Novorozenecký screening Alena Jánská, Karolína Jašková, Terézia Ignácová, Markéta Chlupníková, Dana Jandáčková, Alexandra Hyblerová Screening •aktivní a celoplošné (=celostátní) vyhledávání chorob v jejich časném a preklinickém stadiu •cílem je rychlá diagnostika a včasná léčba novorozenců s onemocněním •odebíráno všem novorozencům •metoda suché kapky krve na filtračním papírku: • - drobná incize, první kapka krve se setře, k další kapce se • přiloží filtrační papírek kartičky, nasáklý z obou stran, • nesmí se vrstvit, zabránit kontaktu kapek s jinými předměty •za informování rodičů, správně provedený odběr, správné a úplné vyplnění údajů na kartičce odpovídají vedoucí lékaři odděleni v jejichž péči se v době provádění odběru novorozenec nachází • Screening Fenylketonurie (PKU) a hyperfenylalaninemie (HPA) •Klasifikace: porucha metabolismu aminokyselin způsobená deficitem fenylalaninhydroxylázy (deficit PAH) •Dědičnost: AR Incidence: v ČR 1 : 6,500 •Léčba: všech osob s hladinou fenylalaninu nad cca 350-400 μmol/l -nízkobílkovinná dieta s omezením fenylalaninu a podávání směsi aminokyselin bez fenylalaninu po celý život (její dodržování je nejdůležitější faktor normálního vývoje mozku) •Průběh onemocnění bez léčby: těžká mentální retardace, někdy křeče, ekzém, poruchy chování nebo poruchy soustředění •Průběh onemocnění s léčbou: možné specifické poruchy učení -Při přerušení diety se sníženým obsahem fenylalaninu -> pokles IQ, poruchy chování a soustředění, ekzém, zápach po myšině a křeče - •Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený fenylalanin a poměr Phe/Tyr • Kongenitální hypotyreóza (CH) •Klasifikace: onemocnění žláz s vnitřní sekrecí, snížená tvorba hormonů štítné žlázy •Dědičnost: geneticky heterogenní skupina - u dyshormonogeneze předpokládáme AR dědičnost (mutace v genech pro jodidové transportéry, enzymatické systémy a tyreoglobulin) •Incidence: celosvětově 1: 3 000 - 1: 4 000, ženy/muži = 2-4/1 •Léčba: perorální substituce levothyroxinem v jedné denní dávce •Průběh onemocnění bez léčby: těžká psychomotorická retardace, neurologické symptomy, porucha růstu •Průběh onemocnění s léčbou: normální kvalita života • •Nález při NS: tyreotropní hormon (TSH) je zvýšen • Cystická fibróza (CF) •Klasifikace: porucha chloridového kanálu, zvýšená vazkost hlenu na sliznicích •Dědičnost: AR •Incidence: v ČR 1 : 4500 •Léčba: inhalace mukolytik, substituce pankreatických enzymů, suplementace vitamínů rozpustných v tucích, suplementace NaCl, antibiotika •Průběh onemocnění bez léčby: časté exacerbace respiračních infekcí, postupná ztráta funkční plicní tkáně se selháním dýchání, neprospívání, podvýživa, rozvoj cirhózy jater, diabetu, osteoporózy •Průběh onemocnění s léčbou: zlepšení klinického průběhu, kvality a délky života, oddálení rozvoje komplikací a udržení co nejlepšího stavu funkce plic a dobrého stavu výživy • •Nález při NS: ↑ hladiny imunoreaktivního trypsinogenu (IRT) Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) •(DEFICIT 21-HYDROXYLÁZY) •Klasifikace: onemocnění žláz s vnitřní sekrecí, porucha steroidogeneze v kůře nadledvin •Dědičnost: AR •Incidence: v ČR 1 : 12 000 •Prenatální diagnostika: choriové klky, amniocentéza, DNA mutační analýza •Léčba: substituce glukokortikoidy a mineralokortikoidy •Průběh onemocnění bez léčby -SW forma - úmrtí v metabolickém rozvratu při adrenální krizi -SV forma - předčasná puberta s výraznou redukcí finální dospělé výšky, riziko úmrtí v akutní zátěžové situaci - např. Infekci •Průběh onemocnění s léčbou: normální kvalita života, u dívek operace s cílem normalizace vzhledu a funkce genitálu, fertilita zachována • •Nález při NS: 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) je zvýšen • SW = salt wasting SV = simple virilizing (lehčí forma bez metabolického rozvratu) Leucinóza (MSUD) •Klasifikace: organická acidurie, porucha ve zpracování rozvětvených aminokyselin (leucinu, izoleucinu a valinu) •Dědičnost: AR •Incidence: Celosvětově 1: 185 000 narozených •Léčba: dieta se sníženým leucinem v dietě a limitovaným valinem a isoleucinem + intenzivní řešení akutních metabolických dekompenzací •Průběh onemocnění bez léčby: -Klasická forma - kóma a úmrtí -Mírnější forma - neurologické postižení a ataky metabolických dekompenzací -Intermitentní forma - normální vývoj s občasnými epizodami metabolické dekompenzace. -Chronicky vysoké hladiny rozvětvených aminokyselin - demyelinizace dokonce i bez metabolické dekompenzace •Průběh onemocnění s léčbou: zlepšuje stav pacienta, ale je třeba počítat s komplikacemi -I při správně vedené léčbě je možné úmrtí na edém mozku při akutní dekompenzaci -Neurologické následky v závislosti na závažnosti atak metabolických dekompenzací - •Nález při NS: zvýšená hladina leucinu, a zároveň zvýšena hodnota valinu Glutarová acidurie typ I (GA I) •Klasifikace: organická acidurie Dědičnost: AR Incidence: 1:40 000 •Léčba: Okamžitá léčba katabolických stavů s léčbou horečky •- IVF, glukóza, inzulin a karnitin mohou předejít neurologickéhomu postižení u pacientů bez dosavadního poškození bazálních ganglií. •Průběh onemocnění bez léčby: u většiny symptomatických pacientů úmrtí během první dekády života •Průběh onemocnění s léčbou: lepší výsledky u presymptomaticky diagnostikovaných pacientů • •Nález při NS: zvýšený C5-DC acylkarnitin Izovalerová acidurie (IVA) •Klasifikace: organická acidurie Dědičnost: AR Incidence: 1:230 000 •Léčba: Prevence katabolických stavů pacienta a hladovění, nízkoproteinová dieta s restrikcí leucinu v kombinaci se suplementací karnitinem, podávání glycinu a karnitinu (vyvazují toxický isovalerát) během akutní ataky •Průběh onemocnění bez léčby: -akutní neonatální forma – u 50% umrtí při první atace, u přeživších neurologické poškození (u některých se neurologický nález zcela upraví) -Chronická forma – možné neurologické postižení, většinou ale normální růst a vývoj •Průběh onemocnění s léčbou: většina pacientů se vyvíjí normálně (prognóza závisí na včasnosti stanovení diagnózy a zahájení léčby) • •Nález při NS: C5 karnitin (isovalerylkarnitin nebo 2methylbutyrylkarnitin) Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD) •Klasifikace: porucha beta-oxidace mastných kyselin •Dědičnost: AR •Incidence: 1 : 18 712 •Léčba: prevence hypoglykémií, frekventní výživa v podstatě s normálním rozložením stravy a vyloučením tzv. MCT olejů (triglyceridy se středně dlouhým řetězcem) ze stravy •Průběh onemocnění bez léčby: Mortalita až 25 %; opakované epizody metabolické dekompenzace s hypoglykémií -> poškození CNS (opoždění psychomotorického vývoje), často rozvoj jaterního poškození •Průběh onemocnění s léčbou: normální vývoj u včasně diagnostikovaných (u nichž se předejde atakám hypoglykémie a rozvoji jaterního postižení) • •Nález při NS: zvýšený oktanoylkarnitin a poměr C8/C2 • Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCHAD) •Klasifikace: porucha beta-oxidace mastných kyselin Dědičnost: AR Incidence: 1 : 56 136 •Léčba: Časté jídlo, dieta se zvýšeným příjmem sacharidů obohacených škroby (65-75%) a s nízkým obsahem tuků •Průběh onemocnění bez léčby: úmrtí asi cca 50 % pacientů při prvních projevech nemoci nebo později při progresi onemocnění •Průběh onemocnění s léčbou: I přes intenzivní léčbu a prevenci lačnění u cca 30 % pacientů ataky metabolické dekompenzace (Reye-like syndrom) • •Nález při NS: zvýšený C16-OH (hydroxypalmitoylkarnitin) nebo C18:1 OH • Deficit Acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCAD) •Klasifikace: porucha beta-oxidace velmi dlouhých mastných kyselin Dědičnost: AR Incidence: 1 : 280 68 •Léčba: frekventní strava s vysokým příjmem sacharidů obohacených škroby, nízkotuková dieta a přísný zákaz lačnění a dlouhotrvající fyzické zátěže (cvičení) •Průběh onemocnění bez léčby: -novorozenecká forma - úmrtí během prvního roku života -pozdější dětská forma - jaterní postižení, špatná prognóza -adultní forma – možná progrese až do renálního selhání (ataky rhabdomyolýzy) •Průběh onemocnění s léčbou: novorozenecká forma fatální, dobrý vývoj u včasně diagnostikovaných pacientů před rozvojem příznaků onemocnění • •Nález při NS: zvýšená koncentrace tetradecenoylkarnitinu (C14:1) a zvýšený poměr C14:1/C2 Deficit karnitinpalmytoyltransferázy I (CPT I) •Klasifikace: transportní porucha beta-oxidace dlouhých mastných kyselin Dědičnost: AR •Incidence: raritní, méně než 50 potvrzených případů •Léčba: zabránit hladovění •Průběh onemocnění bez léčby: u většiny přežití dětství; výskyt akutních hypoglykemických epizod, někdy neurologické následky, možné úmrtí během akutní epizody •Průběh onemocnění s léčbou: Teoreticky normální vývoj, pokud se předejde hypoglykemiím (při zvýšené zátěži) • •Nález při novorozeneckém screeningu: zvýšený poměr C0/(C16+C18) a zvýšený poměr (C16+C18:1)/C2 • Deficit karnitinpalmytoyltransferázy II (CPT II) •Klasifikace: transportní porucha beta-oxidace dlouhých mastných kyselin Dědičnost: AR •Incidence: neznámá •Léčba: zabránit hladovění, iv. kapací infuze tekutin s ionty a vysokým obsahem glukózy při nemoci či jiné zátěži organizmu, při hypoglykémii nebo atace rhabdomyolýzy s myoglobinurii •Průběh onemocnění bez léčby: většina přežívá; epizody rekurentní rhabdomyolýzy s myoglobinurií mohou vést k renálnímu selhání a výjimečně k úmrtí •Průběh onemocnění s léčbou: Prognóza neonatální formy špatná a infantilní formy s pozdním záchytem nejistá. • •Nález při NS: snížený volný karnitin, zvýšený C16, C18:1 a zvýšený poměr C16/C2 Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT) •Klasifikace: transportní porucha beta-oxidace dlouhých mastných kyselin Dědičnost: AR •Incidence: raritní, méně než 30 potvrzených případů •Léčba: Intenzivní léčba hypoglykémie s vysokým i.v. přívodem glukosy (CŽK) někdy současně s podáváním inzulinu, hyperamonemie a prevence lipolýzy pomocí kontinuálního přívodu stravy nasogastrickou sondou (zejm. v noci může být u novorozence život zachraňující) •Průběh onemocnění bez léčby: Celková mortalita u popsaných případů 73% (většina úmrtí do 3 let věku) •Průběh onemocnění s léčbou: u většiny pacientů úmrtí v novorozeneckém věku nebo později v dětství bez ohledu na poskytnutou léčbu, u některých však díky intenzivní léčbě přežití bez problémů • •Nález při NS: zvýšený palmitoylkarnitin (C16) a zvýšený poměr (C16+C18:1)/C2 • Při pozitivitě screeningu •Kongenitální hypotyreóza (CH) •– při TSH nad cut off odběr žilní krve a stanovení koncetrace volného tyroxinu (fT4) a tyreotropního hormonu (TSH) •Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) •- Potvrzení dg stanovením ACTH, celého steroidního spektra a mutace v genu CYP21. Při nejasnostech - tzv. Synacthenový test - stimulace steroidogeneze syntetickým analogem ACTH - se stanovením změn v koncentracích steroidních hormonů a jejich prekurzorů. •Fenylketonurie (PKU) a hyperfenylalaninemie (HPA) •- Stanovení dg analýzou aminokyselin fenylalaninu a tyrosinu a vyloučením defektu pterinů. DNA mutační analýzy potvrdí diagnózu. •Leucinóza (MSUD) •- v rozšířeném screeningu nejsou leucin/izoleucin a hydroxyprolin od sebe navzájem rozlišitelné; pokud má novorozenec hydroxyprolinémii, potvrzující analýza aminokyselin ukáže pouze zvýšenou hladinu hydroxyprolinu. •- U pacientů s mírnější formou nemoci nemusí být v novorozeneckém věku nebo při náběru mimo ataku akutní dekompenzace při vyšetření aminokyselin v krvi a/nebo plazmě a organických kyselin v moči nálezy typické pro leucinózu přítomny. Jsou-li známé mutace, může být provedena molekulární diagnostika. • •MCAD •- enzymatické vyšetření nebo analýza mutací v genu pro MCAD •LCHAD -podezření na deficit LCHAD/ MTP: hypoglykémie, zvýšené jaterní transaminázy, bilirubin, laktát, amoniak, a kreatinkináza (CK) -prokázání přítomnosti odpovídajících profilů LCHAD/MTP: analýza acylkarnitinů v suché krevní kapce metodou tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS) a organických kyselin v moči -rozlišení mezi LCHAD a MTP: biochemické a molekulárně genetické vyšetření v kultivovaných fibroblastech získaných z kožní biopsie •VLCAD -analýza acylkarnitinů v suché krevní kapce metodou tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS) - zvýšená hladina C14:1 acylkarnitinu (a mírné zvýšení jiných acylkarnitinů s dlouhým řetězcem) -analýza mutací v genu pro VLCAD a další biochemické testy •CPT1 -analýza acylkarnitinů v plazmě - zvýšená hladina volného karnitinu C0 se sníženou nebo normální hladinou acylkarnitinů s dlouhým řetězcem v suché krevní kapce metodou tandemové hmotnostní spektrometrie -analýza enzymu CPT I a/nebo genu CPTIA • •CPT2 -analýza acylkarnitinů v suché krevní kapce - zvýšená hladina C16 a/nebo C18:1 -analýza organických kyselin v moči - zvýšený laktát a nález dikarboxylové acidurie •Deficit CACT •- analýza acylkarnitinů v plazmě prokáže zvýšenou hladinu C16 a/nebo C18:1 •Glutarová acidurie typ I •- neodkladná analýza organických kyselin v moči prokáže zvýšenou hladinu kyseliny glutarové a kyseliny 3-hydroxyglutarové •- u pacientů s mírnější formou nemoci nemusí být v novorozeneckém věku nebo při náběru mimo ataku akutní dekompenzace nálezy typické pro GA1 přítomny! •Izovalerová acidurie •- analýza acylkarnitinů v plazmě potvrzuje zvýšený C5 -analýza organických kyselin v moči prokáže isovalerylglycin při IVA a 2-metylbutyrylglycin ve většině případů 2MBG - • • •Cystická fibróza -měření imunoreaktivního trypsinogenu (IRT) -DNA analýza nejčastějších (asi 50) populačně významných mutací genu CFTR u IRT pozitivních novorozenců -2 mutace (na obou chromoz.) → onemocnění -1 mutace → přenašeč, následuje potní test, genetická konzultace, vyšetření v ambulanci pro CF -0 mutace → rodina není informovaná - -při detekci 1 nebo 2 CF mutací je proveden potní test -Potní test: vyloučit/potvrdit CF - funkční test chloridových kanálů • - ↑chloridy v potu (norma: 0-40 mmol/l; patologické: nad 60 mmol/l, u novorozenců nad 30 • - při pozitivitě → genetické poradenství, klinické vyšetření dítěte na spec. Pracovišti – CF centrum, konfirmace DNA analýzy z periferní krve u dítěte event. rodičů • odběr krve rodičům • Diagnóza potvrzena -Dítě – terapie / jiné terapeutické opatření (dieta) -Rodina - nabídnuto genetické poradenství; v případě zájmu vykonáno genetické vyšetření s cílem odhalit přenašeče nebo zabránit dalšímu šíření v rodině -Prevence : -Primární ( postupy před početím) -Sekundární ( postupy v graviditě) • Význam NS •Včasná diagnostika (v presymptomatickém stádiu) může zabránit rozvoji onemocnění a jeho komplikacím. •Snadné sledování frekvence výskytu daných onemocnění •Odhalení dědičného onemocnění v rodině (u zdravých rodičů) -> prevence: •Vyšetření ke snížení opakovaného výskytu onemocnění v rodině – u rodičů před těhotenstvím / u plodu prenatálně • • • Etické a právní aspekty •nutný informovaný souhlas rodičů (možnost odmítnutí screeningu je mimo prospěch dítěte) • •riziko falešně pozitivních výsledků (zbytečná psychická zátěž pro rodiče) i falešně negativních výsledků • •ekonomické aspekty (náklady na léčbu včasně diagnost. chorob jsou nižší než náklady na léčbu jejich pozdních komplikací) Zdroje •http://www.novorozeneckyscreening.cz/ov-co-je-novorozenecky-screening • •Poznámky RG Děkujeme za pozornost J • • • 73e1f655ed23724f3c5a8cc213d5fe32_896.gif