Speciální
patofyziologie
hormonů
VL 22. 3. 2017
Funkce osy - příklad
 TRH (thyrotrophin-releasing hormone) je secernován v
hypotalamu a je transportován portálním systémem do
hypofýzy, kde stimuluje thyreotropní buňky k produkci
thyreoidního stimulačního hormónu (TSH).
 TSH se sekretuje do systémové cirkulace, kde stimuluje
vychytávání jódu štítnou žlázou a syntézu a uvolnění T3 a
T4.
 Konverze T4 na T3 v periferních tkáních je stimulována
TSH.
 T3 a T4 vstupují do buněk, kde se vážou na nukleání
receptory a ovlivněním transkripce genů zvyšují
metabolickou i buněčnou aktivitu.
 Zpětné vazby mezi T3, T4, TRH a TSH.
Hladina organizace Hypothyreoidismus Hyperthyreoidismus
Bazální metabolický
obrat
Senzitivita na
katecholaminy
Celkové znaky
Hladiny cholesterolu
Celkové chování
Snížený
Snížená
Rysy myxedému
Hluboký hlas
Útlum růstu (u dětí)
Zvýšené
Mentální retardace
Bradypsychismus
Somnolence
Zvýšený
Zvýšená
Exoftalmus
Pomalé mrkání
Snížené
Neklid,
iritabilita,úzkostnost
Hyperkineza
Neschopnost odpočívat
Manifestace hyper- a hypotyreoidních stavů
Hladina organizace Hypotyreoidismus Hypertyreoidismus
Kardiovaskulární
funkce
Funkce GIT
Respirační funkce
Svalový tonus a
reflexy
Teplotní tolerance
Kůže a vlasy
Snížený srdeční výdej
Bradykardie
Obstipace
Snížená chuť k jídlu
Hypoventilace
Snížené
Chladová intolerance
Snížené pocení
Lomivá a suchá kůže a
vlasy
Nárůst
Zvýšený srdeční výdej
Tachykardie a palpitace
Diarhea
Zvýšená chuť k jídlu
Dyspnoe
Zvýšené,
s tremorem a fibrilací
Intolerance tepla
Zvýšené pocení
Tenká a lesklá kůže a
vlasy
Ztráta hmotnosti
RXR a jeho promiskuitní
partneři v nukleární
receptorové funkci
Autoimunní polyglandulární syndrom
 = současné autoimunitní postižení nejméně
dvou endokrinních žlaz
 APS-1 je jediným autoimunitním onemocněním ,
u něhož byla prokázána monogenní dědičnost,
s kompletní penetrancí.
 První autoimunní choroba s genetickým
problémem mimo HLA.
 Mutace v genu AIRE (21q22.3, autoimmune
regulator), který se zřejmě uplatňuje v regulaci
rovnováhy mezi Th1 a Th2.
Hypotalamo-hypofyzárně- gonadální osy u muže a ženy.
Zeleně značené negativní zpětné vazby
Hypotalamicko-hypofyzárně-testikulární
osa
o GnRH (LHRH) jsou pulzně uvolňovány z hypotalamu a stimulují
uvolnění LH a FSH z ahenohypofýzy.
o LH stimuluje tvorbu testosteronu v Leydigových buňkách
varlat.
o Produkce testosteronu vede systémově k tvorbě mužských
sekundárních pohlavních znaků, anabolizmu a udržení libida.
o Lokálně napomáhá spermatogeneze.
o Testosteron cirkuluje ve vazbě na sex hormone-binding
globulin (SHBG).
o Negativně zpětnovazebně tlumí produkci GnRH.
o FSH stimuluje Sertoliho buňky v seminiferních kanálcích k
produkci zralého spermatu.
o Sekundární sexuální charakteristiky, k jejichž rozvoji je potřebný
testosteron, jsou: růst publického, axilárního ochlupení a
vousů, růst vnějších genitálií, hlasivek, ovlivnění sekrece mazu,
svalový růst a posléze tvorba frontální alopecie.
Hypotalamicko-hypofyzárně-gonadální
osa u ženy
o U dospělé ženy se ustavuje menstruční cyklus cca
28 denní, pod vlivem hypothalamického GnRH.
o Pulzní sekrece GnRH (2 hodinové intervaly)
stimuluje uvolnění hypofyzárních LH a FSH.
o LH stimuluje produkci ovariálních androgenů
ovariálními theka buňkami.
o FSH stimuluje rozvoj folikulů a aktivitu aromatázy
(aromatáza konvertuje ovariální androgeny na
estrogeny) v ovariálních granulózních buňkách.
o FSH také stimuluje uvolnění inhibinu z ovariálních
stromálních buněk
o Inhibin inhibuje uvolnění FSH.
o Dominantní folikuly jsou vybrány 8.-10. den cyklu
pro vývoj ve zralý Graafův folikul.
Hypotalamicko-hypofyzárně-gonadální osa
u ženy
o Folikulární fáze
o Estrogeny uskutečňují v adenohypofýze dvojí zpětnovazebnou akci:
o Zpočátku inhibují sekreci gonadotropinu (negativní zpětnovazebný
okruh)
o Později vysoké hladiny zvyšují sekreci GnRH a zvyšují citlivost LH na
GnRH (pozitivní zpětná vazba), což vede k náhlému nárůstu LH
uprostřed cyklu, který indukuje ovulaci ze zralého folikulu.
o Folikul se potom diferencuje do corpus luteum, které sekretuje jak
progesteron, tak estradiol v druhé polovině cyklu (luteální fáze).
o Estrogeny napřed a progesteron později způsobují proliferaci
endometria jako přípravu na případnou implantaci: pokud k ní
nedojde, dojde k regresi corpus luteum, klesá sekrece progesteronu
a inhibinu, endometrium se odloučí (menstruace) a narůstá sekrece
GnRH a FSH.
o Dojde-li k implantaci a počátku těhotenství, corpus luteum produkuje
lidský choriový gonadotropin (HCG), který udrží funkci corpus luteum
do 10.-12. týdne gestace. Během této doby vznikající placenta
dozrává do schopnosti dostatečné produkce estrogenů a
progestenu pro vlastní funkci.
Hormonální a folikulární změny během normálního menstruačního cyklu.
Hypotalamicko-hypofyzárně-gonadální
osa u ženy
Estrogeny indukují také ženské sekundární
charakteristiky:
o Rozvoj prsou a prsních bradavek
o Růst vaginální a vulvární oblasti
o Růst pubického ochlupení
o Růst a zrání dělohy a vejcovodů
o Cirkulují ve vazbě na SHBG.
Řízení sekrece prolaktinu
Prolaktinová sekrece za
fyziologických podmínek
o Prolaktin je pod vlivem tonické inhibice
dopaminem, částečně tlumen hormonem
uvolňujícím tyreotropin.
o Prolaktin stimuluje sekreci mléka a
redukuje aktivitu ovárií.
o Snižuje pulzatilitu GnRH
o Částečně blokuje působení LH na ovária
a testes, což může vést k hypogonadismu.
Puberta
o Mechanismy iniciující pubertu nejsou zcela jasné,
ale musí dojít k centrálnímu odblokování inhibice
GnRH .
o LH a FSH jsou u prepubertálního dítěte nízké.
o V časné pubertě začíná FSH narůstat, především v
nočních pulzech; následuje nárůst LH s následným
zvýšením hladin testosteronu nebo estrogenů.
o U chlapců začínají pubertální změny ve věku10-14
let a jsou dokončeny mezi 15 a 17 lety.
o Nejvyšší rychlost růstu mezi 12-17 lety během pozdní
fáze vývoje varlat.
o Plně funkční spermatogeneza.
Puberta
o U dívek začíná puberta asi o rok dříve. Rozvoj
prsou začíná mezi 9.-13. rokem pokračuje do
o 12 - 18 let.
o Pubické ochlupení vzniká mezi 9.-14. rokem a je
dokončeno mezi 12.-16. rokem.
o Menarche nastupuje relativně pozdě (11-15 let)
o Největší rychlost růstu 10-13 let
o Růst dokončen dřív než u chlapců.
Věk a puberta.
Čísla 2-5 znamenají stádia rozvoje
Pubertas praecox
o Rozvoj sekundárních pohlavních znaků nebo
menarché u dívek pod 9 let věku.
o Všechny případy patří do rukou dětského
endokrinologa.
o Idiopatická p. p. u chlapců velmi vzácná.
o Cerebrální. Hypotalamické nemoci, zejména
tumory.
o McCune-Albright syndrom. U dívek, souvýskyt s
polycystickou fibrózní dysplazií a kožní pigmentací
(café-au-lait).
o Předčasná thelarche. Předčasný rozvoj prsou,
někdy přechodný, ve věku 2-4 let. Může
regredovat nebo perzistovat až do puberty. K
vývoji folikulů nedochází.
o Předčasná adrenarche. Časný rozvoj pubického
ochlupení bez jiných změn, po 5 letech věku,
častěji u dívek.
Opožděná puberta
o Více než 95% dětí má příznaky puberty
ve věku 14 let.
o S vyšetřením se začíná v 15 letech
o Konstituční opožděnost: stav puberty,
kostní věk a výška jsou v souladu.
Pozitivní rodinná anamnéza u chlapců,
u dívek zřídka.
Menopauza
o Ukončení periodicity u žen ve věku 45-55
let.
o Koncem 40. let věku ženy začínají stoupat
hladiny FSH, později LH.
o Pokles hladiny estrogenů. Nepravidelné
cykly, amenorhea nebo menorhagie.
o Menopauzální hormonální profil:
 Nízké hladiny estradiolu
 Vysoce zvýšené hladiny LH a FSH.
Předčasná menopauza
o Před 40 lety věku
o Selhání funkce ovárií autoimunní nebo neznámé
etiologie
Stárnoucí muž
o Progresivní ztráta sexuální funkce s redukcí
ranních erekcí a frekvence pohlavních styků.
o Věk je velmi individuální, vyvíjí se profil:
 Snižuje se celkový testikulární objem
 Gonadotropiny postupně rostou.
Disorders of sexual differentiation
o Disorders of sexual differentiation are
rare but may affect chromosomal,
gonadal, endocrine and phenotypic
development.
o Such cases always require extensive,
multidisciplinary clinical management.
An individual's sex can be defined in
several ways:
Disorders of sexual differentiation
o Chromosomal sex. The normal female is 46XX, the normal
male 46XY. The Y chromosome confers male sex; if it is not
present, development follows female lines.
o Gonadal sex. This is obviously determined predominantly by
chromosomal sex, but requires normal embryological
development.
o Phenotypic sex. This describes the normal physical
appearance and characteristics of male and female body
shape. This in turn is a manifestation of gonadal sex and
subsequent sex hormone production.
o Social sex (gender). This is heavily dependent on phenotypic
sex and normally assigned on appearance of the external
genitalia at birth.
o Sexual orientation - heterosexual, homosexual or bisexual.
Some studies suggest that there may be some element of
genetic determination of homosexuality.
Determinace pohlaví
 Mozková sexuální diferenciace nemůže začít bez iniciace normální
sexuální determinace fetálních gonád pod vlivem genetického
sexu. Během časného embryonálního vývoje se gonády jako
primární zdroje steroidních hormonů neliší mezi chlapci a dívkami a
jsou nazývány bipotenciálními gonádami.
 Iniciace jejich v přeměny ve varlata u chlapců je řízena proteinem
sex-determinující oblastí chromosomu Y(SRY), který je kódován Sry
genem na krátkém raménku Y chromozomu. SRY protein (člen
rodiny DNA transkripčních faktorů typu SOX diferencuje preSertoliho
buňky na Sertoliho buňky. Sertoli buňky sekretují protein Desert
Hedgehog, který způsobuje diferenciaci a expanzi leydogových
buněk, které syntetizují testosteron. V nepřítomnosti Sry, což je
případ fétu ženskéhopohlaví, se bipotenciální donády diferencují
do ovárií.
Sexuální diferenciace mozku
 Celkové hladiny testosteronu jsou u savčích samců
během fetálního i perinatálního vývoje vyšší. Ve
specifických časových vývojových bodech jsou
cirkulující hladiny testosteronu zřetelně zvýšené.
Hladina testosteronu u chlapců startuje a zvyšuje se
během druhého měsíce prvního trimestru a dosahuje
nejvyšších hodnot ve druhém trimestru. Tyto hodnoty
zůstávají vysoké až do pozdní gestace.
 Okolo porodu jsou ale tyto hladiny jen o málo vyšší u
chlapců než u dívek.
 V prvním roce po narození vzniká další velký vzestup
hladiny testoteronu, který se udržuje až do začátku
puberty, a ten iniciuje sexuální diferenciaci mozku.
Sexuální diferenciace mozku
 Incidence někerých nemocí (anorexia
nervosa, bulimia) mnohem vyšší u žen než u
mužů; u mužů častější dyslexie, spánková
apnoe.
 Incidence „gender identity disorders“ také
záleží na pohlaví. Např. v Holandsku je 3x
méně transsexuálů „male-to-female“ než
female-to-male.
 Rozdíly též v incidenci psychiatrických
nemocí.
Hypogonadismus u mužů
o Kryptorchismus. Do 5 let musejí varlata sestoupit
do šourku. Potom se germinativní epitel dostává
do rostoucího rizika: v pubertě jsou nesestouplá
varlata spojena se subfertilitou. Intraabdominální
varlata mají zvýšené riziko malignizace.
o Klinefelterův syndrom (dysgeneze seminiferního
tubulu) je chromosomální onemocnění (47XXY),
které postihuje 1/ 1000 mužů a zahrnuje dysgenezi
seminiferních tubulů a ztrátu Leydigových buněk.
Infertilita, někdy mentální retardace.
Hypogonadismus u mužů
o Kallmannův syndrom: izolovaný deficit GnRH. Často
spjat se snížením nebo vymizením čichu (anosmia),
někdy jsou společně přítomny další abnormality
kostní (rozštěpy patra), renální a cerebrální (např.
barvoslepost). Často familiární výskyt, vazba na
chromosom X. Fertilita může být zachována.
o Oligospermie nebo azoospermie může vznikat v
důsledku deficitu androgenů. Častěji se rozvíjí jako
následek primární insuficience varlat.
o Azoospermie s normální velikostí varlat a s nízkými
hladinami FSH ukazují na blokádu vas deferens.
Gynekomastie
o Je rozvoj prsní žlázy u muže.
o Pubertální gynekomastie se objevuje až u 50%
normálních chlapců, obvykle asymetrická.
Spontánně mizí za 6-18 měsíců.
o Příčinou patrně relativní nadbytek estrogenů.
Gynekomastie
U starších mužů je vždy důvodem k
pozornému vyšetření k vyloučení
závažných nemocí, jako je bronchiální
karcinom a testikulární tumory (např.
tumor z Leydigových buněk).
Častý je vliv léků (digoxin a spironolakton)
Vážná insuficience jater
Hypogonadismus u žen
o Snížená funkce ovárií vede k nedostatku
estrogenů a k poruchám menstruačního cyklu.
Symptomy závisejí na věku:
o Před začátkem puberty vzniká primární
amenorhea, případně s opožděnou pubertou
o Po pubertě se rozvíjí sekundární amenorhea a
hypogonadism.
o Deficit estrogenů
o Amenorrhoea
o Nepřítomnost period
o Zřetelně nepravidelné řídké periody
Hypogonadismus u žen
o Amenorrhoea při nízké váze
o Pro pravidelnou menstruaci je potřebná minimální
hmotnost organismu. Anorexia nervosa s extrémně
nízkou váhou je biochemicky neodlišitelná od
deficitu gonadotropinů. Podobné problémy se
objevují u žen s intenzivním fyzickým tréninkem a u
tanečnic.
Hypogonadismus u žen -PCOS
Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je syndromem
s vysokou prevalencí (u nás kolem 5 %)
s nejasnou etiologií
s dosud nikoli jednoznačně poznanou patogenezí
a
s dosud nezmapovaným genetickým pozadím.
Pro diagnózu PCOS je nutná přítomnost dvou znaků ze
tří:
o oligomenorhea
o hyperandrogenismus
o polyfolikulární morfologické změny na vaječnících.
Hypogonadismus u žen -PCOS
U přibližně poloviny žen s PCOS se zjišťuje
inzulínová rezistence.
Rizika:
o infertilita
o rizikové těhotenství
o karcinom endometria
o poruchy glycidového metabolismu
o kardiovaskulární onemocnění
Hypogonadismus u žen
 Hypothalamická amenorrhea = amenorhea s
nízkou hladinou estrogenů a gonadotropinů při
nepřítomnosti organického postižení hypotalamu,
ztráty hmotnosti nebo excesivního cvičení.
 Hypothyreoidismus
 Oligomenorhea a amenorhea jsou častými nálezy
u mladých závažně hypothyreoidních žen.
 Jiné
 Těhotenství
 Abnormality genitálního traktu
 Těžké nemoci
Adrenální insuficience
 Klinická manifestace výsledkem neadekvátní sekrece
glukokortikoidů, mineralokortikoidů nebo obou
 Nadprodukce androgenů v závislosti na místě blokády →
změny na zevním genitálu (pseudohermafroditizmus)
 Deficit kortizolu
 Hypoglykémie, nezvládnutí stresu, vazomotorický kolaps,
hyperpigmentace, apnoické pauzy, hypoglykemické křeče,
svalová slabost, únavnost
 Deficit aldosteronu
 Zvracení, hyponatremie, ztráty Na močí, hyperkalémie,
acidóza, neprospívání, deplece objemu cirkulující tekutiny,
hypotenze, dehydratace, šok, průjem, svalová slabost
Adrenální insuficienceenzymatické
defekty
 deficit 21-hydroxylázy
 deficit 11-beta hydroxylázy
 deficit 17-hydroxylázy
Kongenitální hyperplázie nadledvinek
(Congenital adrenal hyperplasia = CAH)
(Adrenogenitální syndrom)
 AR dědičnost, 1:14 500 (Evropa 1:5 500 –
17 000)
 95% - deficit 21-hydroxylázy
 4% - deficit 11b-hydroxylázy
 1% - další enzymatické defekty
 Součást novorozeneckého screeningu
(suchá kapka krve z paty) – národní studie
CAH
 Některé dívky mají oba typy genitálií díky vysokým hladinám androgenů in utero. CAH s
defektem 21-hydroxylázy jsou nejčastější příčinou hermafroditismu u chromosomálně
normálních dívek 46 XY. Časná pubarche. Často symptomy syndromu polycystických ovárií
(oligomenorrhea, polycystická ovária, hirsutismus).
 Chlapci obvykle při narození bez klinických příznaků. Někteří hyperpigmentováni (MSH),
zvětšení penisu. Dg závisí na příznacích deficitu aldosteronu. Chlapci se solnou poruchou
mají časné příznaky hyponatrémie a hypovolémie. Chlapci bez solné poruchy mají později
příznaky virilizace.
Laboratoř:
U 21-hydroxylázového deficitu:
 hypoglykémie (jako důsledek hypokorticismu)
 hyponatrémie (jako důsledee hypoaldosteronizsmu)
 hyperkalémie (Jako důsledek hypoaldosteronismu)
 Zvýšen 17α-hydroxyprogesteron (vyšší u pacientů se solnou poruchou)
Klasický deficit 21-hydroxylázy typicky způsobuje zvýšení hkladin 17α-hydroxyprogesteronu v krvi
>242 nmol/L. (u třidenního dítěte narozeného v termínu <3 nmol/L).
DEFICIT 21-HYDROXYLÁZY (6p)
o Kongenitální hyperplázie nadledvinek (CAH)
o = virilizující steroidní enzymopatie, převaha androgenů
o 1. Klasická forma
o 3/4 pacientů: ↓ tvorba kortizolu i aldosteronu , ohrožení na
životě solnou poruchou
o 2. Neklasická forma:
o 1/4 pacientů: virilizující forma CAH bez solné poruchy
o V novorozeneckém věku není virilizace genitálu, později
nadprodukce androgenů → pubertas praecox, hirsutizmus,
akné
o Praderova klasifikace virilizace genitálu u děvčat s CAH do 5
stupňů
o ↓ kortizol + stimulace ACTH → nadprodukce androgenů
o + hyperplázie kůry nadledvin
DEFICIT 21-HYDROXYLÁZY (6p)
o Klinické příznaky CAH:
o Ženský psedohermafroditismus – při narození
o předčasná heterosexuální pseudopuberta – při
neléčení
o U chlapců – zvětšený penis a hyperpigmentace
skróta – při narození
o předčasná isosexuální puberta – při neléčení
o Kostní věk předbíhá chronologický, předčasný
uzávěr růstových štěrbin → malý vzrůst
o Solná porucha – 2.- 5. týden po narození zvracení
průjem, dehydratace, šok
DEFICIT 21-HYDROXYLÁZY (6p)
 Laboratorní nálezy:
 Sérum: Na↓, Cl ↓, K ↑, renin ↑, kortizol ↓, ↑ 17-OHP
(hydroxyprogesteron), hypoglykémie 4.-5. den
života
 Moč: 17-KS ↑, pregnantriol ↑ při deficitu 11bhydroxylázy
↑ DOC (11-doexykortizol) v séru
 Vyšetření karyotypu: 46 XX a 46 XY
 Prenatální diagnostika – choriové klky, amniální
tekutina, analýza DNA, 17-OHP, karyotyp
Včasná diagnostika !
DEFICIT 11b-HYDROXYLÁZY (8q22)
o Maskulinizace genitálu v novorozeneckém věku u dívek, někdy solná
porucha, zřídka hypertenze
o ↑ 11 – DOC (deoxykortikosteron)
o Retence Na → hypervolémie → arteriální hypertenze s hypokalémií (?)
o Terapie:
o Dexamethason matce = prenatální léčba
o Hydrocortizon (5 – 7,5 mg/den)
o Fludrocortizon (6,05 – 6,1 mg/den) (cyproteroacetát – antiandrogen)
o Chirurgická úprava dívčího genitálu mezi 1. – 2. rokem
o U neléčených stavů pokračuje virilizace !
o Při akutní solné krizi:
o Solné roztoky + hydrokortizon + decorton (ob den)
o NaCl ke stravě + NaHCO3 (1 : 1) 1-2 g/den
o Prognóza: při včasné léčbě dobrá, normální vývoj i fertilita
Disorders of sex development
(DSD)
 Ten years after the consensus meeting on disorders of sex
development (DSD), genital surgery continues to raise
questions and criticisms concerning its indications, its
technical aspects, timing and evaluation.
 5 main groups of DSD patients with atypical genitalia:
 the 46,XX DSD group (congenital adrenal hyperplasia);
 the heterogeneous 46,XY DSD group (gonadal dysgenesis,
disorders of steroidogenesis, target tissues impairments …);
 gonosomic mosaicisms (45,X/46,XY patients);
 ovo-testicular DSD;
 "non-hormonal/non chromosomal" DSD
Děkuji vám za pozornost