Energetický metabolismus
NT
16. 3. 2017
Bienertová-Vašků J, Zlámal F, Nečesánek I, Konečný D, Vasku A.
PLoS One. 2016 Jan 15;11(1)
The loss of universal helminth infection as occurred in earlier human evolution may alter the numbers or types of
bacterial and fungal commensals and thus affect normal mucosal tissue homeostasis. In susceptible or highly
exposed individuals, such alterations might alter the balance between immunotolerance, immunosurveillance and
nutrient extraction. This imbalance may contribute to the appearance of inflammatory systemic dysregulation at
mucosal surfaces, resulting in increases in asthma and allergic diseases, particularly in the setting of
environmental changes that have increased exposure to indoor allergens and pollutants, and even to increases in
obesity, which can be a risk factor for severe asthma.
Overview of the mechanisms and consequences of epigenetic regulation by nutritional compounds.
Modulation of different classes of chromatin writers-erasers by phytochemicals (left panel). Genes encoding
absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) proteins can be epigenetically regulated and
thereby determine individual nutritional responses. Epigenetic modification of disease-related genes can
contribute to diagnosis (biomarker) as well as disease prevention or progression (right panel).
2015 Mar 25;7(1):33.
doi: 10.1186/s13148-
015-0068-2.
eCollection 2015.
From inflammaging
to healthy aging by
dietary lifestyle
choices: is
epigenetics the key
to personalized
nutrition?
Vel Szic KS1,
Declerck K1,
Vidaković M2,
Vanden Berghe W1.
Beyond Gene Discovery in Inflammatory Bowel Disease: The Emerging Role of Epigenetics
Gastroenterology. 2013 August;145(2):293-308.
Současný pohled na patogenezi nemocí
•Virulence některých parazitů
podmíněna přítomností některých
bakterií (E. histolytica a E. coli nebo
S. dysenteriae.
•Vnímavost hostitele k virové infekci
je podmíněna zvláštní konfigurací
mikroorganismů
•Infekce herpesvirem může
podmiňovat resistenci vůči
některým bakteriálním infekcím.
•Antibiotika mohou signifikantně
změnit složení mikroflóry.
•Jasná korelace zjištěna mezi
mnohými nemocemi a dysbiózou.
•Široké užívání antibiotik může být
významné ve vztahu k
dramatickému nárůstu
autoimunnich nemocí v posledních
letech.
•Parazitární infekce naopak
podporují resistenci vůči rozvoji
autoimunitních nemocí.
Efekt interakce bakterií, virů a eukaryot
ve zdraví a nemoci
16.3.2017 6
Cell 2012; 148: 1258–1270
Rozvoj střevní mikroflóry
16.3.2017 7
Až do porodu je GIT plodu sterilní, po narození začíná kolonizace GIT novorozence. Podle typu porodu se tato iniciace
podobá kolonizaci kůže (cisařský řez) nebo kolonizaci vaginální (vaginální porod). Během prvních týdnů života je snížena
aktivita TLR, což zřejmě umožní stabilizaci střevní kolonizace. Po zavedení pevné výživy se zvyšuje diverzita střevní
mirkoflóry a střevní kolonizace se začíná podobat dospělému jedinci. V té době se imunitní systém „učí“ rozlišovat mezi
„hodnými“ a patogenními bakteriemi. V dospělém věku je dosaženo relativně stabilního (interindividuálně odlišného)
složení střevní mikroflóry, s dominantním zastoupením Bacteroidetes a Firmicutes. Různé nemoci se signifikantně liší
změnami ve střevní mikroflóře a produkci cytokinů v GIT.
Cell 2012; 148: 1258–12
Energetická
homeostáza
„Poptávka“ („wanting“) po jídle a
energetický příjem
 „Poptávka“ po jídle a energetický příjem se jasně liší mezi
jedinci s normální váhou a jedinci s viscerální obezitou a mezi
klidovým stavem a stavem stresu.
 Jedinci s normální váhou reagují podobně v klidových a
stresových podmínkách: poptávka po jídle a energetický
příjem klesá v nepřítomnosti hladu.
 Jedinci s viscerální nadváhou mají naproti tomu zvýšenou
poptávku po jídle i energetický příjem v nepřítomnosti hladu
ve stresových podmínkách. Jejich poptávka po jídle, po
dezertu, snacku a jejich energetický příjem, příjem cukrů a tuků
v nepřítomnosti hladu je vyšší za stresových podmínek oproti
klidovým podmínkám.
 Psychosociální stres je spojen s vyšším přírůstkem váhy mezi
jedinci s nadváhou oproti jedincům s normální nebo nižší
váhou. Zdá se, že jedinci s nadváhou jedí, aby potlačili stres.
Regulace příjmu potravy a tělesné
hmotnosti
 Regulace příjmu potravy a tělesné hmotnosti
podléhají neuroimunohormonální kontrole.
 Centrum příjmu potravy: ventrolaterální
hypothalamus
 Centrum sytosti: ventromediální hypothalamus
 Adipostat je nastaven na dosažení určité masy
tělesného tuku
 Adipostat je regulován:
 krátkodobou regulací (vzestupem glykemie nebo
inzulínu po jídle)
 dlouhodobě se uplatňuje celková masa tělesného
tuku. Zvýšená hladina leptinu u všech typů obezit.
Metabolismus
 Všechny chemické změny, které se
odehrávají v organismu. Zahrnuje:
 Anabolismus: proces vyžadující energii. Malé
molekuly se spojují a vytvářejí velké molekuly
 Katabolismus: proces vedoucí k uvolnění
energie. Velké molekuly jsou obvykle štěpeny na
menší
 Energie obsažená v cukrech, tucích a
bílkovinách je použita k produkci ATP
prostřednictvím oxidačně redukčních
reakcí.
Energetický metabolismus
 -většina látek z potravy je využívána
jako zdroj energie
 1g cukru 17,22kJ
 1g tuku 39,06kJ
 1g bílkoviny 23,73kJ
Metabolické cesty
Intermediární metabolismus
Oxidačně redukční reakce
 Oxidace se děje ztrátou vodíku
nebo ziskem kyslíku
 Kdekoliv se odehrává oxidace,
musí být doprovázena redukcí jiné
látky
 Oxidovaná látka ztrácí energii
 Redukovaná látka získává energii
 Koenzymy (NAD, FAD) fungují jako
přijímači vodíku (nebo elektronů)
Stupně metabolismu
Figure 24.3
• Nutrienty obsahující energii jsou
zpracovány ve třech stupních:
1. Digesce – zpracování
potravy; nutrienty jsou
transportovány do tkání
2. Anabolismus a tvorba
katabolických intermediálních
produktů, kde jsou nutrienty:
• vázány do lipidů, proteinů a
glykogenu, nebo:
• rozštěpeny v metabolických
cestách na pyruvát a acetyl
CoA.
3. Oxidativní rozštěpení–
nutrienty jsou katabolizovány na
CO2, vodu a ATP
Podstata trávení:
 -hydrolýza makromolekulárních látek z potravy
účinkem enzymů, vznikají jednoduché látky
rozpustné ve vodě, procházející
biomembránami
 -hydrolytické štěpení zajišťují tři základní
skupiny enzymů:
 proteázy = proteolytické enzymy – postupně
štěpí bílkoviny na peptidy až na aminokyseliny
 amylázy – štěpí škrob a glykogen na
disacharidy až monosacharidy (především
glukózu)
 lipázy – štěpí triacylglyceroly na mastné kys. a
glycerol
Biochemická charakteristika prostého hladovění
 Vzestup koncentrace adrenalinu, glukagonu, později
glukokortikoidů
 Vyčerpání zásob jaterního glykogenu (za 12-24 hod)
 Zvýšená glukoneogeneze
 Pokles sekrece inzulínu (antagonismus s glukokortikoidy)
 Zvýšená lipolýza se zvýšenou ketogenezí (kys. hydroxymáselná,
acetoctová, aceton).
 Bílkoviny se šetří
 Hubnutí až marasmus (pokud se spotřebovávají i
strukturní bílkoviny)
 Stav se dá rychle zlepšit dodávkou glukózy
Metabolismus cukrů
 Všechny cukry se metabolizují na glukózu; proto je
metabolismus glukózy „centrální“
 Oxidace glukózy:
C6H12O6 + 6O2  6H2O + 6CO2 + 36 ATP + teplo
 Glukóza je katabolizována třemi cestami:
 Glykolýza
 Krebsův cyklus
 Elektronový transportní řetězec a oxidativní
fosforylace
Metabolismus cukrů
Figure 24.5
Glykolýza
 Třífázová cesta, ve které je:
 Glukóza oxidována na kyselinu pyrohroznovou (PA)
 ztrácí 2 páry vodíků
 NAD+ je redukována na NADH + H+
 Přijímá dva páry vodíků, které ztratila glukóza
 ATP je syntetizována fosforylací typu „substrát-
hladina“
 Pyruvát jako konečný produkt glykolýzy
 se přemisťuje do Krebsova cyklu aerobní cestou
(buňka má dostatek kyslíku)
 je redukován na laktát v anaerobním prostředí
(nedostatečná nabídka kyslíku buňce)
 pyruvát laktát
Glykolýza
Figure 24.6
Glykolýza: fáze 1 a 2
 Fáze 1: Aktivace cukru
 Dvě molekuly ATP aktivují glukózu na
fruktózo-1,6-difosfát
 Fáze 1: Štěpení cukru
 Fruktózo-1,6-difosfát (6 C) se rozštěpí na
dvě sloučeniny o 3 C:
 Glyceraldehyd 3-fosfát (GAP)
 Dihydroxyaceton fosfát
Glykolýza: fáze 3
 Fáze 3: Oxidace a tvorba ATP
 3-uhlíkaté cukry jsou oxidovány (redukce NAD+); 2
H + NAD  NADH2
 Skupiny anorganických fosfátů (Pi) jsou připojeny ke
každému oxidovanému fragmentu
 Terminální fosfáty jsou uvolněny, přidávají se k ADP
a tvoří 4 molekuly ATP
 Finální produkty jsou:
 Dvě molekuly pyruvátu
 Dvě molekuly NADH + H+ (redukovaný NAD+)
 Čistý zisk dvou molekul ATP
Glykolýza:
čistý zisk 2
molekul ATP a 4
atomů vodíku.
Krebsův cyklus: přípravný krok
 Probíhá v mitochondriální matrix a je vázán na pyruvát a
mastné kyseliny
 Pyruvát z glykolýzy se mění na acetyl koenzym A (A-CoA)
ve třech krocích:
 Dekarboxylace
 1 uhlík je vyjmut z pyruvátu; 3C  2C molekula
 Z uvolněného C vzniká CO2; ten je vydýchán
 Oxidace
 2 atomy vodíku jsou vyjmuty z pyruvátu (‘oxidation’) a
vychytány NAD
 NAD+ je redukován na NADH + H+
- Tvorba acetyl CoA – vzniklá kyselina octová je vázána s
koenzymem A a vytváří ACoA)
Each transition of pyruvate
to acetyl coenzyme A yields
one NADH and one CO2.
The acetyl coenzyme A
then enters the Krebs cycle.
Krebsův cyklus
 Cyklus o 8 krocích, ve kterém je každá kyselina octová
dekarboxylována a oxidována, což vede k tvorbě:
 3 molekul NADH + H+ (ox/red)
 1 molekuly FADH2 (ox/red)
 2 molekul CO2 (produkt dekarboxylace)
 1 molekuly ATP („substrate level“ fosforylace)
 Za každou molekulu glukózy, která vstoupila do glykolýzy,
vstupují dvě molekuly 1-CoA do Krebsova cyklu
 1 6 C Glukóza  2x 2 carbon acetyl coenzyme A (ACoA)
+ (2 CO2)
Krebsův cyklus
Figure 24.7
Elektronový transportní řetězec
 Strava (glukóza) je oxidována a uvolněné
atomy vodíku jsou:
 transportovány koenzymy NADH a FADH2
 Vstupují do řetězce proteinů vázaných na
atomy kovů (kofaktory)
 Slučují se molekulárních kyslíkem na vodu
 uvolňují energii
 Energie je potřebná pro vazbu anorganického fosfátu
(Pi) na ADP, což vytvoří ATP procesem oxidativní
fosforylace
 ADP + P  ATP
Mechanismus oxidativní fosforylace
 Vodíky uvolněné do řetězce se rozkládají na protony (H+) a
elektrony
 Protony jsou pumpovány přes vnitřní mitochondriální
membránu do prostoru mezi oběma membránami.
 To vytváří pH a koncentrační gradient (iontů H+)
 Elektrony jsou předávány od jednoho akceptoru k dalšímu
 Elektrony se přidávají ke kyslíku, což tvoří O2
O2- přitahují H+ napumpované do intermembránového prostoru a
tvoří vodu
 H+, které byly napumpovány do intermembránového prostoru:
 Difundují podél jejich gradientů zpátky do matrix
prostřednictvím ATP syntetázy (z místa vyšší do místa nižší
koncentrace)
 Uvolňují energii pro tvorbu ATP
Řetězec transportující elektrony
ATP Syntetáza
 Enzym se skládá
ze tří částí: rotor,
klika („knob“) a
tyčka („rod“)
 Proud tvořený H+
způsobuje rotaci
rotoru a tyčky
 Tato rotace
aktivuje
katalytická místa
v klice, kde ADP a
Pi vytvářejí ATP.
Anaerobní respirace
 Štěpení glukózy při
nedostatku glukózy v
nepřítomnosti kyslíku
 Vede k tvorbě 2
molekul laktátu a 2
molekul ATP
 Fáze
 Glykolýza
 Tvorba laktátu
Metabolismus lipidů
 Většina produktů metabolismu tuků je transportována
do lymfy jako chylomikrony.
 Lipidy v chylomikronech jsou hydrolyzovány
plasmatickými enzymy a absorbovány buňkami
 Oxidovány pro tvorbu energie jsou pouze neutrální tuky
 Katabolismus tuků zahrnuje dvě oddělené cesty
 Glycerolová pathway
 Cesta mastných kyselin
Lipolýza
cestou
-oxidace
MK
Syntéza lipidů
Metabolismus bílkovin
 Neesenciální aminokyseliny mohou být vytvořeny
transaminací (= transfer amino skupiny na
ketokyselinu).
 Pokud mají být využity pro tvorbu energie,
aminokyseliny podstupují oxidativní deaminaci. NH3
a ketokyseliny jsou vedlejšími produkty této reakce.
NH3 je změněn na močovinu a vyloučen močí.
 Aminokyseliny se v těle neskladují.
Katabolismus bílkovin
Vnitřní změny nutričních molekul
 Glykogeneze
 Při nadbytku glukózy se tvoří glykogen
 Lipogeneze
 Pokud jsou sklady glykogenu naplněny, glukóza a
aminokysliny jsou použity k syntéze lipidů
 Glykogenolýza
 Štěpení glykogenu na glukózu
 Glukoneogeneze
 Tvorba glukózy z aminokyselin a glycerolu
Vnitřní změny nutričních molekul
Závěr: metabolické reakce cukrů
Table 24.2.1
Závěr: metabolické reakce lipidů a
bílkovin
Table 24.2.2
Osobnostní typ D („distressed“
personality)
 Type-D denotes the synergistic effect of negative
affectivity (tendency to experience negative emotions)
and social inhibition (tendency to inhibit self-expression).
 As a result, type-D patients experience more feelings of
anxiety, depression, and anger, but inhibit self-expression
in order to avoid disapproval by others.
 Type-D is associated with a four- to fivefold increased risk
of death or myocardial infarction in cardiac patients.
 Type-D personality was positively associated with the
cortisol-awakening response, independently of age,
sex, and body mass.
Type D behaviour
 is characterized by the joint tendency to experience
negative emotions and to inhibit these emotions while
avoiding social contacts with others. The observation
that cardiac patients with type D personality are at
increased risk for cardiovascular morbidity and
mortality underlines the importance of examining both
acute (e.g. major depression) and chronic (e.g.
certain personality features) factors in patients at risk
for coronary events.
 Both type D dimensions (negative affectivity and
social inhibition) are associated with greater cortisol
reactivity to stress. Elevated cortisol may be a
mediating factor in the association between type D
personality and the increased risk for coronary heart
disease and, possibly, other medical disorders.
Resetting signals of the central and peripheral clocks.
Froy O Endocrine Reviews 2010;31:1-24
©2010 by Endocrine Society
Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2133-41. Circadian rhythms, sleep, and metabolism.
Huang W1, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J.
ANS-autonomic nerve system
BMR-basal metabolic rate
Nat Rev Neurosci. 2012
Mar 7; 13(5): 325–335
Cirkadiánní rytmicita
Centrální „hodiny“ jsou v n.
suprachiasmaticus (přední thalamus).
SCN neurony generují rytmicitu,
elektrickou aktivitu a produkují
synchronizující signály, které řídí fázi
oscilace tzv. periferních hodin (játra,
ledviny, srdce, plíce a svaly).
Cirkadiánní rytmicita
Rytmická aktivita SCN je
synchronizována externím světlem přes
sítnici.
Periferní tkáně produkují rytmické
fyziologické výstupy, které jsou vedeny
SCN a synchronizovány s prostředím,
což má za úkol zajistit optimální aktivitu
nebo odpověď na potřeby organismu v
příslušné denní nebo noční době.
Circadian disruption affects multiple organ systems. The diagram
provides examples of how circadian disruption negatively impacts the
brain and the digestive, cardiovascular, and reproductive systems.
Though the diagram displays unidirectional affects, there are various
feedback loops that exist within the system and interactions that occur
between these systems.
Cirkadiánní rytmicita
Cirkadiánní oscilace vznikají také na
úrovni genové exprese a modifikace
proteinů a jejich sekrece. Tyto oscilace
jsou řízeny produkty hlavních
cirkadiánních genů.
Cirkadiánní rytmicita
 Funkce cirkadiánního systému klesá s
věkem. U lidí se ukazuje předstih ve
fázi a redukované amplitudy
cirkadiánní rytmicity teploty a sekrece
hormonů (zejména melatoninu a
kortizolu).
Nature, 491 (2012), pp. 348–356
Nature, 491 (2012), pp. 348–356
Příklady cirkadiánních rytmů u savců
 Produkce melatoninu
 Sekrece kortizolu
 Teplota tělesného jádra
 Exkrece K+, Na+, Ca++ a vody močí
 Arteriální krevní tlak
 Hematologické proměnné (hemoglobin, hematokrit,
lymfocyty aj.)
 Elektroencefalografická aktivita
 Cyklus odpočinek-aktivita
 Sekrece růstových hormonů
 TSH
Noční práce
 obrací jídelní režim a vede k expozici
světlu v nočních hodinách. Expozice
světlu v nočních hodinách vede k poruše
tvorby serotoninu v SCN, což vede k
ovlivnění center zodpovědných za
kognici a hypotalamických jader, které
ovlivňují metabolismus a periferní
cirkadiánní oscilátory. Světlo v noci
ovlivňuje sekreci a denzitu receptorů pro
melatonin.
Noční práce
 Zvýšený BMI vede k alteraci
signalizace leptin/ghrelin, což dále
alteruje homeostazování
energetického stavu organismu. To
vede k rozvoji obezity, diabetu nebo
kardiovaskulárních nemocí.
Noční práce
 Nižší účinnost melatoninu jako
antioxidantu se asi účastní v rozvoji
předčasného stárnutí, nemocí srdce a
malignit. Noční práce vede také k jídlu v
noci, které je spojeno s preferencí
potravin s vysokým obsahem cukru a
tuků. Metabolismus cukrů a tuků přitom
nepracuje optimálně, což vede ke
zvýšené adipozitě a inzulínové
rezistenci.
Pásmová nemoc – jet lag
 je únava a poruchy spánku plynoucí z narušení biorytmů
po rychlém leteckém překonání několika časových
pásem. Příznaky bývají obvykle horší při cestování
směrem na východ (než na západ) a u starších lidí. Při
cestách na východ má člověk problém usnout, při
cestách na západ se budí brzy ráno. Mezi typické
příznaky patří zejména únava, nespavost a nechutenství,
částečně též nevolnost, dezorientace,
podrážděnost. Aklimatizace může trvat několik dnů.
Melatonin
Rytmicita melatoninu se přizpůsobuje kratším
nocím v noci a delším v zimě pouze v případě, že
žijeme v přirozeném cyklu světlo – tma.
To, že žijeme v umělém světle, vede k oddálení
začátku biologické noci v létě i v zimě. Protože
tedy dochází k tomu, že žijeme stále v letní
periodě, zůstává stejná biologická délka noci, ale
ne cirkadiánní časování.
Díky víkendu dochází k sociálnímu jet-legu.
Zdroje energie v organismu za normálních a
patologických stavů
 Sacharidy jsou nejpohotovějším zdrojem
energie ( z potravy, štěpením glykogenu,
glukoneogenezou).
 Tuky - při jejich zvýšeném odbourávání
vznikají ve větší míře ketolátky (ketolátky
nemohou využívat erytrocyty).
Ketogeneze “šetří bílkoviny. Typické pro
prosté hladovění
 Bílkoviny - zvýšeně odbourávány při
katabolických stavech (stres).
Katabolické stavy
Jsou vyvolány narušenou regulací metabolických dějů
zánětlivou reakcí (cytokiny), stresem (KA, GK),
dlouhodobou immobilizací.
 Akutní těžká onemocnění (adaptace na hladovění
klesá, hrozí rychlý rozvoj proteinové malnutrice).
 Zhoubné nádory - kachexie (cytokiny TNF, IL-1 a
IL-6).
 Traumata, popáleniny, horečka, bolestivé stavy,
AIDS (wasting syndrom).
Orgánové změny při proteinovém a
energetickém deficitu
 Úbytek tělesné váhy (ztráta váhy o 40% vede ke
smrti).
 Objem ET se nemění (nebo relativní expanze ECT
proti ICT). Při poklesu onkotického tlaku ECT hrozba
otoků (edémů).
 Myokard- pokles srdečního výdeje.
 Snížení funkce respiračního systému v důsledku
snížení kontraktility dýchacích svalů.
 Snížení motility žaludku a žaludeční sekrece
 Snížení exokrinní funkce pankreatu
 Snížení hmoty jater s poklesem obsahu proteinů,
tuků i glykogenu v buňkách u sekundární
malnutrice. U primární malnutrice játra zvětšena v
důsledku tukové infiltrace a zvýšeného množství
glykogenu.
Orgánové změny při proteinovém a
energetickém deficitu
 Hmotnost ledvin snížena při zachované funkci
 Snížení koncentrační funkce ledvin v důsledku snížení
osmotického gradientu ve dřeni (relativní zvýšení objemu
extracelulární tekutiny).
 Snížení sekrece v endokrinním systému.
 Snížená funkce imunitního systému.
 Poruchy funkce leukocytů (porucha schopnosti migrace a
schopnosti ničit fagocytované bakterie).
 Snížená funkce komplementu, osponizace (nespecifická
imunita).
 Atrofie kůže a epitelu v GIT s poruchami těchto
přirozených bariér oproti vnějšímu prostředí.
 Snížené hojení ran u těžké proteinové malnutrice.
Děkuji vám za pozornost