Virové hepatitidy Prof. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob, LF MU a FN Brno C:\Users\33550\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet Files\Content.IE5\9H6TIIOV\Virus-Vaccinia[1].jpg Rozdělení virových hepatitid 1.Enterálně přenosné, nepřecházejí do chronicity •VH A •VH E – vzácně do chronicity 2.Parenterálně přenosné, přecházejí do chronicity •VH B •VH C •VH D prezenční listina květen0015 Zdravá játra Healthy Liver small Drawn Liver Jaterní fibróza Fibrosis small Drawn Fibrosis prezenční listina květen0009 prezenční listina květen0010 Jaterní cirhóza Drawn Cirrhosis Cirrhosis prezenční listina květen0013 CIH-VHC-caput medusae varixy6 varixy5 prezenční listina květen0014 cirhotik1 cirhotik3 cirhotik5 Karcinom jater small Drawn Cancer Carcinoma 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 VH A 322 132 128 1648 1104 862 264 284 348 673 VH B 361 307 307 306 247 244 192 154 133 105 VH C 844 1022 980 974 836 709 812 794 873 866 VH E 37 35 43 65 99 72 163 258 218 299 j0178242 Virové hepatitidy v ČR 2005-2014 hepatitis a virus Virus hepatitidy A čeleď Picornaviridae, rod Hepatovirus – neobalený RNA, 27 nm Global_HepA_ITHRiskMap Zdroj: WHO 2008 Globální výskyt hepatitidy A Concentration of Hepatitis A Virus graph Koncentrace HAV v různých tělesných tekutinách VH A – epidemiologie •epidemie VH A pronásledují člověka od nepaměti, zejména v souvislosti s válečnými konflikty nebo přírodními katastrofami •největší známá epidemie – Šanghaj (1988) - více než 310 tisíc osob (konzumace sladkovodních měkkýšů) •v České republice se v roce 1979 nakazilo ze zmrazených jahod (fekálně kontaminovaných) dovezených z Polska více než 40 tisíc lidí • • Prevence a profylace VH A •dobrá komunální a osobní hygiena üzajištění zásobování obyvatelstva nezávadnou pitnou vodou a potravinami a hygienické odstraňování splašků üdůkladné umývání rukou, zejména po použití sociálních zařízení •řada turisticky atraktivních zemí představuje z hlediska virových hepatitid A a E velké riziko. üdodržovat doporučení : „cook it, peeel it or forget it“ üinaktivované vakcíny ümožná je současná vakcinace proti hepatitidě A a B pomocí kombinované vakcíny ük zajištění dlouhodobé imunity proti hepatitidě A jsou nutné dvě dávky vakcíny podané v intervalu 6-12 měsíců Klinický obraz VH A •ID 15 – 50 dní •prodromy – hlavně horečka a GI symptomatologie •závažnost klinického průběhu závisí na věku (lehký průběh v dětství, těžší v dospělosti) •ikterická forma převažuje v dospělosti, anikterická v dětství •chronicita není možná • • Hepatisi B Virus Virus hepatitidy B čeleď Hepadnaviridae, obalený DNA, 42 nm Virus hepatitidy B Obrázek1 Globální výskyt chronické infekce HBV Zdroj: WHO 2008 Virová hepatitida B ve světě •jeden z největších globálních zdravotnických problémů současnosti üvíce než 2 miliardy infikovaných během života ü350-400 miliónů chronicky infikovaných osob - Čína (125 milionů), Brazílie (3,7 milionu), Korea (2,6 milionů) , Japonsko (1,7 milionu), USA (více než 1 milion), Itálie (900 tisíc). ü25-40 % chroniků má CIH nebo HCC ü50 tisíc úmrtí ročně na fulminantní hepatitidu, 0,5-1,0 milion na CIH nebo HCC üplošná vakcinace – 177 zemí světa (2008) • • j0186004 slide08.jpg slide06.png Virová hepatitida B u nás •stále významná infekce, i když incidence i prevalence klesá üprevalence chronicky infikovaných osob 0,56% (2001), pokles oproti roku 1996 (0,66%) üprevalence anamnestických protilátek 5,59% (2001) pokles oproti roku 1996 (6,95%) üdlouhodobá vakcinace rizikových skupin obyvatelstva (zdravotníci, novorozenci HBsAg pozitivních matek, HD…) üod roku 2001 plošná vakcinace všech novorozenců a dětí ve věku 12 let • • j0178242 Epidemiologie VH B •Přenos infekce v rozvinutých zemích üsexuálním stykem ükontaminovanými jehlami a stříkačkami üorgánovými a tkáňovými transplantáty ükrví a krevními produkty üvertikálně •Kdo je především v riziku infekce v rozvinutých zemích? üpromiskuitní osoby üinjekční uživatelé drog • playmate_01 Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection (graph) Tíže onemocnění a pravděpodobnost přechodu do chronicity dle věku http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3b/HCV_EM_picture_2.png Virus hepatitidy C Čeleď Flaviviridae, rod Hepacivirus, obalený RNA virus 60 nm • Odhadem 170 milionů infikovaných HCV World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16. Evropa 8,9 millionu (1,3%) S. a J. Amerika 13,1 millionu (1,7%) Afrika 31,9 millionu (5,3%) Západní Pacifik 62,2 millionu (3,9%) Východní středomoři 21,3 millionu (4,6%) JV Asie 32,3 millionu (2,15%) HCV, hepatitis C virus. The World Health Organization has estimated that approximately 170 million persons are infected with HCV worldwide. The distribution of HCV infection is not uniform around the world. In most places, approximately 1% to 2% of the population is infected with HCV, but some regions, such as Egypt, are burdened with rates that range from 10% to 20%. HCV screening is the first step in identifying the 170 million HCV-infected persons worldwide. Epidemiologie HCV •Celosvětově üasi 160 milionů infikovaných üPrevalence 2,35% •EU ü7-9 milionů infikovaných üprevalence 0,4-3,5% üvelké geografické rozdíly üvyšší výskyt na jihu a východě Evropy •ČR ü2001 – prevalence 0,2%, každý 500. občan infikovaný • ü • Distribuce genotypů HCV Epidemiologie hepatitidy C •přenos: ü krví a krevními produkty ü kontaminovanými jehlami a stříkačkami ü sexuálně (vzácně) ü vertikálně (vzácně) •Kdo je především v současnosti ohrožen VH C? ü injekční uživatelé drog •onemocnění je většinou diagnostikováno až v chronickém stadiu • j0281051 Pacienti se zvýšeným rizikem hepatitidy C Pnarkomani s parenterální aplikací drog (i když udávají třeba jen jednorázové experimentování s drogami) Ppříjemci krevních transfuzí a transplantátů před rokem 1992 (zejména hemofilici) Phemodialýzovaní pacienti Posoby operované před rokem 1992 - často dostaly krevní transfuzi a neví o tom (totéž platí i pro ženy, které rodily před tímto datem) Ptetovaní (zejména v amatérských podmínkách - na vojně, ve vězení), nebo s piercingem Ppo výkonu trestu odnětí svobody Pzdravotníci provádějící invazivní zákroky spojené s rizikem poranění a infikování od pacienta Posoby, které se poranily o pohozené injekční jehly nebo jiné nebezpečné nástroje s možnou kontaminací krví • Infekce HCV u IUD v ČR •2011 üodhad problémových uživatelů drog 40 200, z toho 38 600 injekčních ünárůst pervitinu (30 900), pokles opiátů (9 300) ünejvíce problémových uživatelů drog v Praze (8-10 000) a Ústeckém kraji (přes 6 000) Incidence nově poznané infekce HCV mezi IUD v ČR Zdroj: Mravčík V, 2013 narkomani s VH0009 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl IUD na celkovém počtu hlášených VH v různých krajích – EPIDAT 1996-2005 narkomani s VH0010 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl osob ve výkonu trestu na celkovém počtu VH u IUD – EPIDAT 1996-2005 narkomani s VH0011 Dlhý J., Beneš Č. Interní medicína pro praxi 2007;9:462-464. Podíl IUD na celkovém počtu hlášených VH dle věku a dg – EPIDAT 1996-2005 Hepatitis D (Delta) Virus (photo and diagram) Virus hepatitidy D Satelitní virus, čeleď Deltaviridae, obalený RNA, 40 nm Virová hepatitida D •satelitní RNA virus schopný replikace jen při současné infekci virem hepatitidy B (HBV) – asi 5% osob s VH B má i VH D •8 genotypů – I-III (převažuje I) •endemicky v Jižní Americe, Středozemí, Rumunsku, jižní a střední Africe – migrace do Evropy •v ČR se vyskytuje málo, zejména u cizinců je na ni potřeba myslet •možnost koinfekce HBV a HDV (lehčí průběh) nebo superinfekce HDV na chronickou VH B (těžší průběh) • j0109667 Anti-HDV prevalence u HBsAg pozitivních osob (odhadem 15 000 000 osob s VH D) Rizzetto M. EASL 2009 Hepatitis E Virus (photo) Virus hepatitidy E Nezařazený (podobný kalicivirům), neobalený RNA virus, 27-34 nm HEV0002 Genotypy HEV Purcell RH, Emerson SU. J Hepatol 48 (2008) 494-503 Hepatitida E v Jihomoravské kraji Epidemiologie VH E •genotypy 1 a 2 jsou striktně lidské üjsou virulentnější než ostatní genotypy HEV üPřenos zejména fekálně kontaminovanou pitnou vodou ü •genotypy 3 a 4 jsou lidské i zvířecí ürezervoárem infekce jsou především prasata, domácí i divoká, ale i jiná zvířata, například jeleni üinfekce těmito genotypy viru probíhá u zvířat většinou asymptomaticky a klinický průběh onemocnění u lidí je zpravidla mírnější, než je tomu u infekcí genotypy 1 a 2 üpřenos kontaminovanou pitnou vodou nebo potravinami (zejména vepřové maso a zvěřina) • Covance 7 Promoření chovů prasat HEV Purcell R et al. Viral Hepatitis published by VHPB 2009; 18: 16-18 Rezistence HEV na teplo Teplota Čas Úprava masa Výsledek 56 °C 30´-60´ medium rare rezistence HEV 60 °C 60´ medium reziduální živý HEV 66 °C 10´-60´ medium well-cooked inaktivace HEV 70-71 °C 10´-60´ well done inaktivace HEV MC900411182[1] Feagins AR et al. Int J Food Microbiol 2008;123:32-37 Virová hepatitida E •HEV se může přenášet i vertikálně z matky na dítě, a to již intrauterinně •pravděpodobně se jedná o přenos ascendentní (ze stolice, přes porodní cesty na plod) a pravděpodobnost potratu, porodu mrtvého plodu či narození dítěte s vrozenou hepatitidou E je vysoká •velmi těžký průběh v těhotenství (mortalita matky nad 15-25 %) a u osob s těžkým chronickým jaterním onemocněním (hlavně u alkoholiků - mortalita 60-70 %) •zda existuje po prodělané VH E doživotní imunita není zatím známo •u imunosuprimovaných osob je možnost i chronické infekce (po transplantacích solidních orgánů, u onkohematologických pacientů při chemoterapii a HIV-pozitivních) •vakcinace ani pasivní imunizace nejsou zatím možné • • • • Figatellu – klobása se syrovými játry Kliknutím na obrázek zavřete okno Léčba akutních virových hepatitid •symptomatická ü tělesný a duševní klid ü dieta (?) ü zákaz alkoholu a hepatoxických léků ü podpůrná terapie (?) • j0318804 Léčba hepatitidy B Těžká protrahovaná nebo fulminantní akutní VH B •> 95% dospělých imunokompetentních pacientů se spontánně uzdraví •Antivirová léčba pouze v případě fulminantní hepatitidy B nebo protrahovaného průběhu ülamivudin ütenofovir üentecavir Hlavní cíl léčby chronické hepatitidy B •prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu prostřednictvím prevence progrese do jaterní cirhózy, vzniku dekompenzace cirhózy a HCC •předpokladem pro dosažení tohoto cíle je trvalá suprese virové replikace spojená s redukcí histologické aktivity, což zmenšuje riziko vzniku cirhózy a HCC •infekce HBV nemůže být trvale eradikována vzhledem k persistenci cccDNA v jádrech infikovaných hepatocytů • Současné možnosti léčby chronické hepatitidy B •Časově omezená léčba •pegylovaný interferon alfa-2a - 48 týdnů •v současnosti málo používaný Ømálo vhodných pacientů Ømenší účinnost u HBeAg negativních Øřada kontraindikací a nežádoucích účinků Ø j0178242 j0286672 Současné možnosti léčby chronické hepatitidy B •Časově neomezená léčba, většinou celoživotní •entecavir (ETV) •tenofovir (TDV) Léčba hepatitidy C > Léky pro léčbu infekce HCV üPEG-IFN alfa-2a, -2b üRibavirin üBoceprevir (BOC) – proteázový inhibitor 1. generace üTelaprevir (TVR) – proteázový inhibitor 1. generace • üSofosbuvir (SOF) – od ledna 2014 – nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy üSimeprevir (SMV) – od května 2014 – NS3/4A proteázový inhibitor – nová vlna 1. generace PI üDaclatasvir (DCV) - od srpna 2014 – NS5A inhibitor üLedipasvir (LDV) – od listopadu 2014 - NS5A inhibitor – fixní kombinace se SOF ü3D kombinace – od ledna 2015 - paritaprevir/ritonavir – PI, ombitasvir - NS5A, dasabuvir – nenukleosidový polymerázový inhibitor ü Současné možnosti léčby infekce HCV v ČR (únor 2015) ünaivní pacienti – PEG +RBV ünaivní i neúspěšně léčení pacienti – BOC nebo TVR + PEG + RBV ü • IFN-free režimy •Patří jim s velkou pravděpodobností budoucnost v léčbě chronické infekce HCV •Kombinace perorálních léků •Vysoká účinnost •Nízký výskyt nežádoucích účinků, a to zejména závažných •Krátká doba léčby (12-24 týdnů) • • Léčba hepatitidy D • •PEG-IFN – 1 × týdně podkožně •délka léčby pravděpodobně déle než 1 rok •Většinou jen přechodný efekt •LAM, ETV, TDV - neúčinné Léčba chronické infekce HEV •Není známa •Zkoušen ribavirin v různých dávkovacích schematech •Možné přístupy v budoucnosti – neutralizující protilátky (lidské či šimpanzí) proti HEV • Klinický obraz virových hepatitid •prodromální stadium •stadium vlastního onemocnění •rekonvalescence Prodromy virových hepatitid •chřipkové projevy - zvýšená teplota, bolesti hlavy, svalů, kloubů, únava, malátnost -hlavně VH B •gastrointestinální projevy - nechutenství, nauzea, zvracení, průjem, dyspeptické potíže, bolest v nadbřišku - typické pro VH A •kloubní projevy - bolest, výjimečně i otok a zarudnutí především drobných kloubů rukou a nohou - hlavně VH B •kožní projevy - vzácně kopřivkový exantém, někdy i purpura, syndrom Gianotti- Crostiho - kombinace kopřivky a zduření mízních uzlin, které lze vzácně pozorovat u dětí s VH B •nervové projevy - jsou nejméně časté (bolest hlavy, neuritida, polyneuritida) Klinické formy virových hepatitid •asymptomatická forma •anikterická forma •ikterická forma •cholestatická hepatitida •fulminantní hepatitida Laboratorní diagnostika virových hepatitid •Biochemická vyšetření Øvyšetření krve •↑↑↑ ALT a AST (stokrát i vícekrát nad horní hranici normy) •↑ ALP a GMT (většinou jen v několika násobcích normy) –výrazněji u cholestatických hepatitid •↑ - ↑↑↑ bilirubin (konjugovaný i nekonjugovaný) •↓ albumin, cholinesteráza a alfa 2-globulin ( x ↑ gama-globuliny) Øvyšetření moče •přítomnost bilirubinu a urobilinogenu Laboratorní diagnostika virových hepatitid •Hematologická vyšetření •červená složka krevního obrazu je zpravidla normální •počet leukocytů je většinou normální, nebo jen lehce snížený •trombocyty poklesávají jen u těžkých, především fulminantních forem onemocnění (současně prodloužený protrombinový čas) •Sérologická a virologická vyšetření •průkaz virových antigenů nebo protilátek •průkaz nukleových kyselin virů polymerázovou řetězovou reakcí Diferenciální diagnostika virových hepatitid vůči jiným chorobám •v prodromálním stadiu a u anikterických forem •chřipka a jiné virové infekce, gastroenteritidy a cholecystopatie •u ikterických forem •obstrukční ikterus - při uzávěru žlučových cest kamenem, nádorem či strikturou, u novorozenců a kojenců i vrozené anomálie žlučových cest •hemolytický ikterus - zvýšení nekonjugovaného bilirubinu v séru a absence bilirubinu v moči •toxické poškození jater - chronické alkoholické hepatopatie (steatóza, fibróza, cirhóza), akutní alkoholická hepatitida, postižení jater po lécích (antibiotika, antimykotika, antituberkulotika, psychofarmaka, hormonální preparáty), otrava houbami (především muchomůrkou zelenou a bílou) a průmyslovými jedy (tetrachlórmetan). •chronická onemocnění jater jiné etiologie – AIH, PBC, PSC, M. Wilson •infekce jinými hepatotropními agens - leptospiróza, infekční mononukleóza, sepse, žlutá zimnice, malárie a další •hypoxická hepatitida - při srdeční dekompenzaci nebo při šoku Diferenciální diagnostika ikteru svědění moč stolice s-bilirubin v moči přímý nepřímý ubg bilirubin prehepatální ne norma tmavá norma vyšší + - hepatální ne (ano) tmavá světlá vyšší vyšší + + posthepatální ano tmavá acholická vyšší norma - + Komplikace virových hepatitid •Hepatální komplikace •cholestatická hepatitida, protrahovaný a relabující průběh, fulminantní hepatitida •Extrahepatální komplikace •akutní pankreatitida •cholecystitida •myokarditida a perikarditida •meningititida, encefalitida, neuritida •panmyelocytopatie •zhoršení sacharidové tolerance •psychické projevy (zejména deprese) Následky virových hepatitid •úprava ad integrum – jednoznačně nejčastější •chronická hepatitida (VH B, C, D, G) •jaterní cirhóza •hepatocelulární karcinom •posthepatitický syndrom - je soubor funkčních potíží •posthepatitická hyperbilirubinémie (?) - většinou M. Gilbert, který byl odhalen až v souvislosti s VH Kopie husa Těším se na spolupráci phusa@fnbrno.cz