Primární a sekundární imunodeficience Jiří Litzman Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Imunodeficitní stavy lPrimární –Následek genetické poruchy –Obvykle závažné, poměrně řídké lSekundármí –Důsledek jiného onemocnění, léčby, malnutrice, infekce, stresu... –Velmi časté, s výjimkou AIDS a granulocytopenií obvykle mírně probíhající SCID nejčastější klinické příznaky lZávažné a obtížně léčitelné infekce zejména bronchopulmonální, pokašlávání neodpovídající na běžnou antibiotickou léčbu. lChronické průjmy, ne vždy lze prokázat etiologické agens. lKožní infekce, exantémy. lNeprospívání i při nepřítomnosti průjmů. lPříznaky maternofetálního engraftmentu. SCID nejdůležitější laboratorní nálezy lOpakovaně nalezená lymfopenie (jako suspektní hranice se udává <2.8 G/l ) lVelmi nízké počty T-lymfocytů lPorušená proliferativní odpověď po stimulaci mitogeny lPočty B-lymfocytů a NK buněk jsou variabilní lObvykle nízké hladiny IgM a IgA, hladiny IgG nestoupají. l SCID infekce způsobené atypickými patogeny lPneumocystová pneumonie lCytomegalovirová pneumonitida lDiseminovaná BCG-itis lAtypické mykobakteriózy lKandidiáza orofaryngu, kůže l l Maternofetální engraftment lAsi u 50% pacientů se SCID lze prokázat mateřské lymfocyty, u 30-40% z nich lze prokázat klinické příznaky engraftmentu. lKožní exantém lZvýšení jaterních testů lEozinofilie lInfiltrace kůže T-lymfocyty lT-lymfocyty jsou často aktivovány, jsou CD45RO+ Nejčastější typy SCID D.Š. - anamnestické údaje lRA bezvýznamná, jedna zdravá sestra lPorod v termínu, ukončen kleštěmi lOd jednoho měsíce výrazně suchá kůže postupně generalizace exantému imponujícího jako atopický ekzém. lVe 3 měsících bronchopneumonie, ve 4. a 6. měsíci protrahované refrakterní bronchitidy l2x furunkl na kůži, v 6 měsících rozsáhlé chalazion lPo ATB léčbě vždy soor lBez průjmů, přesto přítomno neprospívání lDg SCID stanovena v 6 měsících X-vázaná (Brutonova) agamaglobulinémie lOpakované a závažné infekce zejména respiračního traktu - otitidy, bronchitidy, pneumonie. lNěkdy anamnéza začíná meningitidou. lPříčinou infekcí jsou zejména opouzdřené baktérie. lManifestace začíná obvykle mezi 4-12 měsícem. lAsi u 1/5 nemocných se první klinické příznaky objevují až ve věku 3-5 let.. lDůležitý je anamnestický údaj o časných úmrtích v rodině ukazující na možnou X-vázanou dědičnost. l X-vázaná agamaglobulinémie lVelmi nízké hladiny všech izotypů imunoglobulinů. lV periferní krvi méně než 1% B-lymfocytů lObjevují se pacienti s “leaky“ fenotypem u nichž mohou být přítomny až normální hladiny imunoglobulinů i počty B-lymfocytů. lU 1/4 nemocných bývá v době stanovení diagnózy přítomna granulocytopenie. Běžná variabilní imunodeficience (CVID) lHypogamaglobulinémie manifestující se v jakémkoliv věku, obvykle až v dospělosti. lDominují příznaky infekcí dýchacích cest - opakované sinusitidy, pneumonie, bronchititidy. Může dojít k vývinu bronchiekzázií a/nebo plicní fibrózy. lNěkteří pacienti udávají i častější průjmy, případně jiné lokalizace infekcí. l Častý je výskyt autoimunitních chorob - hlavně perniciózní anémie. lJe výrazně zvýšena frekvence karcinonu žaludku a lymfomů. lGeneticky zatím nejasné, v příbuzenstvu častý výskyt selektivního deficitu IgA. Běžná variabilní imunodeficience (CVID) - laboratorní nálezy lNízké hladiny IgG a IgA, hladina IgM je variabilní. lPorušena je tvorba specifických protilátek. lB-lymfocyty jsou obvykle přítomny. l Jako infekční agens dominují opouzdřené baktérie- Haemophily, pneumokoky, St aureus. lStřední obtíže často způsobeny Giardia lamblia. Pozor! lNázev „běžný variabilní imunodeficit“ je velmi zavádějící. lNe každé snížení hladiny sérových imunoglobulinů je CVID! lKe stanovení této diagnózy je podle definice potřeba prokázat poruchu specifické protilátkové odpovědi – to by měl provést klinický imunolog! Selektivní deficit IgA lDefinován jako IgA<0.05 g/l (normální hladiny jsou 0.9-3.6 g/l). lHladiny jsou obvykle stacionární, nedochází ke „zlepšením“. lPrevalence v naší populaci 1:400 osob. lVětšina IgA deficitních osob je zcela bez klinických obtíží. lKlinickou manifestací je nejčastěji zvýšená náchylnost k banálním respiračním infekcím, hlavně v předškolním věku. lPozor na výskyt anti-IgA protilátek! l Deficit tvorby podtříd IgG lDefinovány poklesem hladin jednotlivých podtříd pod „normální hladiny“. lKlinicky se jednotlivé deficity prakticky neliší, většinou dominují respirační infekce. lKromě deficitu IgG1 mohou být celkové hladiny IgG normální. lZřejmě nejvýraznější klinické obtíže způsobuje deficit IgG2. l Etiopatogeneze je nejasná, u některých pacientů byly prokázány mutace genů pro g-řetězce. Porucha tvorby specifických protilátek lPorucha protilátkové odpovědi na polysacharidové antigeny při normálních hladinách IgG a IgM. lNěkdy snížené hladiny IgG2, ty samy o sobě však nemusejí být příčinou defektní odpovědi. lSníženou odpověď na polysacharidové antigeny lze prokázat i u nemocných se srpkovitou anémií, asplenií, DiGeorgeovým syndromem. DiGeorgeův syndrom lPorucha vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky lPoruchy vývoje srdce a velkých cév- Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, interrupce aortálního oblouku, aberatní pravá a. subclavia lPorucha vývoje příštitných tělísek ® hypokalcemické křeče lPorucha vývoje thymu ® T-lymfocytární imunodeficit lTypická facies: dozadu rotované a nízko posazené uši, mikrognacie, hypertelorismus, široké a krátké philtrum lDiagnóza: mikrodelece 22q11.2 Deficience komplementového systému lC1-C4 : častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLE-like), náchylnost k pyogenním infekcím. lC3-C9: zejména náchylnost k pyogenním infekcím. U deficitu C9 jsou typické opakované meningokové meningitidy. lC1 INH: hereditární angioedém. Hereditární angioedém lZpůsoben deficitem C1 INH. lDominantně dědičný. lDochází k nekontrolované aktivaci komplementového systému při traumatech, stomatologických výkonech, infekcích, menstruaci... lVazoaktivní peptidy způsobují zvýšenou vaskulární permeabilitu se vznikem edému. lKlinické příznaky- nesvědivé kožní otoky, dechové obtíže, průjmy, křeče v břiše. Manózu vážící lektin lPo vazbě na manózové zbytky na povrchu baktérií aktivuje C2 a C4. lAsi u 25% populace lze prokázat heterozygótní deficit. lDeficit MBP je asociován s vyšší frekvencí banálních infekcí a komplikací při cytostatické léčbě. Kostmannův syndrom lTěžká vrozená aganulocytóza lZástava vyzrávání na úrovni promyelocytů a myelocytů lV periferní krvi <200 neutrofilů/ml lNekrotizující záněty kůže a sliznic lGenetická příčina: mutace genu pro leukocytární elastázu Cyklická granulocytopenie lNekrotizující a ulcerující záněty sliznic a kůže doprovázené horečkami. lAtaky se cyklicky opakují zhruba po 3 týdnech. lPříčinou je mutace genu pro granulocytární elastázu l Chronická granulomatózní choroba lOpakované abscesy nejčastěji postihující játra, periproktální oblast, plíce, objevují se hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy. lGranulomy mohou působit útlak, například žlučovodů. lVětšinou poměrně časný nástup obtíží, první příznaky se však vzácně mohou objevit i v dospělosti. lPříčinou jsou kataláza-pozitivní mikroby: Stafylokoky, E. coli, Serratie, Candidy. lPorušeny jsou složky NADPH oxidázy - p91, p22, p67, p47 (phox). Deficit leukocytárních integrinů (LAD) lOpožděné odhojování pupečníku s omfalitidou. lAbscesy s malou tvorbou hnisu. lČasto postižena periproktální oblast, objevují se gingivitidy, lymfadenitidy, kožní infekce. l Porucha hojení ran. lV krvi výrazná leukocytóza i mimo akutní infekci. lPříčinou syndromu je porucha syntézy CD18, nevytváří se komplex CD11/CD18. Wiskottův-Aldrichův syndrom lX-vázaná dědičnost lAtopický ekzém, někdy i další alergické projevy lTrombocytoenie s krvácivou diatézou, destičky mají malý střední objem (MPV) lImunodeficit - postiženy zejména plíce lSklon ke vzniku B-lymfomů lPříčinou je mutace genu WASP lLze prokázat abnormality tvorby imunoglobulinů i T-lymfocytů lLéčebně je nejúspěšnější BMT l Ataxia telangiectasia lMozečková ataxie lOkulokutánní telangiektazie lImunodeficit s projevy hlavně v respiračním traku lVysoký sklon k malignitám lPříčina mutace genu ATM lLaboratorní diagnostika: vysoké hladina AFP, vysoká lomivost chromozomů Nijmegen breakage syndrome ( syndrom Seemanové) lKongenitální mikrocefalie lRůstová retardace lOpakované infekce, zejména respirační lImunodeficit (buněčný i humorální) lFaciální dysmorfie (ustupující brada a čelo, prominující nos) lVývoj malignit, zejména lymforetikulárních lHeterozygotní nosičství genu NBS1(„slovanská mutace 657del5) v České populaci: 1/106! Sekundární imunodeficity lPoruchy metabolismu - urémie, diabetes, malnutrice lIatrogenní vlivy - cytostatika, imunosuprese lNádorová onemocnění lVirová onemocnění - AIDS, spalničky, CMV infekce, infekční mononukleóza lSplenektomie lStres lÚrazy, operace, celková anestézie l Cystická fibróza lAutozomálně recesivní dědičnost. Gen- cystic fibrosis conductance regulator- vytváří chloridový kanál. lTvorba abnormálně viskózních sekretů. lChronická bronchitida se vznikem bronchiektázií, opakované pnenumonie. Pacienti obvykle kolonizováni Ps. aeruginosa, Ps. cepacia. lPostižení exokrinní funkce pankreatu, porucha trávení tuků a bílkovin, časté objemné stolice. lMekoniový ileus, pseudomekoniový ileus lBiliární cirhóza lDiagnóza: potní test, biochemické abnormality, průkaz mutace. Imunodeficience při diabetu lKomplexní porucha imunitních funkcí, nejvíce porušena fagocytóza. lDůležitá je i porucha prokrvení tkání. lPyodermie, špatné hojení ran, flegmóny, periferní nekrózy, mykotické kožní infekce. Imunodeficience při chronickém ledvinném selhávání lKomplexní porucha fagocytózy, T-buněčných funkcí, někdy porucha tvorby imunoglobulinů lČasté stafylokokové infekce, zvýšený výskyt tuberkulózy, časté chronické nosičství HBsAg Imunodeficience při chronickém selhávání jater lNízké hladiny složek komplementového systému, porucha funkce a počtu neutrofilů při hypersplenismu lSklon k flegmónám, pyodermiím, plicním komplikacím Imunodeficience způsobené poruchami výživy lMůže se uplatňovat proteinokalorická malmnutrice, hypovitaminózy, nedostatek stopových prvků. lPříčinou může být podvýživa, anoraxia nervoza, alkoholismus, choroby zažívacího traktu. lKlinicky pacienti trpí zvýšenou frekvencí infekcí včetně infekcí parazitárních a mykobakteriálních. Imunodeficience po splenektomii lZpůsobena poruchou fagocytózy ve slezině i na periferii (deficit tuftsinu), snížená tvorba antipolysacharidových protilátek. lNejzávažnější komplikací je rozvoj hyperakutní pneumokové sepse. lPrevence: očkování proti pneumokokovi, Haemophilu influenzae B a meningokokovi, profylaktické podávání PNC. Sekundární hypogamaglobulinémie lPoruchy tvorby protilátek –Chronická lymfatická leukémie –Lymfomy –Myelom lZvýšené ztráty imunoglobulinů –Nefrotický syndrom –Exudativní enteropatie –Střevní lymfangiektázie –Menetriérova choroba Komplikované infekce v novorozeneckém a kojeneckém věku lZávažné infekce postihující respirační a zažívací trakt, kůži, neprospívání - vyloučit SCID. lNekrotizující procesy na kůži, GIT traktu, plicích, leukocytóza, porucha hojení pupečníku - vyloučit LAD syndrom. lNekrotizující projevy na kůži a sliznících - vyloučit vrozenou agranulocytózu (Kostmannův syndrom). lVrozená HIV infekce Komplikované a opakované infekce v kojeneckém a batolecím věku lRespirační infekce, GIT obtíže - cystická fibróza lOpakované a závažné respirační infekce, meningitidy - X-vázaná agamaglobulinémie nebo jiné formy agamaglobulinémií, deficit komplementového systému lAbscesy hlubokých orgánů, příp. manifestace ze strany respiračního traktu - vyloučit chronickou granulomatózní chorobu, cyklickou neutropenii lKombinace s trombocytopenií a ekzémem - Wiskottův-Aldrichův syndrom. l Časté infekce v batolecím a předškolním věku lPozdní manifestace vrozených agamaglobulinémií, deficitů komplementového systému, někdy i chronické granulomatózní choroby, cystické fibrózy lČasté lehké infekce - možnost deficitu IgA, deficitu podtříd imunoglobulinů, deficitu MBL lKombinace s neurologickými obtížemi -ataxia telangiectasia lVrozená HIV infekce lJe nutno myslet na možnost malignitu lymfatického systému Časté a závažné infekce ve školním věku lMyslet na možnost malignit lymfatického sytém lOpakované respirační infekce - mohou být způsobeny časnou manifestací CVID l l Nově vzniklé časté/závažné infekce v časné dospělosti lRozvoj běžného variabilního imundeficitu lHIV infekce lLymfomy, ALL lKomplikace imunosupresivní nebo cytostatické léčby lHnisavé procesy, furunkulóza - vyloučit diabetes lSebepoškozování, anorexia nervosa Nově vzniklé časté/závažné infekce ve středním věku lHIV infekce lPostižen především respirační trakt - rozvoj CVID lKomplikace cytostatické nebo imunosupresivní léčby lHnisavé infekce, hlavně kůže - diabetes lCLL, myelom, lymfomy l Nově vzniklé časté/závažné infekce v pozdním věku lCLL, lymfomy, myelom lHnisavé infekce, hlavně kůže - diabetes lKomplikace cytostatické nebo imunosupresivní léčby lPostižen především respirační trakt - rozvoj CVID l l l l Současná terapie primárních imunodeficitů lNejtěžší stavy (SCID, LAD syndrom, Wiskottův-Aldrichův syndrom) - transplantace hematopoetických buněk. lProtilátkové imunodeficity: substituční imunoglobulinová léčba + v případě nutnosti antibiotická profylaxe lVe většině ostatních případů je možná pouze antibiotická profylaxe. lVždy je nutné se vyhnout očkování živými vakcínami. lU nemocných s T- buněčnými a kombinovanými imunodeficity je možno podávat pouze ozářené krevní deriváty - nebezpečí vzniku transfúzí indukované GVHR. l l l Genová léčba imunodeficitních stavů lPrincipem je transdukce chybějícího genu do cílových (u primárních imunodeficiencí nejlépe CD34+) buněk. lPoužívány jsou retrovirové vektory, u nichž byly geny gag, env, pol nahrazeny požadovaným genem. Ponechány jsou sekvence LTR umožňující inzerci DNA do genomu buňky. lSoučástí vektoru je i reverzní transkriptáza umožňující přepis z RNA na c-DNA.