Adrenergní receptory
VKP 17. 3. 2017
Vegetativní nervový systém
Signální transmise
Sympatikus:
pregangliální neurony > parevertebrální /
prevertebrální / orgánová ganglia >
postgangliální neurony > efektor
Parasympatikus: kraniální – hlavové nervy III,
VII, IX a X / sakrální - S2-S4 > ganglia blízko k
efektorům > krátké postgangliové neurony >
efektor
Mediátory a receptory:
ganglia : acetylcholin aktivující
nikotinový receptor
efektor parasympatiku : acetylcholin
aktivující muskarinový receptor
M1 receptor aktivuje PLC
M2 receptor inaktivuje AC
efektor sympatiku: noradrenalin a
adrenalin
Aktivován
acetylcholinem
Na+/ K+ kanál: při
otevření tok Na+ do
buňky a výtok K+ z buňky
5 proteinových
podjednotek se 4
transmembránovými
doménami
lokalizace:
neuromuskulární spoje
vegetativní ganglia
sympatiku a
parasympatiku, CNS
Stimulace nikotinem: nižší
dávky stimulují ganglia,
vyšší dávky NM junkce
Excitace CNS
Podtypy adrenergních receptorů
a1Adrenoceptory = a1AAR, a1BAR, a1DAR
a2Adrenoceptory = a2AAR, a2BAR, a2CAR
b-Adrenoceptory = b1, b2, b3
Jedná se o skupinu metabotropních G-protein coupled
receptorů, které jsou cílové pro adrenalin a noradrenalin
Podtypy
adrenergních
receptorů
Syntéza katecholaminů
Vazba NA na -receptor
Agonista Receptor
Norepinefrin 1, , 1
Epinefrin 1, , 1, 
Dopamin DA1, , 1, 1
Pulzní rychlost
(BPM) 100
50
Norepinefrin Epinefrin Izoproterenol
Krevní tlak
(mmHg)
60
180
Periferní
odpor
0 15 0 15 0 15
Time (min)
Charakteristiky podtypů adrenergních
receptorů
Receptor Agonisté Antagonisté Tkáň Odpovědi
1 Epi≥NE>>Iso CHSB
HSBRV
Játra
Střevní
svalovina
Srdce
Kontrakce
Kontrakce
Glykogenolýza;
Glukoneogeneze
Hyperpolarizace
a relaxace
 kontraktilita
arytmie
CHSB= cévní hladké svalové buňky
HSBRV-hladké svalové buňky reprodukčního a vylučovacího systému
Charakteristiky podtypů adrenergních
receptorů
Receptor Agonisté Antagonisté Tkáň Odpovědi
 Epi≥NE>>Iso CHSB
 buňky
pankreatu
Destičky
Nervová
zakončení
Kontrakce
 Sekrece
inzulinu
Agregace
 uvolnění NE
CHSB= cévní hladké svalové buňky
Charakteristiky podtypů adrenergních receptorů
Receptor Agonisté Antagonisté Tkáň Odpověď
1
2
Iso > Epi  NE
Iso>Epi >>NE
Srdce
Juxtaglomerulární
buňky
Hladká
svalovina:
Bronchiální,
GIT,CHSB,
Příčně
pruhovaný
sval
Játra
 síla a rychlost
kontrakce & AV
nodálního vedení
 Sekrece reninu
Relaxace
Glykogenolýza;
K+
uptake
Glykogenolýza
Glukoneogeneze
Charakteristiky podtypů adrenergních receptorů
Receptor Agonisté Antagonisté Tkáň Odpovědi
3 Iso=NE>E
pi
Tuková
tkáň
Lipolýza
Adrenergní receptory a jejich efektorové systémy
Adrenergní
Receptor G protein Biochemický efektor
1 podtypy Gq
Gq
Gq, Gi/Go
Gq
 Fosfolipáza C
 Fosfolipáza D
 Fosfolipáza A2
 aktivita Ca2+
kanálu
Adrenergní receptory a jejich efektorové systémy
Adrenergní
receptor G Protein Biochemické efektory
1
2
3
GS
GS
GS
 Adenylát cyklázová aktivita
 Ca2+
vstup cestou kalciových
kanálů L-typu
 Adenylát cyklázová aktivita
 Adenylát cyklázová aktivita
AR AT-1, ET,
AR
Gi G
S
AC
cAMP
PKA
(-
)
(+)
Gq
PLC
IP3
PKC
DAG
Ca
R2C2-homodimer regulační
podjednotky R
+ katalytické podjednotky C
Desenzitizace
 Po dlouhodobé stimulaci receptoru dochází k jeho
desenzitizaci, kdy receptor disociuje z G-proteinu, což
vede k zábraně další aktivace efektorových enzymů.
 Mechanismy desentizace:
 Fosforylace: může být řízena:
 second messenger kinázami (heterologní
desenzitizace nebo non-agonist-specifická
desenzitizace
 G-protein-coupled receptor kinázami (GRKs), které se
vyznačují fosforylací pouze u receptorů obsazených
agonisty, takže dochází k „pro agonistu-specifické’
neboli homologní desenzitizaci.
Heterologní desenzitizace
A + R AR + G ARG + GTP
G-GTP aktivuje AC
AC aktivuje PKA AR-P
AR
AR + G-GTP
α-Adrenoceptory
 αAR fungují jako most mezi sympatickým nervstvem a
kardiovaskulárním systémem.
 α1AR se exprimují v mnoha tkáních a hrají roli v mnoha
regulačních procesech, např. při regulaci krevního tlaku.
 Všechny subtypy α1 adrenoceptorů jsou schopny
aktivovat signalizaci Ca interakcí s G proteiny rodiny Gq,
což vede k aktivaci fosfolipázy C (PLC) a k hydrolýze
fosfoinozitol-4,5-bisfosfátu vázaného v membráně, což
vede k tvorbě diacylglycerolu (DAG) a inositol-(1,4,5)trisfosfátu
[Ins(1,4,5)P3].
 α2AR: hladké svalové buňky cév, rostrální ventrolaterální
medulla oblongata, nervová zakončení.
-1-adrenergní receptory
 Jsou členy G protein-coupled receptorové
superrodiny.
 aktivují mitogenní odpovědi
 regulují růst a proliferaci mnohých buněk.
 Gen pro -1D-adrenergní receptor obsahuje 2 exony a
1 intron mezi nimi, který rozděluje kódující sekvenci.
 (1A)- a (1D)-adrenergní receptory ovlivňují zastavení
fáze G(1)-S buněčného cyklu.
-1A-adrenergní receptor ADRA1A
 Alternativní sestřih genu pro alfa – 1A
adrenergní receptor vytváří 4
transkripční varianty, které kódují 4
různé izoformy s odlišnými C-konci, ale
podobnými vaznými vlastnostmi pro
ligandy.
 -1B adrenergní - receptor
ADRA1B
 -1B-adrenergní receptor indukuje neoplastickou
transformaci v některých buněčných liniích. Je proto
považován za protoonkogen. Exprese (1B)adrenergního
receptoru způsobuje progresi buněčného
cyklu a může indukovat transformaci citlivých buněčných
linií.
 Obsahuje 2 exony a 1 velký intron (20 kb), který přerušuje
kódující sekvenci.
-2-adrenergní receptory
 Hrají kritickou roli v regulaci uvolnění
neurotransmiterů ze sympatických nervů a z
adrenergních neuronů v CNS
 Podtyp a  2A inhibuje uvolnění transmiterů při
vysokých stimulačních frekvencích, zatímco
podtyp  2C moduluje neurotransmisi při
nižších hladinách nervové aktivity.
 Gen pro podtyp  2C neobsahuje introny.
-2-adrenergní receptory
  2B subtyp je asociován s eIF-2B, protein pro výměnu
guaninového nukleotidu, který se účastní v regulaci
translace (posttranslačních úprav).
 Polymorfní varianta (se ztrátou 3 kyselin glutamových z
repeat elementu kyselin glutamových) má:
 Sníženou fosforylaci a desenzitizaci řízenou G proteincoupled
receptor kinázou.
 Snížený bazální metabolický obrat u obézních.
 Gen neobsahuje introny.
-2-adrenergní receptory
 Tento receptor je přímo spojen s jedním ze
svých konečných efektorů, kalciovým
kanálem třídy C typu L Ca(V).
 Tento receptorově-kanálový komplex
obsahuje také G protein, adenylát cyklázu,
cAMP-dependentní kinázu a fosfatázu PP2A.
 Gen neobsahuje introny.
 Různé polymorfní formy genu, bodové
mutace a downregulace tohoto genu jsou
asociovány s nočním astmatem, obezitou a T2
DM.
-3-adrenergní receptor (produkt
genu ADRB3)
 Lokalizace v tukové tkáni
 Účastní se regulace lipolýzy a
termogeneze.
-3-adrenergní receptor
Polymorfismy byly asociovány s typem 2 DM
 -3-adrenoceptory jsou exprimovány v
endotelu lidských koronárních odporových
arterií a účastní se adrenergní vazodilatace
přes NO a hyperpolarizaci cév.
Polymorfismus Trp64Arg v genu pro  (3)-AR
má snad vliv:
 na uvolňování leptinu z tukové tkáně
 na vznik inzulinové rezistence při redukci
fetálního růstu
 na nárůst centrální adipozity během
metabolického syndromu
GPCR - G-protein-coupled receptor
GPCR regulace (viz předchozí obrázek)
 GPCR regulace srdeční hypertrofie stimulací agonisty G-protein-coupled
receptorů (GPCR) [např. endothelin 1 (ET-1), noradrenalin a angiotensin
II (ANGII)] vede k aktivaci mnohých „downstream“ cest, včetně cest
extracelulárně regulovaných kináz (ERK) a stresem aktivovaných protein
kináz (c-Jun N-terminální kinázy (SAP/JNK), které se účastní např. v
signalizaci vedoucí k hypertrofii přetíženého myokardu.
 Stimulace Gq-coupled receptorů (např. angiotenzin- 1 receptor AT1R)
aktivuje malé G-proteiny Ras mechanismem závislým na protein kináze
C (PKC).
 Ras aktivuje cestu ERK a následně nepřímo aktivuje také JNK a p38
mitogenem-aktivované protein kinázy (MAPK), MEKK (MAPK Kinase
Kinase), p21-aktivované kinázy (PAKs), kinázy germinálního centra (GCK),
a kinázy mixovaných linií (MLK).
 ERK jsou aktivovány MAPK kinázami MKK1 a MKK2, SAPK/JNK jsou
aktivovány pomocí MKK4 a MKK7 a p38 MAPK jsou aktivovány MKK3 a
MKK6.
 MAPK potom fosforylují jiné kinázy a transkripční faktory, které se účastní v
hypertrofickém růstu.
 Zkratky: cell division cycle 42 (Cdc42), a GTP binding protein; Rac: small
GDP/GTP binding protein of the Ras family; PMA, phorbol-12-myristate-13acetate,
a phorbol ester.
Copyright ©2003 American Physiological Society
Korzick, D. H. Advan. Physiol. Edu. 27: 192-200 2003;
doi:10.1152/advan.00028.2003
Fosforylační cíle stimulace ß-adrenergního receptoru během
spřažení excitace/ kontrakce
PLB=fosfolamban
A-kinase anchor proteins (AKAPs)
Děkuji vám za pozornost