1 Systémová arteriální hypertenze (SAH) Regulace krevního tlaku Stanovení normy TK Etiopatogeneze SAH Remodelace cév a další důsledky 2 Tlak - hypertenze • arteriální • systémová • plicní • primární • sekundární • prekapilární • postkapilární • hyperkinetická • lokální • koarktace aorty • venózní • systémová • kongestivní srdeční selhání • lokální • portální 3 Sytémová arteriální hypertenze (SAH) • Paul Dudley White (1931): • “The treatment of the hypertension itself is a difficult and almost hopeless task in the present state of our knowledge and in fact, for ought we know the hypertension may be an important compensatory mechanism which should not be tampered with even if it were certain that we could control it.” • původní hypotéza • SAHje kompenzatorním mechanizmem následujícím zúžení arteriálního průsvitu resp. snížení poddajnosti cév • v současnosti • SAH je proces vedoucí k zúžení arteriálního průsvitu resp. snížení poddajnosti cév 4 SAH - základní fakta • trvalé zvýšení periferního kr. tlaku (nad 140/90), které vede k vyšší incidenci mozkových, srdečních a renálních onemocnění • iniciálně • LV hypertrofie • lehká kognitivní dysfunkce • mikroalbuminurie • později • infarkt myokardu • (kongestivní) srd. selhání • arytmie • mozk. mrtvice • renální selhání (nefroskleróza, proteinurie) • retinopatie • demence • často sdružena s inzulinovou rezistencí, nadváhou / obezitou a dyslipidemií = METABOLICKÝ SYNDROM 5 Cévy – morfologie & funkce • prototypická struktura • intima • endotel + bazální membrána • media • hladké sval. bb, elastin • adventicia • kolagen • parametry cirkulace krve ovlivňované cévou • rychlost a rezistence = hl. sval. bb. • pulzová vlna = elastin • limitace rozpětí = kolagen • typy cév • kapacitní (např. aorta, karotidy, velké cévy končetin) • elastin (konzervace energie) • odporové • proměnlivá resistence • vyživovací – terminální • regulace perfuze kapilárami • kapiláry • filtrace, difuze • kapacitní (venuly a vény) • shunty (AV anastomózy) • obchází kapiláry • lymfatické cévy 6 Kontinuita toku krve – elasticita cév 7 „Windkessel“ efekt • stěna velkých (kapacitních) tepen (tj. aorta, společné karotidy, subklávie a jejich velké větve společně v plicní arterií) obsahují elastická vlákna tvořená elastinem • rychlost a objem krve vstupující do těchto tepen v systole významně převyšuje množství, které je opouští to v důsledku arteriální periferní rezistence • část objemu krve (cca 50) je tedy „uchován“ na dobu diastoly • důsledkem „windkessel“ efektu je: •  pulzního tlaku během srdečního cyklu •  efektivita srdce jako pumpy • kontinuálnější tok krve • zajištění orgánové perfuze během diastoly • specificky to napomáhá perfuzi koronárních tepen běhdm diastoly 8 PWV – měření rychlosti pulzní vlny 9 Tok krve • velké arterie • pulzatilní, diskontinuitní • tlaky • arteriální • systolický • roste fyziologicky s věkem a nárustem afteriální ‘stiffness’ • diastolický • ukazatel celk. perif. rezistence • venózní • měříme zpravidla jako centrální • plicní • důležité pro posouzení etiologie plicní hypertenze • pulzní • rozdíl SBP – DBP • významný parametr mortality • podílí se na ‘shear stress’ • střední (MAP) • integrál křivky fluktuací 10 Krevní tlak • TK = síla, která pohybuje tekutinou v cirkulaci a zároveň síla působící na stěnu cévy • TK (P) je výsledkem fyzikálních vlastností cirkulace (= poddajnost) a jejího roztažení náplní • P = Q  R (Ohmův zákon) • Q = průtok – určen přibližně CO (= SV  f) • SV = EDV – ESV • EDV  preload  plnění, tedy žilní návrat, tedy (efektivní) crkulující volum • ESV  afterload a kontraktilita • R = rezistence – určena k    d /   r4 •  = viskozita krve • d = délka cévy • r = poloměr cévy 11 Regulace TK • TK se periodicky mění v závislosti na rytmické ejekci krve ze srdečních dutin • SBP, DBP, MAP • MAP=DBP+1/3(SBP-DBP) • P = Q  R  regulace TK prostřednictvím ovlivňování Q, R nebo obou • krátkodobá regulace • operuje zejm. se změnami CO (f, kontraktilita) a r • r – změna zejm. v odporových cévách (= arterioly), které určují vtok do mikrocirkulace • dlouhodobá regulace • humorální – via Na a H2O • regulace • systémová = baroreflex • lokální = auto-/parakrinní mediátory • důležitá při fixaci hypertenze (vazokonstrikce jako obrana proti hyperperfuzi, později hypertrofie stěny cév) 12 Neuroregulace TK - baroreflex • hlavní krátkodobá (ale permanentní) regulace TK • aferentace • baroreceptory oblouku aorty a karotických bifurkací signalizují do prim. kardiovask. centra • n. tractus solitarii • zčásti též chemoreceptory v karotických tělíscích • eferentace • snížení aktivace eferent. sympatických neuronů  sympatický nervový systém kontroluje Q (tedy CO) i R • noradrenalin z adrenergních nerv. zakončení a cirkulující adrenalin z dřeně nadledvin • 1-receptory - konstrikce perif. arteriol včetně aferentní a eferentní arterioly  pokles RBF a GFR  zvýšená resorbce Na • 1-receptory – v srdci ionotropní a chronotropní účinek • 1-receptory - v ledvině stimulují uvolnění reninu z granulárních JG-bb. a tím aktivaci systémového RAS • aktivace eferent. parasympatických neuronů (n. vagus) • intermitentní hypoxie (např. obstrukční spánková apnoe) • protože periferní (a zčásti i centrální) chemoreceptory mají přesah do vazomotorických center  aktivace SNS hypoxií (ve spánku) • postupně fixace hypertenze zvýšením perif. cévní rezistence • rizikový faktor hypertenze a kardiovaskulární mortality 13 Arteriální baroreflex The arterial baroreceptors are mechanoreceptors located in the carotid sinuses (innervated by the glossopharyngeal nerve, IX) and aortic arch (innervated by the vagus nerve, X) that respond to stretch elicited by increase in arterial pressure. Primary baroreceptor afferents provide monosynaptic excitatory input to the nucleus of the solitary tract. Barosensitive NTS neurons initiate a sympathoinhibitory pathway that involves a projection from the NTS to interneurons in the caudal ventrolateral medulla (CVL) that send an inhibitory projection to sympathoexcitatory neurons located in the rostral ventrolateral medulla. The baroreflexcardioinhibitory pathway involves a direct input from the NTS to a group of vagal preganglionic neurons located in the ventrolateral portion of the nucleus ambiguus (NA). These neurons project to the cardiac ganglion neurons that elicit bradycardia. The baroreflex, via the NTS, also inhibits secretion of arginine vasopressin by magnocellular neurons of the supraoptic (SON) and paraventricular (PVN) nuclei of the hypothalamus, in part by inhibiting noradrenergic cells of the A1 group. 14 Obstrukční spánková apnoe (OSA) • periodický kolaps a obstrukce dýchacích cest během spánku • dispozice: krátký krk, anatomie ústní dutiny, tvar čelisti, obezita!! • apnea 10-60s s různou periodicitou (až 1 za 30s) • postihuje cca 4% lidí středního věku • důsledky: denní ospalost, ranní bolesti hlavy, poruchy paměti, změny nálady, hypertenze 15 Humorální regulace TK • (1) ledvina / kůra nadledvin  RAAS hlavní dlouhodobá regulace TK • (2) hypothalamus / neurohypofýza  vasopresin (ADH) • cestou V2 receptorů • vedlejší role, zejm. regulace osmolality • (3) dřeň nadledvin  adrenalin • (4) srd. předsíně (pravá)  ANF • (5) další • glukokortikoidy • inzulin • hormony štítné žlázy • růstový hormon • (6) parakrinní mediátory 16 RAAS • kaskáda enzymatických reakcí vedoucích k vytvoření ATII • (1) akutní systémový efekt za účelem regulace kr. tlaku • vazopresorický efekt • aktivace PLC  PIP2 štěpen na IP3 a DAG  mobilizace intracelulárního Ca • stimulace uvolňování aldosteronu v kůře nadledvin • (2) lokální účinek aktivace RAAS v ledvině za účelem autoregulace perfúze ledviny a udržení konstantní GFR • (3) lokální účinek dlouhodobé systémové aktivace RAAS (tj. ATII) + dloudodobé lokální tvorby AGT  ATII • efekt zejm. v cévní stěně, myokardu a ledvině • hypertrofie a remodelace cévní stěny a myokardu • v ledvině hypertrofie glomerulů a proliferace mesangia 17 RAAS - Efekty AT II v ledvině • 1-vazokonstrikce • 2-omezeně vazokonstrikce a inhibice tvorby a uvolňování reninu • 3-preferenční vazokonstrikce • 4-kontrakce • 5 a 6-Na+ reabsorpce • 7-vazokonstrikce • 8 –efekt neznámý • velmi komplexní! • prakticky všechny segmenty a části nějak dotčeny • akutně v pořádku – regulace • chronicky (jako následek iritace a poškození při ledvinných onem. různé etiologie) • remodelace a sklerotizace glom. cév • fibróza intersticia • dysfunkce tubulárních bb. • expanze mesangia • … • z tohoto důvodu je terapeutická blokáda RAAS nejen základní antihypertenzní léčbou ale rovněž renoprotektivní (i bez nutnosti dalšího snižování kr. tlaku) 18 Parakrinní vazokonstrikční a vazodilatační mediátory • oxid dusnatý (NO) • tvořen NO syntetázou (NOS) • jednak konstitutivně exprimovanou endotelovými bb. (eNOS) • a jednak inducibilní (iNOS) • vede k relaxaci hl. svalstva cév • inhibuje proliferaci bb. • moduluje efekt jiných faktorů (ATII, endotelin, noradrenalin, …) • endotelin • produkován endotelovými bb. • velmi silný vazokonstriktor • vazba na receptory 19 NOS/NO/cGMP/PKG 20 Variabilita TK  kouření  alkohol  kofein  Na+ (genetika) 21 Cirkadiánní rytmicita TK 22 Denní (cirkadiánní) rytmus 23 Chronobiologie • většina procesů v organizmu má nějaký charakteristický časový průběh • cyklus spánek/bdění • hemoynamika • produkce hormonů během dne (cirkadiánní rytmus), měsíce (lunární), roku (anuální) • rytmicita je endogenní (25 hod.), ale synchronizována podněty z vnějšího prostředí • světlo/tma • příjem potravy • teplota • sezóna • integraci zajišťují smyslové orgány a vnitřní “biologické” hodiny • nucleus suprachiasmaticus (SCN) hypotalamu přijímá signály ze sítnice • ovlivňuje produkci melatoninu v šišince (glandula pinealis) hypofýzy • melatonin ovlivňuje produkci hormonů (liberiny a statiny) v nucleus paraventricularis (PVN) hypotalamu • ty ovlivňují aktivitu periferních endokrinních žláz, cévy, orgány aj. 24 „Molekulární hodiny“ • podstatou rytmicity jsou negativní i pozitivní zpětnovazebné smyčky transkripce určitých genů (CGs), jejich translace, postransl. modifikace a degradace, tyto složí jako transkr. faktory dalších stovek genů (CCGs) v n. suprachiasmaticus a periferně a synchronizují tak podle zevního prostředí organizmus • hypotalamus • hodinové geny (clock genes, CGs) • Clock • BMal1 (Mop3), BMal2 • Per1, Per2 (Period) • Cry1, Cry2 (Cryptochrome) • Rev – Erb-α • CK1Є CK1δ (kaseinkinase) • geny kontrolované hodinami (clock controled genes, CCGs) • Per 3 • AVP (arginin vasopresin) • Dbp (D-element binding protein) • periferní orgány 25 Krevní tlak • TK je spojitý znak s charakteristickou populační distribucí • stanovení hranice “normality” je vždy arbitrární  “referenční interval” (zahrnuje 95% zdravé populace, zbylých 5% ne) • u parametrů s normální distribucí populační průměr  2SD • u ostatních parametrů např. medián [2.5% - 97.5% kvantil] • ale populace nemusí ležet svými obvyklými hladinami v optimu! • proto se navíc běžně se zohledňuje např. mortalita asociovaná s příslušnými hodnotami • TK u daného individua je výsledkem působení • genetických faktorů • faktoru zevního prostředí • aktivity endogenních regulačních mechanizmů 26 TK vs. kardiovaskulární mortalita • hypertenze je jednoznačným rizikovým faktorem kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortality a rizikovým faktorem selhání ledvin • hypertenze je nejvýznamnější rizikový faktor aterosklerózy • Framinghamská studie – identifikace hl. KV rizikových faktorů –  TK,  cholesterol,  triglyceridy,  HDL,  kouření,  obezita,  diabetes, fyzická inaktivita,  věk, pohlaví (mužské) a psychosociální faktory • originální kohorta (od r. 1948) • 5,209 osob (32 – 60 let) z Framingham, Massachusetts, USA • detailní vyšetření každé 2 roky • II. kohorta (od r. 1971) • 5,124 dospělých potomků • III. kohorta • 3,500 dětí (vnuků původních participantů) • nárust TK o každých 20mmHg STK a 10mmHg DTK dvakrát násobí riziko CVD • jak chronických (atrogeneze – mechanické poškození endotelu) tak akutního IM (ruptura plaku) • pozdní klin. manifestace jsou zohledněny při definici referenčních hodnot TK • nicméně komorbidity se mohou dále modifikovat doporučení • požadavek na nižší TK než 140/90 27 SAH - definice a kritéria ALE opatrně u starších !!!• kritéria závisí na prostředí a typu měření • kritéria SAH • TK  140/90 mmHg u dospělého bez ohledu na věk v klidu (>10 min) opakovaně min. 2 ze 3 měření v odstupu několika dní • cave KOMORBIDITY - u diabetiků a chronického selhání ledvin by měl být tlak <130/80mmHg • ideální TK je u dospělého STK<120 a DTK<80mmHg • stupeň SAD • mírná 140 – 179/90 – 104 • středně závažná 180 – 199/105 - 114 • těžká  200/115 • izolovaná systolická hypertenze • SBP >140 při DBP <90 mmHg • rezistentní 140/90 při kombinaci 3 antihypertenziv • stadia SAH • I – prosté zvýšení TK bez orgánových změn • II – hypertrofie LK, mikroalbuminure/proteinurie, kalcifikace aorty • III – komplikace: srdeční selhání, renální insuficience, CMP 28 SAH – formy / klasifikace • sekundární (5%) =  TK je symptomem jiného primárního onemocnění • (A) renální • renovaskulární • renoparenchymatózní • (B) endokrinní • prim. hyperaldosteronismus • feochromocytom • Cushingův syndrom • akromegalie • (C) monogenní formy hypertenze • mutace genů ovlivňujících hospodaření se Na v ledvině • esenciální (95%) = známe řadu patogenetických mechanizmů ale vlastní etiologická příčina je tradičně uváděna jako nejasná (což už dnes není pravda) • není jen prostou hemodynamickou odchylkou ale je až v 80% případů sdružena s řadou metabolických odchylek • obezita • inzulinová rezistence / porušená glukózová tolerance / diabetes • dyslipidemie • jejich společný výskyt je častější než by odpovídalo náhodnému souvýskytu = METABOLICKÝ SYNDROM • hl. patogenetické komponenty jsou: • porucha regulace hospodaření s Na v ledvině •  sympatická aktivita 29 Patogeneze esenciální SAH • SAH rizkové faktory • nemodifikovatelné • věk • genetika • modifikovatelné • nadváha/obezita • spotřeba soli (NaCl) • nedostatek fyzické aktivity • chronický stress • vysoký příjem alkoholu • cave „French paradox“ (for CVD) • kouření • kofein • P=QR  k roviji SAH patogeneticky přispívá • (1) volumová expanze • changes in natriuresis (i.e. any factors that lead to Na+ retention) will lead to pressure diuresis (i.e. increase in systemic BP) • initially:  venous return,  CO,  BP • later: vessel and heart stretch lead to remodeling,  periph. resistance (R),  CO • vascular stiffening, glomerulosclerosis, microangiopathy, LV hypertrophy • etiology • primary hyperaldosteronism • SIADH • monogenic but also common genetic forms of SAH • m. Cushing • renoparenchymatous: loss of filtration capacity, tubulointersitial damage, Goldblatt 1K1C • (2) increase of peripheral resistance • the site od increased R can be anywhere above renal arterioles • etiology • renovascular: unilateral renal artery stenosis (Goldblatt 2K1C) or intra-renal stenosis • isolated systolic hypertension in older people • (3) mixed causes (constitution to both sodium retention and increased RAAS and sympathetic tone • etiology • obesity, stress 30 Věk - vývoj TK během života • fyziologicky STK roste kontinuálně během života zatímco DTK ne • důsledek „stárnutí“ (aging) cév • mechanizmy • ztráta elastických elementů (zejm. fragmentace a degradace eastinu - MMPs) • ateroskleróza • kalcifikace • sekundárně urychleno • u T1DM • osteoporózy • CKD • vrozených abnormalit elastinu (např. předčasně narození) • logicky proto roste incidence hypertenze (zejm. izolovaně systolické) s věkem 31 Genetika TK / SAH • prokázána studiemi (populační, „twin“, adopční) – heritabilita TK ~30-60% závisí na definici fenotypu • “candidate gene” přístup – patogeneticky zdůvodněný výběr genů • SNS, RAAS (renin, AGT, ATR1, ACE, …), endotelin, TXA, ANP, NO synthase, … • málo efektivní u komplexních nemocí – naše znalosti patogeneze evidentně neúplné • genome-wide association studies (GWAS) • monogenní formy SAH • (1) glucocorticoids-suppressed hyperaldosteronism • mutations in the promoter of the gene for aldosterone synthase  production of aldosterone is not regulated by ATII but ACTH (therapy by glucocorticoids to suppress ACTH) • (2) Liddle’s syndrome • mutations in the genu for Na-channel subunit,  increased reabsorption of Na in the kidney proximal tubule • (3) apparent mineralocorticoid excess (AME) • mutations in the enzyme 11βHSD2 degrading cortisol in kidneys  locally increased activity of cortisol  mineralocorticoid effect in higher concentrations • (4) pseudohyperaldosteronism • mutations in the gene encoding mineralocorticoid receptor  aldosterone resistance • (5) adrenogenital syndrome/congenital adrenal hyperplasia (CAH) • defect of 11--hydroxylase or 17-hydroxylase  excess of mineralocorticoids 32 Tělesná váha - proč obezita zvyšuje TK • závislost mezi BMI a SBP nebo DBP je téměř lineární • approx. 78% of primary SAH in men and 65% in women can be ascribed to excess weight gain • even in obese normotensives BP rises to some extent • 10 kg (22 lb) of weight loss will reduce SBP by 5-20 mm Hg • distribution of fat is an important consideration – visceral rather than subcutaneous obesity!!! • pathogenic mechanisms • (1) physical compression of the kidneys by fat in and around the kidneys • activation of RAAS • (2) increased sympathetic nervous system activity • renal afferent nerves • effect of renal denervation • RAAS dependent • RAAS-independent (leptin, MCR4 etc.) • obese leptin deficient individuals are not hypertensive • (3) abnormalities of ANF (deficiency) 33 Salt sensitivita/příjem NaCl • cca 99.8 času (~3.5 mil let) lidstvo konzumovalo málo Na+ (30mmol = 1.8g) ale více K+ • dnes obráceně (170-260mmol = 10-15g NaCl) což je 10-15× více • etnicita hraje roli!!! • zvýšená citlivost k Na se uplatňuje zejm. v některých populacích (zejm. černoši), kde je příjem Na obecně nízký a proto je zajištěna intenzivní reabsorpce Na • přetrvává i v jiných podmínkách - “gen otroků” • na druhou stranu např. v Evropě je příjem soli obecně vysoký a přesto ne všichni jsou hypertonici • evidentně různá citlivost • redukce příjmu Na (soli) je první doporučení při léčbě hypertenze, ale ne všichni na něj reagují • různá citlivost (genetika) 34 Chronický stres a TK • předdefinovaný sled akutních reakcí („fight or flight“) • dnes nedostatek kompenzatorní fyzické aktivity • chronická fáze – dominance glukokortikoidů (GK) • důsledek chron. stresu pro rozvoj SAH je epidemiologicky prokázán • srovnání skupin osob stejného věku, pohlaví, geografického původu, stupně vzdělání a sociální úrovně ale s rozdílnou profesionální expozicí stresu • např. studie jeptišky vs. učitelky zákl. škol • nebo letoví dispečeři vs. zahradníci aj. 35 Periferní modulace dodávky GK • prostřednictvím enzymů katalyzujících konverzi aktivní a neaktivní formy GK • (a) 11β hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 (11βHSD1) • působí jako reduktáza, regeneruje kortisol z kortisonu   intracelulární koncentraci kortisolu • zejm. v játrech a tukové tkáni • exprese 11βHSD1 je vyšší v ve viscerálním než podkožním tuku  viscerální tuk je tedy flexibilnějším poolem energie, ale zase je citlivěji suprimovatelná (což hraje roli v rozvoji abdominální obezity u Cushingova syndromu) • ko-lokalizována s GR (v játrech a tuk. tkáni) a tak lokálně amplifikuje efekt kortizolu • 11βHSD1 overexprese u myší vede k obezitě, zatímco 11βHSD1 knock-out myši jsou rezistentní k obezitě i při přejídání • tkáňově-specifické inhibitory 11βHSD1 by mohly být terapeuticky využitelné u metabolického syndromu a obesity • patologie spojené s 11βHSD1 • Cushingův syndrom – vyšší exprese 11βHSD1 ve visc. tuku, ale zároveň vyšší suprese GK vede k převaze lipolýzy v podkožním tuku a jeho kumulaci ve viscerálním • kongenitální deficit 11βHSD1 (apparent cortison reductase deficiency)  kompenzatorní aktivace HPA osy  nadbytek adrenálních androgenů  oligomenorhea, hirsutismus u žen • overexprese 11βHSD1 v subkutánním tuku (kongenitální nebo získaná) vede k lipodystrofii • deficit 11βHSD1 hraje roli v patogenezi syndromu polycystických ovarií (PCOS)  kompenzatorní aktivace HPA osy  hyperandrogenizmus  oligomenorhea, hirsutismue, cystická ovaria • regulace: hladovění, kortisol, další hormony • (b) 11β hydroxysteroid dehydrogenáza typu 2 (11βHSD2) • působí jako dehydrogenáza, degraduje kortisol na kortisone   intracel. koncentraci kortisolu • zejm. v ledvině = degradací kortisolu umožňuje tkáňově specificky preferenční působení aldosteronu na MR i přesto, že konc. plazm. kortisolu >>> aldosteronu • patologie spojené s 11βHSD2 • kongenitální deficit 11βHSD2 (apparent mineralocorticoid excess)  monogenní forma hypertenze • 11βHSD1 je exprimována v placentě (udržuje nižší hladiny kortizolu ve fetální cirkulaci) – deficit napomáhá některým těhotenským komplikacím (preeclampsie, IUGR, ...) a možná hraje roli při tzv. “fetálním či metabolickém programování” 36 Patofyziologie SAH z klin. perspektivy • esencialní SAH má několik etiopatogenetických komponent, které se v rozvinuté formě podílejí na manifestaci SAH, u různých lidí ale pravděpodobně různou měrou = HETROGENNÍ ONEMOCNĚNÍ (které asi nebude v budoucnu léčeno u všech stejně – FARMAKOGENETIKA!!!) • (1) vše co ovlivňuje srdeční výdej • zvýšená aktivita sympatického nervového systému • snížená citlivost k inzulinu • snížená senzitivita baroreflexu • aktivace osy hypotalamus - hypofýza (ACTH) - nadledvina (glukokortikoidy a aldosteron) • zvýš. velikost levé komory • (2) vše co ovlivňuje cirkulující volum • vyšší plazmatické hladiny jednotlivých součástí RAS (t.j. hladina reninu, ACE, AGT) • variabilita enzymů syntetizujících steroidy, zejm. aldosteron-syntetázy • zvýš. citlivost k Na (centrální osmorecepce a tubuluglomerulární zpětná vazba) • snížená citlivost k inzulinu • změny hladin nebo působení atriálního natriuretického peptidu (ANP) • (3) vše co ovlivňuje periferní rezistenci • zvýšená aktivita sympatického nervového systému • vyšší plazmatické hladiny jednotlivých součástí RAS (t.j. hladina reninu, ACE, AGT) • zvýš. aktivace ATR1 jako důsledek genet. variability • kalikrein-kininový systém • poměr mezi hladinami para-/autokrinních vazopresorických (endotelin, TXA) a vazodilatačních mediátorů (NO, adenosin) • (4) vše co ovlivňuje poddajnost, hypertrofii a remodelaci cév • růstové faktory jejich receptory • oxidační stres • změněné transportní procesy na buněčné membráně (Na+/H+ transport) • (5) ostatní • snížený počet nefronů • fetální programování 37 Vývoj SAH v čase • zpočátku reaktivní  TK • obranná krátkodobá odpověď cévní stěny = myogenní reflex • postupně vede k aktivní remodelaci cévní stěny a “fixaci” hypertenze • v důsledku cévní remodelace • změna aferloadu a cévní poddajnosti ovlivňuje srdce • tlakové přetížení a následná LVH 38 „Fixace“ SAH h rP σ   • SAH mění • shear stress a • circumferential wall stress („roztažení“) • Laplacův zákon • SAH akceleruje změny, které jinak vidíme pozvolna při stárnutí cév • endotelová dysfunkce •  proliferace a migrace hladkých sval. bb. medie • zánět • fibróza (depozice extracelulární matrix) •  kolagen / elastin ratio • cross-linking, kontrakce a kalcifikace • ztuhnutí („stiffness“) tepen vede k zvýšení aortálního pulzového tlaku a rychlosti pulzové vlny (“pulse wave velocity“, PWV) 39 Kvalitativní aspekty pulzové vlny 40 Klinické důsledky SAH • tlakové přetížení  patologická LVH • hypertrofie kardiomyocytů • myokardiální fibróza • není přítomna u fyziologické srd. hypertrofie u sportovců • expanze medie koronárních arterií • snížená koronární rezerva tj. schopnost vazodilatace)e 41 Diagnostika hypertenze • (1) příležitostný TK • v sedě, klidu, po 10minutovém uklidnění, na dominantní paži s volně podloženým předloktím a tonometrem umístěným ve výši srdce, přiměřeně široká a dlouhá manžeta ((při obvodu paže pod 33cm šíře 12cm, u paže s obvodem 33-41cm manžeta 15cm a u paže nad 41cm manžeta 18cm) • klasický tonometr – auskultačně • digitální – oscilometricky • dopplerometricky • (2) invazivní měření TK – katetr vyplněný tekutinou • (3) ambulantní monitorování TK (AMTK neboli “Holter”) • záznam TK celkem 24 (nebo 48) hodin • měření s periodicitou 15–30min během dne, 30–60min v noci • indikace • podezření na „syndrom bílého pláště“ • na terapii rezistentní hypertenze • epizodické hypertenze • autonomní neuropatie • ověření účinnosti terapie • kolapsové stavy 42