Monogenně dědičná
onemocnění
Monogenní dědičnost
 Dědičnost vázaná na jeden gen-major
gen
 Vnější prostředí-žádný nebo jen
minimální vliv
 Platí Mendelovy zákony
Monogenní onemocnění
 Onemocnění dětského věku-ne výlučně!
 Méně než 10% se manifestuje po pubertě,
asi 1% po skončení reprodukčního věku
 Incidence monogenních chorob je asi
0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se
uvažuje o monogenních chorobách
Poloha a interakce alel
1. Chromozomální poloha genového lokusu
- autozomální = ležící na některém z autozomů
- X-vázaná = ležící na chromozomu X
2. Interakce alel
- dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden
chromozom z páru nese mutantní alelu
- recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba
chromozomy z páru nesou mutantní alelu
Typy monogenní dědičnosti
 Autosomálně dominantní - AD
 Autosomálně recesivní - AR
 X- dominantní - XD
 X-recesivní - XR
Autosomálně Dominantní
 Dominantní alela je na autosomu
 Postižený mívá postiženého
jednoho rodiče
 Poměr pohlaví 1:1
 Nemocní jsou heterozygoti
 Riziko opakování pro potomky a
sourozence postiženého je 50%
 Vertikální typ dědičnosti
Rodokmen- AD dědičnost
AD dědičnost- Pozor !
 Zdraví členové rodiny mají zdravé potomky
 Variabilní expresivita- u jedinců se stejným
genotypem pozorujeme různě závažné
projevy téhož znaku.
 Neúplná penetrance-znak se nemusí projevit
u 100% jedinců, ale u některých osob k
projevu nedojde, nebo je znak zastřený a
nesnadno pozorovatelný.
 Nové mutace-výskyt znaku (choroby) u
potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci
nenese.
AD - příklady
 Marfanův syndrom
 Huntingtonova chorea
 Neurofibromatosa I a II
 Achondroplasie
 Polycystické onemocnění ledvin
adultní typ
 LQT syndrom
 Myotonická dystrofie I,II
Neurofibromatosa I
 AD, lokalisace 17q11.2
 Café au lait plošné
pigmentace
 Neurofibromy
 Hamartomy duhovkyLishovy
noduli
 PMR 10-30%
 Skeletální vady
 Neoplasie
 Variabilní expresivita, není
hot spot oblast
 50% nové mutace
 Dg- multidisciplinární,mol
genetická- RNA,DNA dg
přímá i nepřímá
Neurofibromatosa typ II
 Lok. 22q12.2 (schwanomin, merlin)
 Centrální typ neurofibromatózy
 Neurinom acustiku- bilaterální
 Unilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy
 Meningeomy, gliomy,schwanomy
 Juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita/juvenilní
kortikální katarakta
Myotonická dystrofie
 MD I, lok. 19q13.2-q13.3, gen DMPK
 amplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50)
 Jedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění
 Heterogenní potíže-myotonie,katarakta,
arytmie,hypogonadismus,DM,endokrinopatie, atrofie testes
 Kongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy
výživy,PMR…
 Prenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu
 MD II(PROMM)- 3q13.3-q24, genZNF9,expanze CCTG
 Většinou mírnější
 Není závislost velikosti repetic na tíži symptomů a nebyla popsána kongenitální forma
 Vzácnější - jen u cca 2% rodin
 Dg: neurologická, EMG, mol.genetická
Achondroplasie
 Výskyt 1 : 15 000-40 000
 dědičnost autosomálně dominantní
 90% jsou děti zdravých rodičů
 Starší otcové !
 gen FGFR3-2 mutace vedoucí k
záměne jedné AMK gly380arg (98%
c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C)
Achondroplasie-klinické projevy
 neobyčejně malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm)
 většinou hypotonie po narození
 Disproporcionalita-trup normální délky, končetiny velmi krátké (mikromelie);
 brachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula,
vpáčený kořen nosu
 proximální segmenty končetin nejvíce postiženy (risomelie) – nepoměr délky
bérce ke stehnu, předloktí k paži;
 ruce krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru (mikrodaktylie), ruka podobná
„trojzubci“ (nemožnost přitáhnout 4. prst ke 3. při natažení);
 na horních končetinách flexní kontraktura loktů, často s dislokací hlavičky
radia;
 úhlové deformity dolních končetin (především genua vara);
 hyperlordóza bederní páteře (stenóza páteřního kanálu, předchází
thorakolumbální hyperkyfóza),
 normální, často nadprůměrný intelekt;
 svalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní
orgány normálně vyvinuty;
Huntingtonova choroba
 Neurodegenerativní onemocnění-progresivní
motorické, kognitivní, psychiatrické projevy
 Průměrný nástup mezi 35-44 rokem, medián
přežití 15-18 let po nástupu
 Diagnóza se opírá o pozitivní rodinnou
anamnézu, charakteristické klinické projevy
a DNA detekce amplifikace 36 a více CAG
repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin
4p16.3).
Huntingtonova choroba
 Léčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická
neuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a
rigiditě; psychotropní léky nebo některé druhy
antiepileptik pro psychiatrické poruchy (deprese,
psychotické příznaky, výbuchy agrese); kyselina
valproová pro myoklonické hyperkineze. Podpůrná
péče s důrazem na ošetřovatelskou péči, péče o
příjem potravy,péče ve speciálních zařízeních, a
zajištění státních příspěvků.
HD- testování
 diagnostické testování
 prediktivní(presymptomatické) testování osob v riziku
 Prenatální diagnostika
 Prediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50%
riziku, je možné, ale vyžaduje pečlivé zvážení (protokolární
postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18
let se netestují !
 Prenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je
již prediktivně testován.
 Preimplantační diagnostika může být provedena za použití
vazebné analýzy - genetický stav ohroženého rodiče není
odhalen.
 Psychologická podpora, svépomocná skupina podpory HD
Polycystosa ledvin- adultní typ
ADPKD
 PKD1 -16q13- 85%, PKD2- 4q21-15%
 subjektivní obtíže většinou v dospělosti
 projevy mohou být již v dětském věku
 DNA diagnostika- vazebná analýza,
mutační analýza
ADPKD-příznaky
Ledviny:
– větší vícečetné cysty v ledvinách
– zvětšení ledvin (většinou menšího či středního rozsahu)
– infekce močových cest, ledvinných cyst, zánět ledvin
– bílkovina v moči, krev v moči
– zvýšený krevní tlak
– Chronické selhání ledvin (u dětí velmi vzácně a postihuje
většinou až dospělé pacienty v průměru ve věku 50-60 let).
postižení i jiných orgánů:
– játra, slezina, slinivka břišní, vaječníky (ve všech orgánech se
mohou objevit cysty)
– srdce (vady srdečních chlopní, následky zvýšeného krevního
tlaku)
– mozkové tepny (tvorba výdutí = aneuryzmat).
Onemocnění s pozdním
nástupem
Příklady
 Huntingtonova chorea
 Polycystické onemocnění ledvin-adultní
 Hereditární nádorové dispozice
 U nemocí, které se začínají projevovat
v pozdějším věku mohou lidé zemřít
dříve ze zcela jiného důvodu a toto
onemocnění se u nich do té doby
nerozvine. Přesto rodiče toto
onemocnění mohou dále předat svým
dětem.
Prediktivní testování
 Predikce rizika, kterému nelze zabránit
- zdravotní, psychologické, sociální
dopady
Genetické poradenství
 Zásadní význam
 Informovaný souhlas
 Od 18 let
 Právo vědět x nevědět
 Dostatek informací, dostatek času, psychologická
podpora
 Možnost kdykoliv od testu odstoupit, nebo
nerozkrýt výsledek
 Ochrana výsledků genetického vyšetření
-možnot diskriminace
 Prenatální diagnostika, preimplantační diagnostika
Autosomálně Recesivní
 Recesivní alela je na autosomu
 Riziko pro sourozence 25%
 Horizontální typ dědičnosti
 Poměr pohlaví 1:1
 Postižení se objeví pouze u
homozygotů a složených
heterozygotů
 Častější u příbuzenských vztahů
Rodokmen-AR dědičnost
AR - příklady
 Cystická fibrosa
 Fenylketonurie
 CAH(adrenogenitální syndrom)
 Spinální muskulární atrofie
 velká část dědičných poruch
metabolismu
 nejčastější typ dědičnosti u
vrozené hluchoty
Cystická fibrosa
 AR, lokalizace 7q31.1
 Jedna z nejčastějších vážných dědičných
nemocí u bělochů
 Frekvence nemocných v ČR 1/3-4000
 Frekvence přenašečů 1/27
 Gen CFTR zmapován v r. 1989
 1900 mutací
CF výskyt- etnické skupiny
Skupina výskyt nosičství
Běloši 1/3000 1/27
Hispánci 1/9000 1/46
Afroameričané 1/15 300 1/60
Asijští Američané 1/32 100 1/90
Nejčastější mutace CFTR genu
F508del 68,8 % ex.10
CFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3
G551D 4,03% ex.11
N1303K 3,02% ex.21
G542X 2,22% ex.11
1898+1GtoA 2,04% intron
2143delT 1,11% ex.12
R347P 0,74% ex.7
W1282X 0,55% ex.20
E92X 0,37% ex.4
R1162X 0,37% ex.19
CF-klinické projevy
Mohou být typické a atypické, pravděpodobně v
závislosti na funkci CFTR genu
 Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně
 Mekoniový ileus
 Opakované komplikované infekece dýchacích
cest
 Neprospívání,průjmovité stolice s
nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie,
insuficience pankreatu
 Zvýšená hladina Cl v potu
CF-terapie
 Snaha o zlepšení funkcí dýchacích,
gastrointestinálních a pankreatických
 Prevenece a léčba opakovaných infekcí
 Fyzikální terapie a mukosekretolytická léčba
 Dieta ,enzymy, vitamíny
CF- indikační skupiny
 CF – podezření na
cystickou fibrosu, CF
v rodě
 Infertilita –
opakované aborty,
sterilita, neúspěšné
IVF cykly
 Vyšetření dárců
gamet
 PS -vyšetření
příbuzných partnerů
 Jiná zátěž v rodě
CF
35%
Infertilita
37%
Dárci
13%
PS
9%
Zátěž
6%
Indikační skupiny
CF
Infertilita
Dárci
PS
Zátěž
Cystická fibrosa
 Od r. 2009-novorozenecký screening !
Novorozenecký screening
 Od 1.10.2009 v ČR rozšířený NS
 Detekce relativně častých dědičných
chorob s možností ovlivnění
zdravotního stavu časnou léčbou
 Metoda suché kapky-speciální kartičky
 Vyšetření 13 chorob
NS v ČR
 Endokrinní onemocnění (EO):
Kongenitální hypotyreóza (CH)
Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH)
 Dědičné poruchy metabolismu (DMP):
Fenylketonurie (PKU) + Hyperfenylalaninemie (HPA)
Leucinóza (nemoc javorového sirupu, MSUD)
Glutarová acidurie, typ I (GA I)
Izovalerová acidurie (IVA)
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem
(MCAD)
Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem
(LCHAD)
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem
(VLCAD)
Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ I (CPT I)
Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ II (CPT II)
Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT)
 Další dědičné choroby:
Cystická fibróza (CF)
CAH-Kongenitální adrenální
hyperplazie
 AR, lokalizace 6p
 Výskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40
 Více než 8 typů, nejčastější deficit 21hydroxylasy
steroidů
 Nedostatečná sekrece
glukokortikoidů,mineralokortikoidů
 nadprodukce testosteronu
CAH- klinické projevy
 Šokový stav, rozvrat metabolismu iontů
 VVV- virilizace genitálu u ženského pohlaví
 Poruchy puberty
 Terapie- substituční léčba
 Diagnostika-biochemická,endokrinologická a
molekulárně genetická
Fenylketonurie
 AR, lokalizace 12q24.1
 Nemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39
 Porucha metabolismu Phe a Tyr
 Novorozenecký screening od r. 1979
 Diagnostika biochemická,molekulárně
genetická
 Léčba-eliminační dietou-bez terapie PMR
 Léčba v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-
CNS
Spinální muskulární atrofie
 AR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen
 hypotonie, svalová atrofie
 Typ I-infantilní-maligní, typII-intermediárnímaligní,typ
III- IV adultní-KugelbergWellander-benigní(
pomalá progrese)
 Typ I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství,
většinou sekundárně na respirační infekci
 Dg. neurologická, mol.genetická
Příbuzenské páry
 Zvýšené riziko především AR
dědičných onemocnění
 Genealogické vyšetření
 Preventivní DNA analýza – obtížné,
řádově stovky onemocnění !
X - Recesivní
 Recesivní alela leží na chrom. X
 Postižení- u mužů, jeho synové
jsou zdraví, dcery přenašečky
 Žena přenašečka- synové 50%
riziko výskytu, dcery 50% riziko
přenašečství
 Vzácně výskyt u žen: dcera
nemocného muže a ženy
přenašečky, ženy s karyotypem
45,X , 46,XY-female
Rodokmen- XR dědičnost
XR - příklady
 Hemofilie A a B
 Duchenneova / Beckerova
svalová dystrofie
 některé typy metabolických
poruch
 některé typy hluchoty
Hemofilie
 Hemofilie A,lok.Xq28,deficit faktosu VIII-80%
 Hemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20%
 Výskyt 1/5000 mužů
 krvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1%
 Komplikace:krvácení do svalů, hemartrosis,
intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční
terapie, infekce
 Léčba-substituční
 Molekulárně genetické vyšetření
 Vyhledávání žen –přenašeček
 Prenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu
DMD/BMD
 XR, lokalizace Xp21
 Incidence u chlapců 1/3-6000
 Dystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve
svalových buńkách
 U DMD projevy již od tří let. Postupně ochabuje kosterní
svalstvo končetin a trupu, mezi 13 - 19 rokem
i svaly dýchací a srdeční
 BMD je mírnější forma DMD,projeví se
obvykle později, progrese je pomalejší a
prognóza hůře předvídatelná
Duchenn/Becker muscular dystrophy
DMD/BMD
 Dg: neurologická,EMG, svalová biopsie
potvrzení dg.-molekulárně genetické
vyšetření
 Vyhledávání žen přenašeček-nepřímá DNA
diagnostika, neurologie,UZ svalů, EMG,
biochemie(JT,CK), svalová biopsieimunohistochemické
vyšetření, FISH,MLPA
 Prenatální diagnostika u plodů mužského
pohlaví
 Určení pohlaví je orientačně možné
vyš.cffDNA v krvi těhotné ( již po 10.t.g.)
X - Dominantní
 dominantní alela je vázána na X
chromosomu
 vzácný výskyt
 nikdy není přenos z otce na syna
 Incontinentia pigmenti(delece genu NEMO,
postihuje-kůži, vlasy, zuby, CNS, oči,páteř)
 Vitamin D resistentní rachitis
 Rettův syndrom
Syndrom fragilního X
 X- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3,
FMR1gen
 1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy
 Častá příčina PMR u mužů po M.Down
 Dif.dg u psychomotorické retardace
 Kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie,
makroorchidismus
 Amplifikační mutace >200 opakování CGG
tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes
oogenesu
 Dg. –DNA analýza
Mitochondriální dědičnost
 Mitochondrie- semiautonomní
organely eukaryotních buněk
 mitochondriální DNA-37 strukturních
genů
 1/3 genů -podjednotky OXPHOS,
respirační řetězec produkující ATP
 Frekvence mutací u mitochondrií 10-
20x vyšší než v jaderné DNA
 mtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti
Mitochondrální dědičnost
 Maternální
Mutace v mtDNA předává matka všem svým
dětem( bez rozdílu pohlaví).
Otec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší
do další generace
Při přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako
u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a
náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v
dceřiných buňkách.
Přítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se
nazývá heteroplazmie
Mitochondriální onemocnění
 způsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i
získané.
 Vrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v
mitochondriální DNA (mtDNA)
 Získané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce,
užívání léků či vlivem negativních podmínek prostředí
 poruchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy
oxidativní fosforylace
 Mutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným
dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy
1. dýchací řetězec;
2. ATP syntáza, umožňující syntézu ATP;
3. pyruvátdehydrogenáza, enzym rozkládající pyruvát;
4. Krebsův cyklus;
Příklady mitochondriálních onemocnění
 Leberova dědičná optická neuropatie(LHON)
 Mitochondriální encephalopathie,laktátová
acidóza a iktu podobné příhody(MELAS)
 Leighův sy(subakutní nekrotizující
encephalomyopatie)
 Neurogenní svalová ochablost s ataxií a
retinitis pigmentóza (NARP)
 Myoklonická epilepsie s
„potrhanými“svalovými vlákny(MERRF)
Příznaky mitochondriálních
onemocnění-obecně
 degenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i
kosterních svalů- encefalomyopatie.
 nespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava a
poškození svalů, poruchy zraku (konkrétně buď okohybných
svalů či zrakového nervu), mozková mrtvice, demence a
poruchy pohybu (ataxie).
 poruchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvinových
glomerulů, jater, slinivky břišní, vnitřního ucha, případně
srdce (kardiomyopatie),
 někdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes
mellitus, častá je laktátová acidóza (nadměrné množství
laktátu v těle) a podobně
Souhrn
Podmínky DNA diagnostiky
 Přesná klinická diagnosa –
především při užití nepřímé
diagnostiky
 Protokolární postupy –
diagnostická kriteria
 Informovaný souhlas pacienta
 Genetické poradenství – etické
aspekty
 Spolupráce genetické poradny a
klinického pracoviště
Molekulárně genetická
vyšetření
 detekce mutací
 vyhledávání asymptomatických
přenašečů
 vyhledávání přenašeček X-váz.onem.
 testování predispozice k onemocnění s
pozdním nástupem příznaků
 prenatální diagnostika, PGD
 onkogenetika-diagnostika, prediktivní
testování
 Identifikace jedinců- paternita
DNA diagnostika
 Přímá – může potvrdit nebo
vyloučit klinickou diagnosu,
detekuje mutaci
 Nepřímá – segregační – nepotvrdí
diagnosu, musí se zakládat na
přesné klinické diagnose, určí
segregaci patologické alely v
rodině
Choroby s jednou příčinnou
mutací
 Huntingtonova chorea
 Myotonická dystrofie
 Syndrom fragilního X chromosomu
 Přímá DNA analýza potvrdí nebo
vyloučí onemocnění
 pozor - diff. dg. - vyloučení jedné
choroby může znamenat nemoc
jinou (MD I . MD II)
Onemocnění s obtížnou DNA
analýzou
 Velké geny
 Privátní- unikátní mutace v každé
rodině
 Více zodpovědných genů
(AD polycystosa ledvin, NF I a II, Marfanův
syndrom, BRCA I a II,)
Asociované problémy
 Presymptomatické testování
 Prenatální diagnostika
 Možnost diskriminace
 Ochrana výsledků genetického
vyšetření
 Výsledek by nikdy neměla dostat
třetí osoba bez souhlasu
vyšetřovaného
Prenatální diagnostika
monogenních onemocnění
 Prekoncepční genetické vyšetření
 Invazivní vyšetření v graviditě- CVS( po
10.t.g.),AMC ( po 15.t.g.)
DNA diagnostika – cíleně
 Preimplantační diagnostika
- Vázáno na IVF( asistovaná reprodukce)
- Podmínky je vždy nutné konzultovat před
zahájením cyklu IVF s lékařem a genetikem
CAR
Databáze DNA laboraotří v ČR
 www. slg.cz
 ORPHANET
 EDDNAL
 GENETESTS
 OMIM
Monogenní vs multifaktoriální
dědičnost
Monogenní choroby
 V časném věku
 Bez ohledu na
prostředí
 Někdy ovlivněny
pohlavím
 Penetrance vysoká
 Frekvence nízká
Multifaktoriální
choroby
 Kombinace
genet.faktorů a
prostředí
 Postupný rozvoj
 Pozdější věk
 Penetrance
nekompletní
 Frekvence vysoká