Základy antimikrobiální terapie 10 • • Nitroimidazoly, anaerobní infekce • Chirurgická profylaxe • • 5.5. 2015 • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy • - inhibice syntézy kyseliny listové • - nespecifické inhibitory ( redox reakce) • nitroimidazoly • nitrofurantoin •E) ATB poškozující buněčnou membránu • Nitroimidazoly •Historie : •1955 izolace azomycinu (2-nitroimidazol) ze Streptomycét, laboratoře Rhone-Poulenc Co ve Francii •Účinek ověřen na původci protozoární kolpitidy Trichomonas vaginalis, později zjištěn účinek na améby, lamblie a anaerobní infekce • Metronidazole chemical structure Nitroimidazoly •Tvoří skupinu heterocyklických látek s pětičlenným kruhem, podobnou •nitrofuranům. •Působí na anaerobní látkovou výměnu, což vysvětluje jejich aktivitu na •protozoa a anaerobní bakterie. • •Mechanismus účinku: Inhibice syntézy nukleových kyselin •Účinek: baktericidní •Vyučování močí 60-80% •Vylučování stolicí 6-15% •Metabolizovány v játrech,konjugace na antibakteriálně méně účinné •metabolity •Rezistence: Vzácně u anaerobů, je možná u trichomonád a améb Farmakokinetika •- po per os podání dochází ke komplexní absorbci • - Cmax 500mg - 3hod. •- biologický poločas 6-11h •- dobrá absorpce ze střeva -(>90) •- nízká vazba na bílkoviny séra -( <20%) •- dobrá distribuce do tkání (distribuční objem 0,6-1,1 l/kg), •- intenzivně se metabolizuje v játrech, vylučuje se ledvinami Nitroimidazoly •Humánní medicína • •Metronidazol (Efloran,Entizol,Klion…) •Ornidazol(Avrazor) • •tinidazol •secnidazol •nimorazol • •Veterinární medicína • •carnidazol •dimetridazol •ipronidazol •ronidazol • Účinnost •Antiparazitární • protozoa -G. lamblia, T.vaginalis, E.histolytica, Balantidium coli, Blastocystis hominis) • •Antibakteriální • anaeroby • Antibakteriální účinek •Dobrá účinnost: •Bacteroides spp. •Fusobacterium spp. •C.perfringens •Peptococcus spp. •Peptostreptococcus spp. •Veillonella spp. •Eubacterium spp. •Campylobacter spp., H.pylori (??) •M.tuberculosis • •Rezistence: •Propionibacterium spp. Indikace: •- trichomoniáza •- infekce vyvolané Clostridium spp. •- Bacteroides spp. (celulitidy, abscesy) •- nekrotizující stomatitida + peridontální infekce •- Clostridium diff.- pseudomembranosní kolitida •- profylaxe v chirurgii •- H.pylori v kombinaci •- Giardióza • Nežádoucí účinky •- nervový systém - perif. neuropatie, křeče, závratě, poruchy vědomí •- leukopenie, útlum k.d. •- HUS •- stomatitis, kovová chuť v ústech •- GIT – 3% nevolnost, zvracení, nechutenst • - antabusový efekt (nesnášenlivost alkoholu) Kontraindikace •- Onemocnění CNS •- Útlum kostní dřeně •- Těhotenství •- Opatrně při onemocněních jater •- Nepít alkohol! Dávkování •Entizol (metroniodazol) tbl 250, 500 • vag. tbl 500 •Avrazor (ornidazol) tbl 500 • inj.500 •U anaerobních infekcí: 2-3x denně 500mg •Trichomonóza, lamblióza: 3x denně 250mg nebo jednorázově 1,5g gangréna Výskyt anaerobů v organismu •dutina ústní 50-100 druhů • 108/ml, 50-90% anaerobů • •tračník 100-500 druhů • 1011/ml, >99% anaerobů • •vagína 108/ml, 75-90% anaerobů • •kůže mazové a potní žlázy Lékařsky významné rody Gram + Gram - koky Peptococcus Peptostreptococcus Veillonella tyčky Lactobacillus Bifidobacterium Eubacterium Propionibacterium Actinomyces, Arachnia Bacteroides Prevotella Porphyromonas Mobiluncus Fusobacterium Leptotricha Bilophila sporul. Clostridium Infekce vyvolané anaeroby •absces mozku •subdurální empyém •endoftalmitida •paradentóza •infekce zubního kanálku •odontogenní infekce •chronická situsitida, mesotitida, mastoiditida •peritonzilární absces •aspirační pneumonie •plicní absces, empyém •jaterní absces •peritonitida •nitrobřišní abscesy •apendicitida •záněty malé pánve u žen •kousnutí zvířetem •diabetická noha •klostridiové infekce •aktinomykóza Kdy myslet na anaerobní infekci ? •- lokalizace (fyziologická anaerobní flóra) •- zhmoždění, ischémie, cizí těleso, ... •- chronický proces •- infekce sdružená s karcinomem •- zápach •- tvorba plynu •- sterilní hnis (zvl. při pozit. mikroskopii) Mikrobiologická diagnostika •- mikroskopický průkaz –aktinomycéty, klostridia •- kultivace –podmínky odběru a transportu –falešná pozitivita a negativita •- plynová chromatografie, HPLC •- průkaz antigenů, toxinů •- genetické metody Možnosti léčby •- chirurgie (radikální) •- ATB •- zlepšit dodávku kyslíku, prokrvení tkáně •- komplexní terapie Antibiotika •Obecně: vyšší dávkování, delší dobu • •b-laktamy špatný průnik, proto vysoké dávkování • •MET, CMF výborný průnik ale NÚ • •KLI dobrý průnik a intraleukocytární transport • • •NE: AMG, FQ, COL, COT, CTZ, Intraabdominální infekce • •většinou způsobeny insuficiencí stěny GIT • •- peritonitidy (primární, sekundární, terciární), •- lokalizované abscesy •- náhlé příhody břišní • Mikrobiální osídlení •Žaludek a jícen: •Počet bakterií menší než 103 cfu/ml. Nejsou přítomny obligátně anaerobní bakterie. Mikrobiální flóru tvoří alfa-hemolytické streptokoky, laktobacily, kvasinky a další orální bakterie. Je zde přímá souvislost mezi pH žaludku (normálně 2-3) a počtem bakterií. V případě achlorhydrie u karcinomu žaludku stoupá počet bakterií až na 106 cfu/ml. Rovněž anestezie redukuje množství žaludečních kyselin a podmiňuje vzestup počtu bakterií. •Duodenum a jejunum: •Počet bakterií se pohybuje v rozmezí 102-104 cfu/ml. Primárně se jedná o streptokoky a laktobacily, bakterie orální mikroflóry a vzácněji enterobakterie a bakteroidy. • Mikrobiální osídlení •Tenké střevo: •počet bakterií stoupá až na 106 cfu/ml. Laktobacily a streptokoky stále dominují.V terminální části se zhruba ve stejném poměru nachází enterobakterie a bakteroidy. •Tlusté střevo: •Celkový počet bakterií v tlustém střevě dosahuje • 108 x 1012-14 cfu/mg suché stolice. Anaerobní bakterie významně převažují nad aerobními. Mezi nejčastější bakterie patří bakteroidy, klostridia, eubakterie, bifidobakterie, anaerobní koky, escherichie, streptokoky, enterokoky a jiné. Celkový počet jednotlivých druhů dosahuje téměř 500. • Primární peritonitida (není spojena s chirurgickým výkonem) •- Difúzní bakteriální infekce bez ztráty integrity GIT. •- Často vzniká hematogenně nebo lymfogenně cestou. •- Zpravidla vyvolána jedním bakteriálním druhem (monomikrobiální) •- Etiol.agens: Escherichia coli , Enterococcus sp. • Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes • •- Terapie: chráněné aminopeniciliny, cefalosporiny II. event. III.g. • piperacilin/ tazobaktam… • • Sekundární peritonitida, terciální peritonitida • způsobená průnikem bakteriálních patogenů z gastrointestinálního traktu do peritoneální dutiny, porušenou nebo i celistvou stěnou střevní, je vždy smíšenou infekcí (aerobní i anaerobní střevní bakterie), TP často po intervenčních výkonech v dutině břišní nejvyšší letalita • V prevenci infekcí v místě operačního výkonu má důležitou roli profylaktická aplikace antibiotik. • Terapie: • chráněné aminopeniciliny, cefalosporiny II. event. III.g.+ metronidazol, linkosamidy + aminoglykosidy, piperacilin/ tazobaktam, karbapenemy, tigecyklin • + v některých situacích event. aminoglykosidy, ampicilin • • • – • Intraabdominální absces •Typické lokalizace – subfrenické prostory, Douglasův prostor •Terapie komplexní, bez chirurgické intervence ATB bez efektu •Vždy smíšená etiologie s převahou anaerobů • •Terapie: • chráněné aminopeniciliny, cefalosporiny II. event. III.g.+ metronidazol, linkosamidy + aminoglykosidy, piperacilin/ tazobaktam, karbapenemy, tigecyklin • Zásady správné antimikrobiální profylaxe v chirurgii File:Johann Peter Frank.jpg „Může existovat větší protiklad než nemoc získaná v nemocnici? Je to zlo, které člověk získá tam, kde chtěl být svých neduhů zbaven .“ J . P. Frank Johann Peter Frank, Litografie od Adolfa Friedricha Kunike, 1819 Role antibiotické profylaxe •- Snižuje riziko výskytu infekčních komplikací v operační ráně •- Jednoznačně ale nesnižuje u pacienta riziko jiných typů infekce •- Antibiotická profylaxe tvoří 20% celkové spotřeby antibiotik v nemocnicích •- Iracionalita v předepisování antibiotické profylaxe je přes 50% • • - Jenom správně indikovaná, vhodně zvolená a adekvátně • provedená profylaxe je opravdu efektní ve snížení rizika infekce Riziko infekce v místě chirurgického výkonu – – dávka bakteriální kontaminace x virulence •Riziko ICHV = --------------------------------------------------------------- • • odolnost pacienta • •Pronikavý nárůst rizika vzniku IChV je při kontaminaci 105 a více •buněk v 1g tkáně, při implantaci cizorodého materiálu klesá infekční •dávka na 10 2/1 g. • •- Pozor na přítomnost umělého materiálu (kloubní náhrady, • chlopně, pak stačí mnohem menší bakteriální nálož) •- Pozor na různé komorbidity pacienta - • Pooperační podání antibiotik nemůže nahradit správné ošetřovací • techniky! Antibiotická profylaxe - efektivita •Antibiotická profylaxe je efektní jen při striktním dodržování •základních parametrů: • - vhodná indikace ve vztahu k příslušnému chirurgickému výkonu • - správná volba konkrétního antibiotika • - správné načasování první podané dávky antibiotika • - správná dávka konkrétního antibiotika dle hmotnosti pacienta • - adekvátní délka antibiotické profylaxe Indikace antibiotické profylaxe •Rozdělení operačních ran (dle rozsahu bakteriální kontaminace v průběhu výkonu): • •Čisté – riziko ranných infekcí na úrovni 1-2% •Kontaminované – rána silně kontaminována již před operací, riziko ranných infekcí je 50% a více •Čisté kontaminované – v průběhu operace je otevřen urogenitální, gastrointestinální nebo tracheobronchiální systém, riziko ranných infekcí je až 20% • • Indikace antibiotické profylaxe •Čisté operační rány- antibiotická profylaxe není indikována (pouze při riziku velmi nebezpečných infekcí např. vaskulární výkony s použitím prostetického materiálu •Kontaminované operační rány, kdy tkáně jsou již před výkonem v kontaktu s infekčním materiálem , potom už mluvíme o terapeutickém podávání antibiotik •Čisté kontaminované rány, kdy v průběhu operace může dojít nebo dojde ke kontaminaci infekčním agens – antibiotická profylaxe je indikována Parametry pro vhodné antibiotikum v profylaxi -účinnost •Dobrý průnik do operovaných tkání •Účinnost na bakteriální spektrum pravděpodobně přítomné v •operačním poli • - Znalost nejčastějších bakteriálních původců infekcí v daném • místě, znalost pacientovy mikroflóry (až 95% bakteriální • kontaminace operačních ran je endogenní kontaminace) • - Znalost lokální mikrobiologické situace na příslušném oddělení, tj • případné nozokomiální kmeny(asi 5% případů tvoří exogenní • zdroje) • Parametry pro vhodné antibiotikum v profylaxi - dávka •Dávka podaného antibiotika musí odpovídat tělesné hmotnosti •pacienta • •Pozor na SPC! • •Doporučená dávka v dětském věku se počítá na 1kg tělesné •hmotnosti, ale u dospělých je jednotná dávka bez rozdílu váhy! Parametry pro vhodné antibiotikum v profylaxi – délka profylaxe • Dnes se doporučuje pouze jediná předoperační dávka antibiotika • - současný přístup je ověřený metodami medicíny založené na důkazech u naprosté většiny indikací • - aplikace další dávky během operace jen v přesných indikacích PROF 3 Podávání antibiotik profylakticky déle než 24 hod. •- Přináší vysoké riziko superinfekce •- Přináší řadu dalších negativních účinků •- Zvyšuje riziko selekce rezistentních kmenů •- Zvyšuje celkově vynaložené náklady • • • Nepřináší žádný další protektivní účinek! - Zásady racionální antibiotické profylaxe-shrnutí •- Rozhodujícím obdobím pro vznik infekce je doba trvání výkonu a následující 3-4 hod (chráněné koagulum) •- ATB nutno aplikovat i.v. asi 20- 30 min. před výkonem (před incizí), většinou v úvodu do anestezie s premedikací •- Při operačním výkonu delším než 3 hodiny a při ztrátě krve větší než 1,5 litru krve, je třeba na sále aplikovat další dávku ATB (biologický poločas ATB =doba, za kterou klesne množství farmaka v těle =koncentrace v krvi na polovinu počáteční hodnoty) •- V ostatních případech antibiotická profylaxe zahrnuje pouze jednu dávku antibiotika •- Není prokázáno zvýšení incidence SSI- Surgical Site Infection s opakováním dávky antibiotika (mimo některých výkonů ortopedie a kardiochirurgie). •- ATB baktericidní, netoxická s vhodnou farmakokinetikou •- Aplikace ATB po operačním výkonu je z hlediska profylaxe neúčinná • Chirurgická profylaxe u rizikových pacientů •U chirurgických výkonů, kdy antibiotická profylaxe není •doporučena je třeba zohlednit rizikové skupiny pacientů: • •- věk nad 70 let •- špatné výživové podmínky nebo obezita •- diabetes mellitus •- pacienti s chopenní náhradou, kloubní náhradou, • implantovanou cévní protézou, pacemakerem •- pacienti po transplantaci •- pacienti po chemoterapii, kortikodependentní, imunosuprimovaní a neutropeničtí Doporučený způsob profylaxe s ohledem na chirurgický výkon •Chirurgický výkon Infekční agens Profylaxe • •Traumatologie klostridia, stafylokoky PEN,OXA, CEF I,Avrazor •Ortopedie stafylokoky OXA,CEF I. •Cévní CH stafylokoky OXA, CEF I. •Hrudní CH jícen smíš. aer.i anaer. flora AMC/AMS, CEF II. •plíce, mediastinum • •Koronární bypass, náhrada chlopně, dtto dtto •ostatní kardioch.výkony na ot.hrudníku: •Pacemaker implantace: stafylokoky, korynebakterie CEF I. CEF II. • • •Abdominální CH • •gastroduod. smíš. aer. i anaer. flora AMC/AMS,CEFII.,Avrazor •hepatobil. dtto dtto, •apendektomie dtto dtto, • kolorektální převážně anaerobní flora dtto • • • •Chirurgický výkon Infekční agens Profylaxe • •Gynekologie • (hysterektomie smíšená aerobní AMC/AMS, CEF II. • i anaerobní flóra, Avrazor • enterokoky, SRAG) • •Urologie • nefrektomie enterobakterie AMC/AMS,AMP, COT • cystektomie enterokoky dtto • endoskopické výkony cílená kultivace, terapie, profylaxe, • rekonstrukční výkony dtto • • Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta •- Cefazolin 1g i.v. do 70 kg • 2g i.v. nad 70kg • 3g i.v. nad 120kg •- Cefuroxim 1,5g i.v. do 70 kg • 3g i.v. nad 70 kg •- Metronidazol 500mg do 90 kg • 1000 mg nad 90 kg •- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg • 3g i.v. nad 70kg • nebo •- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg • 1,5g+AMP 1g nad 70 kg • 1,5g+AMP 2g nad 90 kg • nebo •- AMO/CLA 1,2g i.v. do 70 kg • 1,2g+AMP 1g nad 70 kg • 1,2g+AMP 2g nad 90 kg • • • Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta – při alergii k betalaktamům •Vankomycin 1 g do 90 kg • 1,5g nad 90 kg •Klindamycin 600 mg do 90 kg • 900 mg nad 90 kg •Gentamicin 5mg/kg •Ciprofloxacin 400 mg do 90 kg • 600 mg nad 90 kg • • Závěr •Antibiotika představují veliký selekční tlak, antibiotická profylaxe •tvoří 20% celkové spotřeby antibiotik v nemocnicích • •- Nepřekračovat bez příčiny povolenou dobu podání profylaxe (dnes jedna dávka) •- Při delších chirurgických výkonech a větších ztrátách krve správné načasování dalších dávek (biologický poločas) •- Profylaxe není terapie, jde o chráněné koagulum • •Nejčastější chyby v profylaxi jsou poddávkování a překračování •povolené doby profylaxe (selekce rezistentních kolonií) • • •