1
Genetické faktory a obezita,
metody genetického vyšetření
NT
14. 3. 2017
2
Genom ve zdraví a nemoci
 Genetická výbava jedince (souhrn všech
genů=genom) je sice osudově zadána v okamžiku
zplození, ale není pro další život konečná, protože
v průběhu života se může měnit jak
 pod vlivem četných faktorů prostředí, tak
 faktorů epigenetických (metylace, acetylace
histonů, glykace),
 tak pod vlivem dalších faktorů genetických (např.
mutacemi somatických buněk v průběhu maligní
transformace).
3
DNA - dvojšroubovice
 DNA kostra –
polynukleotidový
řetězec
– zbytky deoxyribózy a
kys. fosforečné
spojené
fosfodiesterovou
vazbou
 DNA dvojšroubovice
– 2 polynukleotidové
řetězce v opačné
orientaci
– vodíkové vazby mezi
páry bází (AT, GC)
4
5
6
5´
3´
3´
5´
5´ 3´
Promotor Exon 1 Intron 1 E2 I 2 E 3 I 3 Exon 4DNA
RNA
transkript
Zralá mRNA
Protein NH2 COOH
1 2 3 4
Lidský gen
RNA
Transkripce
Processing (capping, adice
poly A, splicing)
Translace
3´
Cap AAAAAn
5´UTR 3´UTR
5´UTR 3´UTR
1 I 2 I 3 I 4
1 2 3 4
7
Povaha informace skladované v DNA
 Některé geny kódují protein. Jejich
transkribovaná RNA se nazývá
heterogenní nukleární RNA (hnRNA). Ta se
upravuje (processing) na mRNA.
 Messenger RNA (mRNA) je lineární kód,
který je možno převést (translace) do
sekvence AK polypeptidu pomocí
kodonů a antikodonů (o 3 znacích) pro
každou AK.
8
Lidské chromosomy
• morfologicky
barvitelné pouze v
průběhu mitózy nebo
meiózy, kdy dochází
ke kondenzaci
• v diploidní buňce 23
párů homologních
chromosomů (22 párů
autosomů a 2 pohlavní
chromosomy)
9
Karyotyp podle Denverské
klasifikace
10
Karyotyp člověka
 každý biologický druh má svou
charakteristickou chrom. výbavu
(počet a morfologii) = karyotyp
– u člověka mají diploidní bb. 46
chromozomů
 22 párů homologních autozomů, 1
pár gomozomů (44XX nebo 44XY)
– zárodečné (vajíčko, spermie) 23 –
haploidní
 struktura chromozomu
– centromera
– telomery (raménka)
 dlouhé - q
 krátké – p
– barvením chromozomů (např.
Giems) se dosáhne
charakteristického pruhování a
tím rozlišení jednotlivých
chromozomů
11
Genová exprese - transkripce a translace DNA
12
Dělení buněk
 mitóza
– 2 dceřinné buňky s diploidním počtem
chromozomů
– 1 cyklus DNA replikace následuje
rozdělení chromozomů a jádra (profáze
 prometafáze  metafáze  anafáze
 telofáze) a násl. celé buňky
(cytokineze)
 meióza
– 1 cyklus replikace následován 2 cykly
segregace chromozomů a buněčného
dělení
 1. meiotické (redukční) dělení – rozdělení
homologních chromozomů
 významné – odehrává se zde meiotický
crossing-over (rekombinace) – žádná z
gamet není identická!
 poruchy rozestupu – např. trisomie
 2. meiotické dělení – rozestup sesterských
chromatid
– 2 dceřinné buňky s haploidním počtem
chromozomů
 vznik pohlavních buněk (spermie,
vajíčko)
 dodatečné promíchání genetického
materiálu crossing-overem
13
Základní terminologie
 Gen
 Lokus
 Alela
 Genotyp (homozygot, heterozygot)
 Genom
14
Gen  alela  genotyp  fenotyp
 gen – základní jednotka dědičnosti
– segment molekuly DNA, který obsahuje
kód pro aminokyseliny přísl.
polypeptidu a nezbytné regulační
sekvence pro regulaci své exprese
 exony
 introny
 promotor (5’-konec)
 vazebná místa pro transkripční faktory
 3’ nepřepisovaná oblast (UTR)
 genové rodiny
– sekvenčně podobné geny, které
vznikly zřejmě duplikací během
evoluce
 např. geny pro (hemo)globiny,
imunoglobuliny, …
 pseudogeny
– podobné konkrétním genům ale
nefunkční
 fenotyp – vnější projev (vyjádření)
genotypu
15
Keratin 5
Keratin 14
Klinický příklad: korelace mezi fenotypem a genotypem u
epidermolysis bullosa simplex (EBS)
Irvine AD, McLean WH The molecular genetics of the
genodermatoses: progress to date and future directions. Br J
Dermatol. 2003 Jan;148(1):1-13.
16
Chromozomální podstata dědičnosti
 DNA
– nese potřebnou informaci potřebnou pro regulaci vývoje, růstu, metabolismu a
reprodukce
– složena z nukleotidů (zbytek kys. fosforečné, deoxyribóza a dusíkatá báze)
– molekulárně-biologické dogma
 DNA  RNA  protein
 organizována v chromozomech
– chromatin+ chromozomální proteiny (histony)
 základní jednotky informace jsou geny
– lidský genom obsahuje cca 30 000 genů
– každý je umístěn na konkrétním místě konkrétního chromozomu = lokus
 genetický kód – určuje pořadí
aminokyselin v proteinu
– univerzální
 podobný princip u většiny živých organizmů
– tripletový
 trojkombinace 4 nukleotidů (A, C, G, T)
– degenerovaný
 43 = 64, ale aminokyselin jen 21
17
Chromosomové a genové aberace
18
Chromozomální poruchy
 aneuploidie (změna počtu chromosomů v
sadě)
 porucha rozdělení sesterských chromozomů
[meiotická non-disjunkce]
 později během rýhování  somatická
mozaika
– monosomie
 gonozomální
 Turnerův sy. (45, X0)
– trisomie
 autozomální
 Downův sy. (47, XX/XY + 21)
 Edwardsův sy. (47, XX/XY +18)
 Patauův sy. (47, XX/XY +13)
 gonozomální
 Klinefelterův sy. (47, XXY)
 polyploidie (porucha rozdělení celých sad
nebo oplození 2 spermiemi [dispermie])
– u člověka neslučitelné se životem
 těhotenství je potraceno
 molla hydatidosa (a pak těhotenství nutno
ukončit potratem)
 porod novorozence s triploidií – velmi časná
letalita
19
Chromatin  chromozom
 v nedělící se buňce je
chromatin rozprostřen volně v
jádře
 u dělící se buňky se chromatin
organizuje do viditelných
chromozomů
20
Vznik genové mutace
 Pravděpodobnost chyby při replikaci DNA
během buněčného dělení je vysoká. Proto je
nad stavem DNA ustaven přísný dohled,
který zajišťuje stabilitu genomu (supresorové
geny, např. P53).
 Porucha supresorových genů (zejména
obou alel) zakládá přirozeně větší riziko
vzniku mutací.
21
Vzácné alely a polymorfismy
 Vzácné alely jsou „špatné“ (loss of function, gain of function)
 Jsou často pod tlakem selekce
 Polymorfismy (> 1% frekvence v populaci)
 Význam:
 Zdroj vrozené variability genomu
 Faktor přežití vzhledem k patogenům?
 Jak vzácné mutace, tak polymorfismy jsou způsobeny genovými
mutacemi.
 Genom současníků je výrazně modifikován evolucí (dlouhodobějipaleolit)
a historií pandemií (krátkodoběji-mor, syfilis, černé
neštovice v Evropě)
22
Germinativní vs. somatické mutace
 Germinativní mutace přítomny ve všech
buňkách. V průběhu života se nemění
(genetická predispozice?)
 Somatické mutace vznikají v somatických
buňkách v průběhu života (maligní
transformace).
23
MR Stratton et al. Nature 458, 719-724 (2009)
Mutace somatických buněk: kolorektální karcinom
24
MR Stratton et al. Nature 458, 719-724 (2009)
Mutace somatických buněk: příklad
Sporadický kolorektální karcinom
25
26
Genové mutace
 Normální stav
 DNA
 ATGCAGGTGACCTCAGTG
 TACGTCCACTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Thr-Ser-Val
 Mutace typu
„missense“
 DNA
 ATGCAGCTGACCTCAGTG
 TACGTCGACTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGCUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Leu-Thr-Ser-Val
 Příklady-hemoglobin S
u srpkovité anemie
27
Genové mutace
 Normální stav
 DNA
 ATGCAGGTGACCTCAGTG
 TACGTCCACTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Thr-Ser-Val
 Mutace typu
„nonsense“
 DNA
 ATGCAGGTGACCTGAGTG
 TACGTCCACTGGACTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGACCUGAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Thr-Stop
 Příklady: 0 thalasemie
28
Genové mutace
 Normální stav
 DNA
 ATGCAGGTGACCTCAGTG
 TACGTCCACTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Thr-Ser-Val
 Mutace typu trinukleotidové
expanze
 DNA
 ATG(CAGCAGCAG)20CAGGTGACCTCAGTG
 TAC(GTCGTCGTC)20GTCCACTGGAGTCAC
 RNA
 AUG
(CAGCAGCAG)20CAGGUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-(Gln-Gln-Gln)20Gln-Val-Thr-Ser-Val
 Příklady: Huntingtonova nemoc
29
Genové mutace
 Normální stav
 DNA
 ATGCAGGTGACCTCAGTG
 TACGTCCACTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Thr-Ser-Val
 Mutace typu „frameshift“
(=posun čtecího rámce)
 DNA
 ATGCAGGTGAACCTCAGTG
 TACGTCCACTTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGAACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Asn-Leu-Ser
 Příklady:
 Duchennova muskulární dystrofie,
0 thalasemie, Tay-Sachsova
choroba
30
Typy mutací
 Normální stav
 DNA
 ATGCAGGTGACCTCAGTG
 TACGTCCACTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Thr-Ser-Val
 Mutace typu „inserce“
 DNA
 ATGCAGGTG-3000 bp-ACCTCAGTG
 TACGTCCAC-3000 bp-TGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUG-3000 bp-
ACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val----------------?
 Příklady:
 velké: Hemofilie A
31
Typy mutací
 Normální stav
 DNA
 ATGCAGGTGACCTCAGTG
 TACGTCCACTGGAGTCAC
 RNA
 AUGCAGGUGACCUCAGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val-Thr-Ser-Val
 Mutace typu „delece“
 DNA
 ATGCAGGTG
 TACGTCCAC
 RNA
 AUGCAGGUG
 PROTEIN
 Met-Gln-Val
 Příklady:
 malé-cystická fibróza
 velké: Duchennova
muskulární dystrofie
32
Monogenní nemoci
 Rozvoj molekulárně biologických metod
umožnil detailní analýzu genetického
podkladu mnoha mendelisticky
děděných, tzv. monogenních nemocí.
 U těchto chorob se dědičný podklad
uplatňuje jako velký faktor, tj. je
přítomen prakticky u všech nemocných
a jedná se prokazatelně o faktor
příčinný (např. defekty
v dystrofinovém genu u muskulárních
dystrofií), k němuž se přidávají jen
jako přídatné další faktory genetické i
faktory zevního prostředí. Příčinou
těchto nemocí bývají především tzv.
vzácné alely
33
Čtyři základní typy dědičnosti
dominantní recesivní
autosomální autosomálně dominantní
(AD)
autosomálně recesivní
(AR)
X-vázaný X-dominantní (XD) X-recesivní (XR)
34
Monogenní choroba
 Monogenní choroba je determinována alelami
v jednom lokusu.
 Variantní alela, která vznikla mutací někdy
v nedávné nebo vzdálené minulosti a je
většinou relativně málo častá, nahrazuje
původní „divokou“ alelu na jednom nebo obou
chromosomech.
 Má-li jedinec pár identických alel, říkáme, že je
homozygot, pokud jsou alely rozdílné, jedinec je
heterozygot.
 Monogenní choroby mají charakteristický
způsob přenosu v rodinách.
35
Monogenní nemoci
 Monogenní choroby jsou primárně, i když ne
výlučně, chorobami dětského věku.
 Méně než 10% z nich se manifestuje po
pubertě a pouhé 1% se objeví po skončení
reprodukčního věku. I
 V populační studii na 1 milionu živě
narozených dětí byla incidence vážných
monogenních chorob odhadnuta na 0,36%,
u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje o
monogenních chorobách.
36
Monogenní nemoci
 onemocnění je důsledkem mutace v jediném lokusu (= jednolokusové)
 přenos mutace (a fenotypu) odpovídá Mendelovým zákonům (= mendelistické
nemoci)
– konstrukce rodokmenů
 typy přenosu
– autozomální
 geny na obou autozomech aktivní
– gonozomální (X-chromozom vázané)
 muži hemizygotní
 u žen 1 X-chromozom inaktivován!!
– jiné
 imprinting, mozaicizmus, …
 podle projevu genotypu ve fenotypu
– recesivní
 nemoc jen u mutovaného homozygota
– dominantní
 nemoc stejná u heterozygota a mutovaného homozygota
– kodominantní
 jak normální tak patologická alela jsou vyjádřeny ve fenotypu
 doposud známé shrnuje OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man)
– ~6000 klinicky významných fenotypů
 typické znaky
– časná manifestace (dětství)
– malá frekvence v populaci
– většinou výrazně patologické
37
Mitochondriální dědičnost
 Z hlediska genetiky je zásadní fakt, že mtDNA je předávána
další generaci výhradně matkou (matroklinní dědičnost), když
po oplodnění jsou zachovány pouze mitochondrie lidského
vajíčka. To patrně není pouhým důsledkem nepoměru počtu
mitochondrií lidského oocytu (cca 100 000) a spermie (50-70),
ale předpokládá se aktivní proces, který po oplození zlikviduje
mitochondrie paternálního původu. Tomu odpovídá i typický
maternální přenos chorob způsobených mutacemi mtDNA v
rodokmenu (viz obrázek). Pokud je heteroplazmická mutace
zděděna nebo k ní dojde v časných fázích embryogeneze,
normální i mutovaná varianta jsou náhodně předávány při
buněčném dělení dceřinným buňkám (mitotická i meiotická
segregace). Distribuce a zastoupení mutované mtDNA v
jednotlivých orgánech jsou proto patrně závislé na čase a
vzniku mutace a rovněž na typu postižené buňky.
38
Rodokmen pro mitochondriální dědičnost
39
Komplexní (multifaktoriální, multigenní) nemoci
 Na odhalení nejobecnějších principů genetiky
multifaktoriálních nemocí se na rozdíl od genetiky nemocí
mendelistických v současné době stále ještě čeká.
 Jisté je, že pokud choroba má prokazatelně familiární výskyt,
jedná se pouze u časti nemocných o nemoc s monogenním
podkladem.
 U komplexních nemocí existuje familiární výskyt, ale ne podle
pravidel vytýčených Mendelovými zákony.
 Komplexní nemoci (tumory) se často dělí na sporadické a
familiární. Změny v genomu se u těchto forem obvykle liší.
40
Komplexní choroby
 choroby, na jejichž vzniku a progresi se podílí „komplex“
genetických, epigenetických a vnějších faktorů
– fenotyp nevykazuje klasickou mendelistickou dominantní či
recesivní dědičnost jako důsledek změn v jediném lokusu (tzv.
jednolokusových)
 predisponující “geny” zvyšují pravděpodobnost
onemocnění, ale nedeterminuje jednoznačně jeho
přítomnost
– je nutné spolupůsobení negenetických faktorů (prostředí)
 dieta, fyzická aktivita, kouření, ….
– a interakcí genů mezi sebou
 komplexní onemocnění jsou charakterizována:
– neúplnou penetrancí patologického fenotypu
 u určité části osob, přestože zdědí nevýhodný genotyp (zde ve
smyslu souboru vícero genů) se patologický fenotyp nerozvine
– existencí fenokopií
 patologický fenotyp může být přítomen u lidí, kteří nejsou
nosiči zmíněného genotypu
– genetickou heterogenitou (lokusovou a alelickou)
 klinický obraz není specifický, ale může se rozvinout v
důsledku záměn v genech ležících na různých lokusech (=
lokusová heterogenita), v jednotlivých genech může být
přitom vícero mutací či polymorfizmů (= alelická heterogenita)
– polygenní dědičností
 predispozice k rozvoji patologického fenotypu se zvyšuje
pouze při simultánním výskytu určitého souboru alel
– vysokou populační frekvencí alel zodpovědných za rozvoj
patologického fenotypu
 každá jednotlivá predisponující alela pravděpodobně není
sama o sobě výrazně patogenní
– spolupůsobením dalších mechanizmů přenosu
 mitochondriální dědičnost, imprinting
 nejčastější komplexní nemoci
– diabetes (1. i 2. typu)
– dyslipidemie
– esenciální hypertenze
– alergie
41
Hypotéza typu „thrifty genotype“
 V současné populaci jsou
selektovány alely, které favorizují
přírůstek váhy a skladování tuků, aby
byl zajištěn dostatek živin pro častá
období nedostatku potravy.
 Při konstantně vysoké nabídce
potravy a poklsu fyzické aktivity tato
predispozice vede k pandemii
obezity v rozvinutých zemích.
42
Genetické studie
 Základní debata nad genetickým
podkladem nemocí logicky začíná od
strategie výběru tzv. kandidátních genů. Tato
otázka je podstatně jednodušší u
mendelisticky děděných nemocí, kde se
změněná funkce jednoho genu snadněji
identifikuje.
 Dalším významným momentem je výběr
statistické metodologie, která zhodnotí sílu
asociace genů s chorobami. Možnosti jsou
v zásadě dvě: linkage (vazebná) analýza a
asociační studie. K detekci specifických
genetických oblastí a genů, které se účastní
v transmisi nemoci, je v principu možné použít
obě metody.
43
Genetické studie
 Linkage (vazebná) analýza testuje
kosegregaci genového markeru a
fenotypu nemoci v rodině. Čili
marker a nemoc se v dané rodině
mají vždy vyskytovat spolu.
44
Genetické studie
Asociační studie vyšetřují souvýskyt markeru a
nemoci na populační úrovni, tj. u
nepříbuzných jedinců, obvykle srovnáním
frekvencí markerů u nepříbuzných
nemocných a kontrolních subjektů (studie
case-control). Statistickou sílu asociace je
možno dále zvýšit obohacením o další kritéria,
jako jsou klinické subtypy nemoci (studie
case-case), závažnost nemoci, časný začátek
nemoci, rizikové faktory pro nemoc včetně
pohlaví a vhodné biologické znaky (např.
plasmatické hladiny cytokinů při asociaci
genetických polymorfismů v cytokinových
genech; studie genotyp-fenotyp).
45
Kandidátní geny - asociace
s intermediálním fenotypem
s klinickou manifestací nemoci
s klinickou závažností nemoci
s odpovídavostí nemoci na
léčbu
46
BMI = hmotnost [kg] / výška [m]2
BMI = hmotnost (libry)/výška
(palce) x 703
Zdravý dospělý:
BMI = 18.5-24.9
Nadváha:
BMI = 25.0-29.9
Obezita:
Třída I: BMI = 30-34.9
Třída II: BMI = 35.0-39.9
Třída III: BMI = 40 a více
Je obezita genetická?
OBEZITA
47
ADIPOKIN Metabolický efekt
Adiponektin
Inhibice adheze monocytů na endotelie, inhibice
transformace makrofágů do pěnových bb
Leptin
Signalizace sytosti, inhibice lipogeneze, stimulace
lipolyzy, zlepšování inzulinové senzitivity,
proangiogenní efekty
IL-6
Ovlivňuje apetenci, snižuje množství tukové tkáně aniž
by vyvolával ztrátu svalové tkáně, inhibuje
glukoneogenezi, zvyšuje hepatální de novo syntézu
mastných kyselin a cholesterolu
PAI 1
Inhibitor tkáňového aktivátoru plazminogenu,
antitrombogenní efekt
Adipsin
Stimuluje ukládání triglyceridů v tukové tkání stimulací
glukózového transportu, zvyšuje re-esterifikaci
mastných kyselin, inhibuje lipolýzu
TNF
Stimuluje uvolňování volných mastných kyselin
adipocyty, snižuje syntézu adiponektinu
Resistin Kontroverzní účinky v rámci regulace glykémie
Angiotensinogen Působí přes RAAS, moduluje krevní tlak
Aromatáza Konvertuje androstenedion na estron
11-hydroxysteroid
dehydrogenáza
Regeneruje metabolicky aktivní kortizol z kortisonu
48
 Argumenty proč ano:
– Familiární agregace
– Studie na dvojčatech (větší
konkoradance výskytu obezity u
MZ dvojčat než u DZ)
– Velké rodinné studie (množství
„statistických modelů“
konzistentních s genetickými
vlivy
HERITABILITA OBEZITY
Rodinné studie 30-50%
Adopční studie 10-30%
Studie na dvojčatech 50-90%
GENETIKA OBEZITY
49
Více než 430 genů už bylo v literatuře
asociováno s výskytem obezity.
Snyder EE et al. Obes Res. 12:369, 2004.
Slide: compliments of Diane
Finegood, CIHR-INMD
OBESITY
GENE MAP
Jakým způsobem hodnotit
jejich interakce?
Jakým způsobem srovnávat
velikost jejich účinku?
Různé
populace?
GENETIKA OBEZITY - ÚSKALÍ
50
Je obezita dána kulturně –
stravovacími zvyklostmi?
GENETIKA OBEZITY – ARGUMENTY PROČ NE
51
1. „Feeding control“ = biochemické
procesy determinující vnímání
sytosti a hladu, preference
určitých typů potravy, frekvenci
příjmu potravy
2. Kontrola energetického výdeje
(termogeneze, uncoupling
proteiny
3. Adipogeneze: adipokiny (leptin,
leptinový receptor, ghrelin,
adiponektin...)
PATOGENEZE OBEZITY
52
DRÁHY TRANSKRIPČNÍCH FAKTORŮ ÚČASTNÍCÍCH SE
NUTRIČNĚ-ZALOŽENÝCH INTERAKCÍ
53
pleiotropní syndromy s obezitou
„monogenní“ syndromy s obezitou
polygenní komplexní syndromy
KLASIFIKACE SYNDROMŮ S OBEZITOU
54
 Pleiotropní syndromy: cca 30 syndromů, u nichž
obezita představuje konstatní syndromologickou
komponentu a jež jsou způsobeny alteracemi známých
oblastí
PLEIOTROPNÍ SYNDROMY S OBEZITOU
55Prof.Stephen O'Rahilly, MD and I. Sadaf Farooqi, MD
Heiko Krude, Heike Biebermann, Werner Luck,
Rüdiger Horn, Georg Brabant & Annette Grüters
Kongenitální
leptinová deficience
před a po léčbě
POMC mutace
(cave rudé vlasy)
FENOTYPICKÉ PROJEVY U PACIENTŮ S MONOGENNÍ
FORMOU OBEZITY
56
MONOGENNÍ SYNDROMY S OBEZITOU
N C Med J. 2013; 74(6):530-533
57
Sy Prader- Willi jako případ
 Děti s hypotonií, malou postavou,
opožděným vývojem a behaviorálními
komplikacemi (neukojitelná chuť k jídlu
s hyperfagií!!! – jedna z nejčastějších
příčin dětské obezity)
 Ztráta exprese paternálně otisklých
genů na chromosomu 15q11.2-q13 v
důsledku mikrodelece v oblasti
58
 Geny vnímavosti:
Celogenomové scany zaměřené na
detekci chromosomálních lokusů
asociovaných s obezitou
Asociační studie zaměřené na studium
kandidátních genů pro obezitu
Tiffin et al: 2006,
Nucleic Acid Res
Metaanalýza kandidátních
genů identifikovaných
7 různými metodami
68 QTL
OBEZITA JAKO MULTIFAKTORIÁLNÍ ONEMOCNĚNÍ
59
Budoucnost:
 BMC Med. 2017; 15: 50.
 Published online 2017 Mar 7. doi: 10.1186/s12916-017-0800-1
 PMCID: PMC5340003
 Developmental pathways to adiposity begin before birth and
are influenced by genotype, prenatal environment and
epigenome
 Xinyi Lin,#1 Ives Yubin Lim,#1,2 Yonghui Wu,1 Ai Ling Teh,1 Li Chen,1
Izzuddin M. Aris,1 Shu E. Soh,1,3 Mya Thway Tint,2,3 Julia L. MacIsaac,4
Alexander M. Morin,4 Fabian Yap,5 Kok Hian Tan,5 Seang Mei Saw,6,7,8
Michael S. Kobor,4 Michael J. Meaney,1,9 Keith M. Godfrey,10 Yap Seng
Chong,1,2 Joanna D. Holbrook,1 Yung Seng Lee,1,3,11 Peter D.
Gluckman,1,12 Neerja Karnani,1,13 and on behalf of the GUSTO study
group
60
Obezita jako komplexní nemoc (viz předchozí článek)
 Genetic, epigenetic and prenatal environmental factors are linked to offspring size and adiposity at birth
and in early childhood.
 Individual prenatal environmental influences on birth weight was identifies; some of these prenatal
environment variables (maternal ppBMI, GWG and glucose levels) continued to associate with offspring
size and adiposity in early childhood.
 Genetic variation, as captured by PRS (polygenic risk score) , not only influenced birth weight, but also
child size and adiposity up to 48 months of age, independent of birth weight. The PRS was constructed
using adiposity-linked genetic risk variants previously reported in an adult population. The association of
adult adiposity risk score with size and adiposity in paediatric population indicates that the effects of
genetic risk variants can be detected as early as birth.
 Neonatal methylation levels at seven loci were associated with birth weight. At six of the seven loci, there
was suggestive evidence that the associations continued to persist up to 48 months of age. Among them,
two of the loci (CDKN2B/P4HA3) also showed suggestive association with child BMI at 48 months. Even
though the associations in early childhood did not survive multiple testing corrections, these CpGs still hold
potential as biomarkers of adverse metabolic trajectory as the prevalence of obesity increases with age
and might become more apparent later in the life-course. Lastly, methylation levels at three of seven loci
associated with birth weight (IGDCC4, MIRLET7BHG, CACNA1G) also showed significant associations with
the prenatal environment; however, similar analyses with childhood weight and adiposity measures
showed suggestive associations.
 Together, these findings provide evidence that birth weight is influenced by both genetic and prenatal
environment factors, possibly acting through different mechanisms, either by altering the epigenome
(evidenced by CpGs that were associated with prenatal environment and/or SNPs) or independently of the
epigenome (e.g. the PRS).
61
Děkuji vám za pozornost