Vrozené poruchy krevního srážení •P. Smejkal Poruchy krevního srážení •Stavy, kdy se v důsledku chybění nebo nedostatečné (nadbytečné) funkce některé z látek potřebných pro krevní srážení objevuje sklon ke krvácivým nebo trombotickým příhodám • Rozdělení poruch krevního srážení •Dle dědičnosti: •Vrozené - porucha tvorby • - dysproteinemie •Získané - porucha tvorby • - zvýšený obrat - spotřeba • - ztráty •Dle projevů: •Hypokoagulační poruchy – vedou ke krvácivým projevům •Hyperkoagulační poruchy - projevy TEN • Vrozené krvácivé stavy - dělení dle etiologie •cévní stěna (Ehler-Danlos, Rendu-Osler) » •trombocyto - –penie (TAR, Wiskot-Aldrich, Grey platelet sy) –patie (Glanzmann-Naegeli, Bernard-Soulier) » •plazmatické koagulace –hemofilie –von Willebrandova choroba –defekty ostatních koagulačních faktorů –a2-antiplazmin, PAI-1 ? • • Krvácivé projevy Krvácivé projevy - laboratoř •Počet trombocytů, aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT) •doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo •ověření počtu a morfologie trombocytů •Rumpel-Leede test •specifické vyšetření: –jednotlivých faktorů –trombocytárních funkcí Frekvence hereditárních (AR) defektů koagulačních faktorů - homozygoti • faktor odhadovaná prevalence v populaci •Fibrinogen 1 : 1 000 000 •FII 1 : 2 000 000 •FV 1 : 1 000 000 •FVII 1 : 300 000 – 500 000 •FV+VIII 1 : 2 000 000 •FVIII (XR) 50 – 80 : 1 000 000 •FIX (XR) 10 – 15 : 1 000 000 •FX 1 : 1 000 000 •FXI 1 : 1 000 000 (Ashkenazi 8% heterozygoti) •FXIII 1 : 1 000 000 •MvW (AD) 100 – 1 000 : 1 000 000 • HEMOFÍLIE - výskyt •Sporadický výskyt v rodině (25 - 30%) –po generace přenos pouze ženami –bez klinické manifestace –nová mutace •Hemofilie A (FVIII) 1/5000 – 10000 chlapců •Hemofilie B (FIX) 1/30000-50000 chlapců • Hemofílie – pohlavně vázaná dědičnost (X-recesívní) • Hemophilia Hemophilia_02 zdravý muž žena přenašečka zdravá žena hemofilik zdravá zdravý dcera hemofilik dcera syn přenašečka dcera zdravý dcera zdravý přenašečka syn přenašečka syn HEMOFÍLIE A/B - dědičnost •X-recesivně dědičná •vázaná na pohlavní chromozom X •onemocní muži, ženy jsou přenašečky •jistá přenašečka –dcera hemofilika –matka více než jednoho hemofilika/více než jedné jisté přenašečky –matka jednoho hemofilika + pozitivní rodinná anamnéza Působení FVIII a IX v koagulační kaskádě – TENÁZA • • FIX XIIa •FVIIa-TF XIa • FIXa • • FVIIIa FVIII • • FX FXa • • FVa FV • FII FIIa • • fibrinogen FIBRIN Hemofilie A, B - diagnostika •krvácení: - především do kloubů a svalů • •těžká < 1% FVIII / FIX • - časté spont. krvácení (1 x měs.) • •středně těžká 1 - 5% FVIII / FIX • - spont. krvácení méně často • •lehká 5 - 40% FVIII / FIX • - krvácení potraumatické • HEMOFÍLIE - diagnostika • hemofílie M. von Willebrand •aPTT - N •PT (Quick) N N •doba krvácení N N •PFA-100 N •stanovení FVIII vWF, FVIII • • normální hemostáza hemostáza hemofilika • chvění • brnění • horkost • • bolest • omezení pohybu • horkost • otok • • • otok • bolest • omezení pohybu • ztuhlost • svalová slabost Nejčastější projev: krvácení do kloubu http://www.hemophiliaindia.com/images/Picture5.jpg HEMOFÍLIE – prenatální diagnostika •u těžké hemofilie především: –40% těžké hemofilie A: inverze v intronu 22 •nutnost UZV ověření délky gravidity •odběr choriových klků 11. – 13. týden •amniocentéza 15. – 18. týden •izolace fetální DNA z krve matky: – od 7.- 9. týdne •preimplantační diagnostika: –na úrovni 8 buněk Hemofílie – způsoby léčby koncentráty (plazmatické, rekombinantní) •FVIII:C 1 j. / kg vzestup o 2% t2 = 12 h •FIX:C 1 j. / kg vzestup o 1% t2 = 18 h • •Profylaxe •primární: •sekundární (v ČR od konce 90. let) •krátkodobá • •On demand •při krvácení •preventivně při operacích • Hemofílie - profylaxe •hladina faktoru > 1 - 2% •A: FVIII 25 – 40 j./kg 3 x týdně •B: FIX 25 – 40 j./kg 2 x týdně •2 - 3 x vyšší spotřeba (dražší) než léčba on demand •pokles: –život ohrožujících krvácení –krvácení do kloubů –poškození kloubů, tím i nutnosti ortopedických výkonů Léčba hemofílie krvácení (operace) FVIII (%) FIX (%) minim. hladina první týden (%) intervaly podání délka podávání drobné kloubní a sval. krvácení 30 - 40 25 - 30 12 - 24 h. 24 - 48 h. 1 – 3 dávky 1 – 2 dávky malé operace fraktury 50 – 60 40 – 50 30 - 50 30 - 40 12 h. 12 - 24 h. 6 - 10 dnů 6 - 10 dnů pokročilé svalové krvác. 50 – 80 40 – 60 30 – 50 30 – 40 8 – 12 h. 12 – 24 h. 9 – 14 dnů 9 - 14 dnů velké operace krvác. do CNS 70 – 100 60 – 80 50 – 70 40 – 60 4 – 12 h. 6 – 24 h. 14-21 dnů 14-21 dnů HEMOFÍLIE - výskyt inhibitoru •alogenní oprotilátky •protilátky většinou třídy IgG •1 BU / ml = inhibice faktoru ve zdravé plazmě na 50% po 2 hod. inkubaci s plazmou pacienta –Bethesda jednotka •PUP (previous untreated patient) s těžkou hemofílií A: –medián vzniku je 12. den expozice (aplikace) koncentrátům FVIII/FIX (9 – 36), oj. > 100 den aplikace • HEMOFÍLIE - chování inhibitoru • responder "Low" "High" • •odpověď na žádná / pomalý vzestup titru • podání FVIII vzestup titru • •titr inhibitoru < 5 B.U./ml > 5 B.U./ml • •výskyt cca 1/3 cca 2/3 • HEMOFÍLIE – inhibitor - léčba krvácení •koncentráty lidského FVIII (< 5 BU/ml) •koncentráty vepřového FVIII – riziko parvoviru •koncentráty aktivovaných faktorů protrombinového komplexu (FVIIa, FII, FIX, FX) FEIBA •koncentrát rFVIIa NovoSeven •DDAVP •plazmaferéza (s imunoadsorpcí imunoglobulinů) Proč FVIIa? • Imunotoleranční léčba (ITI - immune tolerance induction) •Bonnský protokol: –200 j / kg / den –Úspěšnost: 85% » •Malmö: –plazmaferéza s imunoadsorpcí IgG –imunosuprese cyklofosfamidem –substituce FVIII – vysycení inhibitoru –úspěšnost asi 50% » •low dose protokol: –< 50 j / kg / denně či 3x týdně –u LR –úspěšnost: 67% – Defekty ostatních koagulačních faktorů • •dědičnost AR •vzácné - těžké defekty 1 / 1 000 000 (homozygoti, dvojití heterozygoti) •dysfibrinogenemie (AD, krvácení i TEN) •snížení: - fibrinogen, F II, V, VII, X, XI, XII FXIII, a2AP, PAI, prekalikrein, HMW kininogen, protein Z • Prokoagulační faktory u novorozence •Stabilní hladina: •fibrinogen > 1,5 g / l • FVIII > 50% • FV, FXIII > 30 – 40% •Snížení u novorozenců: •FII, FVII > 25% Æ40-60% •FIX, FX, FXI, FXII > 10-15% Æ30-50% -1/2 roku - 18 let > 50% (80-85% hladiny v dospělosti) -v dospělosti > 55 -70% •Zvýšení u novorozenců: •vWF - normalizace po 3 měsících Koagulogram u novorozence •PT d1 d90 d180 • < 1,6 INR < 1,26 INR < 1,2 INR • •aPTT • < 1,6 R < 1,5 R < 1,28 R • Inhibitory koagulace u novorozence •Snížení: •AT III > 40% (Æ60%) normalizace 4. – 6- měsíc • > 15% (Æ40%) 30. – 36. týden •PC > 15% (Æ35%) • > 30% 3. měsíc > 40% 6. měsíc – 5 let • > 45% 5 – 10 let > 55% 11 – 10 let •PS > 15% (Æ35%) > 55% po 3. měsíci •HCII > 10% (Æ45%) > 50% po 6. měsíci •Zvýšení: •a2MG > 100% normalizace ve 20 letech • • • • • Vliv gravidity: Û Fbg, FVII, FVIII, vWF, FX, FXII, PAI Ü PS •Vliv HAK: ÛFbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, FII, X, XI Ü PS, AT III •Vliv zánětu: Û Fbg, FV, FVII, FVIII, vWF Û a1AT, PAI, tPA, a2MG, Plg –Vliv fyz. i psych. stresu: ÛFbg, FVII, FVIII, vWF ÛtPA •Üa2AP, Plg • Û Û • • ; Faktor PT aPTT TT DK hladina F A-fbg fbg 0 Dys - fbg N fbg N - ¯, reptilázový čas II N N < 30 % V N N - < 30 % VII N N N < 30 % VIII N N N < 30 % vWCH N - N N - N FVIII: N - ¯, vWF:RCo < 50 %* IX N N N < 30 % X N N < 30 % XI N N N < 40 % XII N N N < 40 % XIII N N N N rozpustnost koagula PK N N N HMWK N N N α2AP N N N N PAI-1 N N N N N – normál - zvýšení ¯ - snížení * závisí na krevní skupině Faktor Krvácení Laboratorní nález Minim. hemostat. hladina Léčba fbg z pupečníku, CNS, měkké tkáně, klouby PT, aPTT, TT 0,5 - 1 g / l ČZP, fibrinogen II měkké tkáně PT a aPTT 20 - 30 % koncentrát PPC V z pupečníku, do kloubů, ekchymózy PT a aPTT 15 - 20 % ČZP VII <1% = hemofilické PT 15 - 20 % koncentrát FVII, PPC VIII viz text aPTT 40 - 50 % koncentrát FVIII vWCH viz text aPTT a DK 40 - 50 % koncentrát FVIII obsahující vWF IX viz text aPTT 40 - 50 % koncentrát FIX X <1% = hemofilické PT a aPTT 15 - 20 % koncentrát PPC XI po poprodu, trhání zubů, prostatektomii aPTT 30% (45%) ČZP XII není aPTT nevyžaduje léčbu XIII z pupečníku, CNS, měkké tkáně, klouby Norma 3 - 5 % (30%) Koncentrát FXIII, kryoprecipitát, ČZP PK není aPTT nevyžaduje léčbu HMWK není aPTT nevyžaduje léčbu a2AP hemofilické, do kostí zkrácená EF neurčeno antifibrinolytika, ČZP PAI-1 traumatické, pooperační zkrácená EF neurčeno antifibrinolytika, ČZP Hypofibrinogenemie (afibrinogenemie) •AR –< 1g/l prodlužuje aPTT, PT, TČ –funkční aktivita stejná jako antigen • - koncentrát (MP, kryoprotein) • - hemostatická hladina 0,5 - 0,6 g / l • - při krvácení dosáhnout >1,0 g / l • - profylaxe v těhotenství • Podkožni, sliznični, klouby, menši než u HA,B, potraty Dysfibrinogenemie •Diagnostika: – TT i reptilázový čas, ale i normální i ¯ –Antigen > funkční aktivita (Clauss) •Fenotyp (většinou AD): –Asymptomatické 55% (Aa Arg 16 His) –Krvácení 25% (Aa Gly 17 Val) –Trombóza 20% (Arg 554 cys) •Screening trombofilie •Popsáno 330 mutací •Terapie: –Krvácení: jako u afibrinogenemie –Trombózy: LMWH, kumariny –Potraty •LMWH •substituce Renální amyloidóza: • mutace v řetězci Aa • kuagulační fu v normě • terapie • transplantace jater Defekty koagulačních faktorů •FII - těžký defekt nepopsán (4-10%) –Hemostatická hladina 20-30% – aPTT, PT –koncentrát protrombin. komplexu, MP •FVII - PT –20% • - koncentrát FVII, rFVIIa, protr. komplexu, MP •FX - PT, aPTT –20% –získaný u amyloidozy –koncentrát protrombin. komplexu, MP • Defekty koagulačních faktorů •FV – až ¼ kvalitativní defeket – aPTT, PT –20% –MP, trombokoncentrát – •FXI – aPTT –20 – 30% (50%) –vyšetření z čerstvě odebrané plazmy –TAFI Þ krvácení v místě fibrinolýzy –závažnost krvácivých projevů neodpovídá tíži defektu –koncentrát trombogenní, MP Defekt FXIII • •koagulogram v normě • rozpustnost koagula v močovině •krvácení z pupečníku, špatné hojení ran, potraty •1-3% (30-50%) •koncentrát FXIII, MP • - profylaxe á 4 - 5 týdnů (ICH) • - á 3 týdny v graviditě při opak. abortech • Kombinované defekty •typ •I FV+VIII (ERGIC-53) •II FVIII+IX •III FII+VII+IX+X, PC, PS, porucha: - karboxylace - reduktázy vit. K •IV FVII+VIII •V FVIII+IX+XI •VI FIX+XI Defekt FV + FVIII •AR •Defekt proteinu ERGIC-53 –Intracelulární transport –Normální syntéza FV a FVIII –Porucha uvolnění do cirkulace •Hladina většinou 4 – 20% –Méně závažné krvácivé projevy –Není popsán ICH perinatálně •Terapie –ČZP –Koncentráty FVIII – Defekty koagulačních faktorů •a2AP –AR –¯ euglobulinová lýza, TT –intramedulární hematomy • - krvácení s věkem • - TA 40 mg/kg/den • - MP – neefektivní u homozygotů • PAI-1 –AR –¯ euglobulinová lýza, TT –reak. akutní fáze - sek. u amyloidozy • • Defekty koagulačních faktorů •FXII – aPTT –není indikace MP –suspektní trombofilní stav - nejednoznačné – •prekalikren, HMW kininogen - aPTT •- není indikace MP • •PZ – ZK v normě, u části patologie Rumpel-Leede –úloha při vazbě IIa na fosfolipidy –kofaktor při inaktivaci FXa ZPI –klinická významnost ne zcela jasná Krvácivé projevy - laboratoř •počet trombocytů –ověření počtu a morfologie trombocytů » •aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT) » •doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo » •specifické vyšetření jednotlivých faktorů » •vyšetření trombocytárních funkcí aPTT – příčiny prodloužení •deficit: –FVIII, FIX, FXI, FXII –FII, FV, FX » •lupus antikoagulans » •přítomnost heparinu ( TČ, norma rept. čas) –slouží k monitoraci léčby heparinem » •špatná technika odběru (z kanyly) » •vzácně získaný inhibitor (většinou FVIII) •vysoký hematokrit (srdeční vady) •těžká hypofibrinogenemie PT – příčiny prodloužení •deficit: –FVII –FII, FV, FX » •léčba Warfarinem –slouží k monitoraci léčby Warfarinem » •lupus antikoagulans » •vysoký hematokrit (srdeční vady) » •těžká hypofibrinogenemie » •extrémně vzácně získaný inhibitor