie srdce a hladké svaloviny • snižuje tvorbu ROS • aktivuje sytázu NO Mitochondriální dysfunkce • snížená efektivita dýchacího řetězce – ↓ tvorba ATP – ↑ tvorba ROS Buněčné stárnutí • zástava buněčného cyklu spojená s fenotypovými změnami • odpověď na poškození – je-li vyčerpána regenerativní kapacita tkáně, stává se škodlivou a zrychluje stárnutí • nejedná se o generalizovaný proces Vyčerpání kmenových buněk • snížení regeneračního potenciálu tkáně – pokles hematopoézy, – ↓ produkce imunitních buněk – ↑ incidence anemie a myeloidních malignit Narušení mezibuněčné komunikace Celkový pohled na znaky stárnutí • primární – škodlivé • antagonistické – závisí na intenzitě – obrana před poškozením nebo nedostatkem • integrativní Intervence k prodložení života Fyziologické změny při stárnutí • změny u starších odráží – proces stárnutí – expozice environmentálním agens – expozici nemocem • obecně strukturní změny i pokles funkce se zvyšujícím se věkem – často začíná v rané dospělosti – kvůli vysoké funkční rezervě se projeví po dlouhé době • snížená rezervní kapacita – zvýšená náchylnost ke stresorům – některé změny jsou viditelnější • držení těla, kůže Změny integumentu • výraznější než u jiných orgánových systémů • kůže – vrásky, suchá – nerovnoměrná pigmentace – ↓ tloušťka dermis – změny kolagenu • přestavba – snížené napětí a elasticita – ↑ křehkost cév • senilní purpura – pomalejší hojení • nedostatečná výživa a cirkulace • změny imunitního systému – ↓ tvorba kožního mazu a pocení • nehty – ↓ vaskularita – křehké • vlasy – ↓ melanin – šedivá barva • často kožní nemoci – nádory – hyperkeratóza – xerózy – dermatitida – pruritus Pohybový aparát • snížení výšky – komprese obratlů • změny složení těla – více tuku, méně vody • redukce svalové hmoty – objem i síla – ztráta svalových vláken i jejich zmenšení • redukce kostní hmoty – výrazný pokles po menopauze • deficit estrogenů • postižení kloubů – u 80 % starších 65 let – osteoartritida • ztráta chrupavky, novotvorba kosti • hlavní rizikový faktor – věk • další faktory – změny chrupavky – obezita – ukládání krystalů v kloubech – genetika Kardiovaskulární systém • krevní tlak – ↑ systolického tlaku • ↑ tuhost arterií – diastolický stejný nebo pokles – ↑ pulzní tlak • rizikový faktor kardiovaskulární události • srdeční funkce – ↑ tloušťka levé komory – zpomalené plnění levé komory – ↓ reakce na katecholaminy – ↓ maximální frekvence a výdej • pokles rezervy – ↑ periferní odpor – ↓ kontraktilita – srdeční funkce v klidu u zdravých většinou adekvátní – při cvičení – udržení výdeje • ↑ tepový objem – SA uzel • fibróza, ↓ pacemakerových buněk – AV uzel • kalcifikace Dýchání • VO2 max – pokles s věkem – lze zlepšit cvičením • ztráta elasticity – elastin ani kolagen se nemění – ↑ průměr dýchacích cest – kalcifikace měkkých tkání • ↑ tuhost • ↑ práce dýchacích svalů • změny struktury alveolů – ↓ povrch • celková kapacita plic se nemění – ↑ reziduální objemy – ↑ funkční rezervní kapacita – ↓ vitální kapacita plic • ventilačně-perfuzní nerovnováha – pokles PO2 Neurologické funkce • strukturní i funkční změny jsou normální – neovlivňují základní fungování • ↓ hmotnost mozku • ztráta neuronů • atrofie dendritů – narušení synaptického přenosu • také změny acetylcholinu, dopaminu a serotoninu – zpomalení různých procesů • ukládání lipofuscinu • další změny – ↓ reakční doba – Zhoršení reflexů – Zhoršená rovnováha – ↓ krátkodobá paměť – ↓ vybavování si Smysly • zrak – ztráta ostrosti – příčiny • ↓ průměr zornice • ↑ rozptyl světla – presbyopsie • stařecká dalekozrakost • porucha akomodace – ztráta elastičnosti čočky – přirozený jev, nápadný po 40. roce věku – slzení, bolesti hlavy, pálení očí – zvýšené riziko pádů a úrazů – problémy s rozlišením barev • sluch – určitý stupeň zhoršení téměř nevyhnutelný – presbyakuze • stařecká nedoslýchavost • multifaktoriální • zvukový stres • trauma • prostředí • genetika • ztráta tónů o vysoké frekvenci Imunitní systém • involuce thymu mezi 45 a 50 lety – nemění se počet T buněk – změna funkce Th buněk – nárůst autoprotilátek – ↑ riziko autoimunity – častější chronické infekce