Výživa a její poruchy Figure 1 Beyond Gene Discovery in Inflammatory Bowel Disease: The Emerging Role of Epigenetics Gastroenterology. 2013 August;145(2):293-308. Současný pohled na patogenezi nemocí •Virulence některých parazitů podmíněna přítomností některých bakterií (E. histolytica a E. coli nebo S. dysenteriae. •Vnímavost hostitele k virové infekci je podmíněna zvláštní konfigurací mikroorganismů •Infekce herpesvirem může podmiňovat resistenci vůči některým bakteriálním infekcím. •Antibiotika mohou signifikantně změnit složení mikroflóry. •Jasná korelace zjištěna mezi mnohými nemocemi a dysbiózou. •Široké užívání antibiotik může být významné ve vztahu k dramatickému nárůstu autoimunnich nemocí v posledních letech. •Parazitární infekce naopak podporují resistenci vůči rozvoji autoimunitních nemocí. Effect of Interactions of Bacteria, Viruses, and Eukaryotes in Health and ... EFEKT INTERAKCE BAKTERIÍ, VIRŮ A EUKARYOT VE ZDRAVÍ A NEMOCI 13.5.2016 3 Cell 2012; 148: 1258–1270 13.5.2016 4 http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_eid=1-s2.0-S009286741200 1043&_image=1-s2.0-S0092867412001043-gr1_lrg.jpg&_cid=272196&_explode=defaultEXP_LIST&_idxType=defa ultREF_WORK_INDEX_TYPE&_alpha=defaultALPHA&_ba=&_rdoc=1&_fmt=FULL&_isHiQual=Y&_issn=00928674&_pii=S 0092867412001043&md5=98f0deb548c299e5a43eed327c4dfa87 Až do porodu je GIT plodu sterilní, po narození začíná kolonizace GIT novorozence. Podle typu porodu se tato iniciace podobá kolonizaci kůže (cisařský řez) nebo kolonizaci vaginální (vaginální porod). Během prvních týdnů života je snížena aktivita TLR, což zřejmě umožní stabilizaci střevní kolonizace. Po zavedení pevné výživy se zvyšuje diverzita střevní mirkoflóry a střevní kolonizace se začíná podobat dospělému jedinci. V té době se imunitní systém „učí“ rozlišovat mezi „hodnými“ a patogenními bakteriemi. V dospělém věku je dosaženo relativně stabilního (interindividuálně odlišného) složení střevní mikroflóry, s dominantním zastoupením Bacteroidetes a Firmicutes. Různé nemoci se signifikantně liší změnami ve střevní mikroflóře a produkci cytokinů v GIT. Cell 2012; 148: 1258–1270 An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 13148_2015_68_Fig4_HTML.jpg Overview of the mechanisms and consequences of epigenetic regulation by nutritional compounds. Modulation of different classes of chromatin writers-erasers by phytochemicals (left panel). Genes encoding absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) proteins can be epigenetically regulated and thereby determine individual nutritional responses. Epigenetic modification of disease-related genes can contribute to diagnosis (biomarker) as well as disease prevention or progression (right panel). 2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-015-0068-2. eCollection 2015. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Vel Szic KS1, Declerck K1, Vidaković M2, Vanden Berghe W1. ÒU stárnoucí populaci rozvinutých zemí se zvyšuje počet lidí, kteří trpí chronickými zánětlivými nemocemi souvisejícími s věkem, jako je metabolický syndrom, diabetes, nemoci srdce a plic, nádorová onemocnění, osteporóza, artritida a demence. ÒHeterogenita biologického stárnutí, chronologický věk a nemoci asociované se stárnutím mohou být vztaženy k různým faktorům genetickým a různým faktorům prostředí (např. diettním návykům, znečištění, stresu), které jsou úzce spojeny s faktory socioekonomickými. ÒPrůnikem těchto faktorů je zánětlivá odpověď. Chronický systémový zánět nízkého stupně během fyziologického stárnutí a stárnutí imunitního systému se potkávají v patogeneze předčasného stárnutí nazývaného 'inflammaging.' Tento pojem zahrnuje „křehkost“, morbiditu a mortalitu starších osob. ÒZatím nevíme, zda a do jaké míry je inflammaging nebo dlouhověkost ovlivněn epigenetickými událostmi v časném věku jedince. 2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-015-0068-2. eCollection 2015. An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms284822f2.jpg The loss of universal helminth infection as occurred in earlier human evolution may alter the numbers or types of bacterial and fungal commensals and thus affect normal mucosal tissue homeostasis. In susceptible or highly exposed individuals, such alterations might alter the balance between immunotolerance, immunosurveillance and nutrient extraction. This imbalance may contribute to the appearance of inflammatory systemic dysregulation at mucosal surfaces, resulting in increases in asthma and allergic diseases, particularly in the setting of environmental changes that have increased exposure to indoor allergens and pollutants, and even to increases in obesity, which can be a risk factor for severe asthma. An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is fphar-03-00171-g001.jpg Object name is fphar-03-00171-g001.jpg Image Energetická homeostáza METABOLISMUS ØKvantitativní hodnocení (energetické) ØKvalitativní hodnocení (dostatečné a přiměřené zastoupení jednotlivých živin) Ø ØAnabolismus ØKatabolismus Ò Ò-anabolismus = z jednoduchých vstřebaných látek se syntetizují látky složitější (tzv. asimilace) – při anabolických dějích se energie spotřebovává (tzv. endergonické reakce) Ò-katabolismus = část vstřebaných látek se štěpí na jednodušší (tzv. disimilace) – dochází k uvolňování energie (tzv. exergonické reakce) Ò-většina látek z potravy je využívána jako zdroj energie Ò1g cukru 17,22kJ Ò1g tuku 39,06kJ Ò1g bílkoviny 23,73kJ Ò Ò-hydrolýza makromolekulárních látek z potravy účinkem enzymů, vznikají jednoduché látky rozpustné ve vodě, procházející biomembránami Ò-hydrolytické štěpení zajišťují tři základní skupiny enzymů: Òproteázy = proteolytické enzymy – postupně štěpí bílkoviny na peptidy až na aminokyseliny Òamylázy – štěpí škrob a glykogen na disacharidy až monosacharidy (především glukózu) Òlipázy – štěpí triacylglyceroly na mastné kys. a glycerol Resetting signals of the central and peripheral clocks. Froy O Endocrine Reviews 2010;31:1-24 ©2010 by Endocrine Society Resetting signals of the central and peripheral clocks. Light is absorbed through the retina and is transmitted to the SCN via the RHT. The SCN then dictates the entrainment of peripheral oscillators via humoral factors or autonomic innervation. As a result, tissue-specific hormone expression and secretion and metabolic pathways exhibit circadian oscillation. In addition, the SCN dictates rhythms of locomotor activity, sleep-wake cycle, blood pressure, and body temperature. Food and feeding regimens affect either peripheral clocks or the central clock in the SCN. ZDROJE ENERGIE V ORGANISMU ZA NORMÁLNÍCH A PATOLOGICKÝCH STAVŮ ØSacharidy jsou nejpohotovějším zdrojem energie ( z potravy, štěpením glykogenu, glukoneogenezou). ØTuky - při jejich zvýšeném odbourávání vznikají ve větší míře ketolátky (ketolátky nemohou využívat erytrocyty). Ketogeneze “šetří bílkoviny. Typické pro prosté hladovění ØBílkoviny - zvýšeně odbourávány při katabolických stavech (stres). KATABOLICKÉ STAVY ÒJsou vyvolány narušenou regulací metabolických dějů zánětlivou reakcí (cytokiny), stresem (KA, GK), dlouhodobou immobilizací. ØAkutní těžká onemocnění (adaptace na hladovění klesá, hrozí rychlý rozvoj proteinové malnutrice). ØZhoubné nádory - kachexie (cytokiny TNF, IL-1 a IL-6). ØTraumata, popáleniny, horečka, bolestivé stavy, AIDS (wasting syndrom). Ø ORGÁNOVÉ ZMĚNY PŘI PROTEINOVÉM A ENERGETICKÉM DEFICITU ØÚbytek tělesné váhy (ztráta váhy o 40% vede ke smrti). ØObjem ET se nemění (nebo relativní expanze ECT proti ICT). Při poklesu onkotického tlaku ECT hrozba otoků (edémů). ØMyokard- pokles srdečního výdeje. ØSnížení funkce respiračního systému v důsledku snížení kontraktility dýchacích svalů. ØSnížení motility žaludku a žaludeční sekrece ØSnížení exokrinní funkce pankreatu ØSnížení hmoty jater s poklesem obsahu proteinů, tuků i glykogenu v buňkách u sekundární malnutrice. U primární malnutrice játra zvětšena v důsledku tukové infiltrace a zvýšeného množství glykogenu. Ø ORGÁNOVÉ ZMĚNY PŘI PROTEINOVÉM A ENERGETICKÉM DEFICITU ØHmotnost ledvin snížena při zachované funkci ØSnížení koncentrační funkce ledvin v důsledku snížení osmotického gradientu ve dřeni (relativní zvýšení objemu extracelulární tekutiny). ØSnížení sekrece v endokrinním systému. ØSnížená funkce imunitního systému. ØPoruchy funkce leukocytů (porucha schopnosti migrace a schopnosti ničit fagocytované bakterie). ØSnížená funkce komplementu, osponizace. ØAtrofie kůže a epitelu v GIT s poruchami těchto přirozených bariér oproti vnějšímu prostředí. ØSnížené hojení ran u těžké proteinové malnutrice. REGULACE PŘÍJMU POTRAVY A TĚLESNÉ HMOTNOSTI ØRegulace příjmu potravy a tělesné hmotnosti podléhají neuroimunohormonální kontrole. ØCentrum příjmu potravy: ventrolaterální hypothalamus ØCentrum sytosti: ventromediální hypothalamus ØAdipostat je nastaven na dosažení určité masy tělesného tuku ØAdipostat je regulován: Økrátkodobou regulací (vzestupem glykemie nebo inzulínu po jídle) Ødlouhodobě se uplatňuje celková masa tělesného tuku. Zvýšená hladina leptinu u všech typů obezit. Image85 LEPTIN INSULIN BLOOD VESSEL NPY AgRP α-MSH ZVÝŠENÝ PŘÍJEM POTRAVY SNÍŽENÝ PŘÍJEM POTRAVY α-MSH RECEPTORY OREXIGENNÍ-ANOREXIGENNÍ CESTY Image86 Drug Insight: the functions of ghrelin and its potential as a multitherapeutic hormone Masayasu Kojima and Kenji Kangawa Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2006) 2, 80-88 Regulace chuti k jídlu Vztahy mezi energií a kortizolem LEPTIN Tuková tkáň Nadledvina Třetí komora ARC PVN/LHA POMC NPY/AgRP OREXIN CRH CRH ACTH KORTISOL Adipocytokines Metabolic effects Adiponectin Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells, macrophage transformation to foam cells, endothelial cell activation. Leptin Satiety signal, inhibits lipogenesis, stimulates lipolysis, improves insulin sensitivity, angiogenic activity. IL-6 Impairs appetite, lost fat tissue with no effect on lean mass, inhibits gluconeogensis, increases hepatic de novo synthesis of fatty acid and cholesterol. PAI 1 Inhibits activity of tissue-type plasminigenactivator, an anticlotting factor. Adipsin Stimulates triglyceride storage in adipose cells through stimulation of glucose transport, enhances fatty-acid re-esterification and inhibits lipolysis TNF Stimulates release of FFA by adipocytes, reduces adiponectin synthesis and impaired insulin signalling. Resistin Controversial effects on glucose metabolism. Endothelial dysfunction? Angiotensinogen Acts through vasoactive peptide angiotensin II, correlates significantly with blood pressure. Aromatase Converts androstenedione to estrone driving fat to subcutaneous and breast tissues. 11-beta- hydroxysteroid dehydrogenase Regenerates metabolically active cortisol from cortisone in humans POJMY POPISUJÍCÍ STAV VÝŽIVY ØHyponutrice = celkově snížená výživa ØMalnutrice = špatné kvantitativní složení výživy (i při energeticky dostatečné výživě- např. kwashiorkor) ØKarence = nedostatek určité živiny či látky v potravě poškozující zdraví ØMarasmus = podvýživa s vyváženým nedostatkem základních živin (vzhled typu “kost a kůže”: prosté hladovění, mentální anorexie) POJMY POPISUJÍCÍ STAV VÝŽIVY ØKwashiorkor = podvýživa se závažným nedostatkem bílkovin v potravě. ØHypoalbuminemie, otoky, steatóza jater, poruchy kůže, anemie, porucha AB (hyperchloremická MAc), hypotenze, bradykardie, hypotermie. ØTento stav může nastat u hospitalizovaných starých osob se závažným onemocněním provázeným stresem a zvýšeným katabolismem bílkovin. Prognosticky závažný stav. Ø ÒHyponutriční – hladovění, anorexia nervosa, bulimia, ortorexia nervosa Ò ÒHypernutriční - obezita HLADOVĚNÍ ØProsté hladovění je stav charakteristický potlačeným až zcela zastaveným přívodem potravy, přičemž tento stav není doprovázen závažným celkovým onemocněním. ØDéletrvající hladovění vyvolává negativní změny v činnosti orgánů, které mohou podmíněny nedostatky vitaminů a stopových prvků. ØMetabolický stav: metabolická acidóza (ketoacidóza) C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2014-03-07 Metabolismus AK-1\Metabolismus AK-1 001.jpg C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2014-03-07 Metabolismus AK -2\Metabolismus AK -2 001.jpg ØVzestup koncentrace adrenalinu, glukagonu, později glukokortikoidů ØVyčerpání zásob jaterního glykogenu (za 12-24 hod) ØZvýšená glukoneogeneze ØPokles sekrece inzulínu (antagonismus s glukokortikoidy) ØZvýšená lipolýza se zvýšenou ketogenezí (kys. b-hydroxymáselná, acetoctová, aceton). ØBílkoviny se šetří ØHubnutí až marasmus ØStav se dá rychle zlepšit dodávkou glukózy ÒSelektovány byly alely, které favorizovaly nárůst váhy a skladování tuku, protože byly výhodné v častých obdobích nutriční deprivace ÒV podmínkách dostupnosti jídla a snížené potřeby fyzické aktivity vede taková predispozice k pandemii obezity v rozvinutých zemích ÒObezita: ÒZánět nízkého stupně ÒInzulínová rezistence ÒRizikové faktory pro četné komplexní nemoci: hypertenze, diabetes mellitus, typ II, syndrom polycystických ovárií, onemocnění GIT včetně rakoviny ÒGeny účastnící se v regulacích nutričního stavu jako kandidátní geny pro obezitu Image Dvě možná vysvětlení pro vztah mezi leptinem a aterosklerózou: (1) obezita je asociována s hyperleptinémií v důsledku zvětšeného množství tukové tkáně, což vede k podpoře proaterogenních efektrů leptinu, (2) obezita s hyperleptinémií vedou k leptinové rezistenci se sníženým pozitivním protiaterosklerotickým působením leptinu. PON1: paraoxonáza 1, SMC: buňky hladké svaloviny. Figure 2. Schematic model of macrophage infiltration into WAT in obesity and during weight loss. Macro... Figure 2. Pathophysiological mechanisms linking obesity and GI cancers. Chronic innate immune activati... Pathophysiological mechanisms linking obesity and GI cancers. STANDARDIZED PREVALENCE of OBEZITY 2008 BMI = váha [kg] / výška 2 [m]2 Zdraví dospělí: BMI = 18,5-24,9 Nadváha: BMI = 25,0-29,9 Obezita: Třída I: BMI = 30-34,9 Třída II: BMI = 35,0-39,9 Třída III: BMI = 40 a více Má obezita genetický základ? OBEZITA ÒArguments why yes: ÉVýskyt v rodinách ÉStudie na dvojčatech (častější souvýskyt obézních mezi homozygotními oproti heterozygotním dvojčatům) ÉVelké rodinné studie Ò Dědičnost obezity Rodinné studie 30-50% Adopční studie 10-30% Studie na dvojčatech 50-90% GENETIKA OBEZITY S obezitou bylo asociováno více než 430 genů. Snyder EE et al. Obes Res. 12:369, 2004. Slide: compliments of Diane Finegood, CIHR-INMD Genetická mapa obezity Jak hodnotit interakce ? Jak stovnat podíl jejich vlivu? Různé populace? GENETIKA OBEZITY - POTÍŽE img004 Worm Research To Fight Obesity About 40 percent overweight! A typical obese cat... 28 pounds! People get too fat when they eat too much and don't get enough exercise. Je obezita dána potravními návyky? GENETIKA OBEZITY – ARGUMENTY PROTI NRG403 groupimage Pleiotropické sy s obezitou „Monogenní“ syndromy s obezitou Polygenní komplexní sndromy Syndromy zahrnující obezitu Ò30 syndromů s konstantními symptomy PLEIOTROPICKÉ SYNDROMY S OBEZITOU Òleptin a jeho receptor (hypogonadotrofní hypogonadismus, hyperfagie, hyperinzulinémie, dysfunkce T-lymfocytů, časná závažná obezita) Òproopiomelanokortin (POMC) (hypokortizolismus, časná obezita, nízký fototyp, rudé vlasy) ÒReceptor pro melanocortin-4 (MC4R) (hyperinzulinémie, hyperfagie, která se snižuje s věkem) ÒProhormon konvertáza1(PC1) (závažná obezita, hypogonadotropický hypogonadismus, vážný hyperkortizolismus, hypoinzulinémie, glukózová intolerance) Ò Geny kódující orexigenní/ anorexigenní cesty MONOGENNÍ SYNDROMY S OBEZITOU Prof.Stephen O'Rahilly, MD and I. Sadaf Farooqi, MD Heiko Krude, Heike Biebermann, Werner Luck, Rüdiger Horn, Georg Brabant & Annette Grüters Kongenitální deficit leptinu Před a po léčbě Mutace v POMC (rudé vlasy) FENOTYPICKÉ PROJEVY U PACIENTŮ S MONOGENNÍ FORMOU OBEZITY MENTÁLNÍ ANOREXIE ØChronické onemocnění charakterizované cílevědomým snižováním vlastní tělesné hmotnosti omezováním příjmu potravin. ØNejčastěji dívky a mladé ženy -0,5-1% ØV etiologii se uplatňují faktory sociální a psychické. Je téměř jisté, že pacientky vykazují nekompletní rozvoj osobní identity. ØAutoprotilátky proti orexigenním proteinům? ØSekundární malnutrice. Dochází ke katabolismu bílkovin. ØÚtlum funkce pohlavních orgánů (amenorhea). Mírná hypothyreóza. Anemie, leukopenie, trombocytopenie. ØZpomalované vyprazdňování žaludku, dilatace tenkého střeva, zácpa. MENTÁLNÍ BULIMIE ØJe charakterizována episodami přejídání , které se střídají se snahou snížit tělesnou hmotnost diuretiky, zvracením nebo zvýšenou tělesnou aktivitou. ØDívky, mladé ženy 3%, studentky 4-15%!! ØDůsledky jsou následky zvracení, užívání projímadel a diuretik. ØNejčastější komplikací je metabolická alkalóza s hypokalemií, ztrátou chloridů s následnou srdeční arytmií a nefropatií. ØMenší úbytek hmotnosti. ÒVýživa může mít přímý dopad na zdraví přímým ovlivněním exprese genů v kritických metabolických drahách a/nebo nepřímo ovlivněním incidence genetických mutací v základní sekvenci DNA nebo na chromozomální úrovni, což může dále ovlivňovat genovou expresi a tvorbu proteinu. ÒÚčinky nutrientů a jejich kombinací na zdraví závisejí na genetických variantách, které ovlivňují příjem a metabolismus nutrientů a/nebo molekulární interakce enzymů s jejich nutričními kofaktory a tím ovlivňují aktivitu různých biochemických reakcí. ÒPokud by nutriční požadavky jedinců byly zohledněny v kontextu zděděných i získaných genetických charakteristik jedince, jeho přirozených stravovacích preferencí i zdravotního stavu, bylo by možné dosáhnout zlepšení zdravotního stavu celé populace. Ò ÒV současné době se uznává, že dieta má zásadní vliv na rozvoj a prevenci nemocí asociovaných s věkem. ÒVětšina dietních látek rostlinného původu („plant-derived dietary phytochemicals“) a makro- a mikronutrientů moduluje oxidativní stres a zánětlivou signalizaci a reguluje metabolické cesty a bioenergetiku, což je možno přeložit do stabilní epigenetické regulace genové exprese. Dietní intervence vedoucí k fyziologickému stárnutí jsou proto velkým tématem nutričního epigenetického výzkumu. ÒKomplexní interakce mezi složkami potravy a modifikacemi histonů, metylací DNA, expresí nekódujících RNA a dalšími složkami, které mohou remodelovat chromatin je schopna ovlivňovat fenotyp inflammagingu a může proto chránit nebo naopak predisponovat jedince k nemocem spojeným s věkem. ÒRůzní lidé reagují různě na stejnou dietní intervence, což je dáno jejich genetickou i epigenetickou diverzitou ÒPersonalizovaná nutrice!!! Výživa na míru… 2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-015-0068-2. eCollection 2015 YAWN Sleepy Gato Tiger