Projevy alergie v respiračním systému Roman Hakl UKIA FN u sv. Anny Alergická rýma •Definice a vymezení chorobného stavu •Hlavní epidemiologické charakteristiky •Klasifikace •Klinický obraz onemocnění •Diagnostika , diferenciálně diagnostický postup •Terapie • • • • Definice a vymezení chorobného stavu • Alergická rýma (AR) je zánětlivé onemocnění nosní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: převážně svědivá iritace nosní sliznice, kýchání, vodnatá hypersekrece a obturace nosu. Chronická rýma je definována přítomností alespoň dvou uvedených příznaků minimálně l hodinu denně po většinu dní. • Hlavní epidemiologické charakteristiky • Prevalence alergické rýmy podle různých zdrojů kolísá od 10 do 20% a ve shodě s prevalencí ostatních alergických chorob v posledních desetiletích významně stoupá. •Zdravotnicko-ekonomická závažnost onemocnění chronickou rýmou je dána stoupající prevalencí s postižením mladých lidí v produktivním věku. Neléčená alergická rýma může být zdrojem závažných zdravotních komplikací. Klasifikace •Rýma alergická -sezonní (SAR) • -celoroční (PAR) • -profesní •Rýma infekční -akutní • -chronická -specifická • -nespecifická •Rýma ostatní •(idiopatická, NARES=nealergická rýma s eozinofilním syndromem), hormonální, lékově indukovaná, iritační, alimentární, psychogenní, atrofická) • • Klasifikace •dle frekvence příznaků • -intermitentní • -perzistující • •dle intenzity příznaků • -mírná • -středně silná/silná • • Klinický obraz onemocnění • Průběh onemocnění alergickou rýmou jeví výraznou individuální variabilitu ve frekvenci,trvání, kvalitě i intenzitě obtíží i v jejich percepci pacientem. Klinický obraz onemocnění •Sezonní alergická rýma, polinóza (SAR) Charakteristika : výskyt obtíží výhradně v pylové sezoně ( konec února - listopad, maximum květen-srpen), téměř pravidelně současné postižení oční spojivky, dominantní kýchání, hypersekrece, svědění, často přítomná bronchiální hyperreaktivita, někdy zkřížená alergie na ovoce, zeleninu a koření.( tzv. orální alergický syndrom ) •Celoroční alergická rýma (PAR) Charakteristika: výskyt obtíží celoročně, převaha kongesce sliznice, závislost na expozici alergenům méně nápadná, často provokace nespecifickými faktory, často komplikující sinusitidy a bronchiální astma. • Klinický obraz onemocnění •Nealergická hyperreaktivní idiopatická rýma má stejný klinický průběh jako PAR, ale nelze u ní prokázat příčinný alergen. Pokud je spojena s eosinofilií, je označována NARES (Non Allergic Rhinitis with Eosinophilia Syndrome). Stejná je i používaná famakoterapie. Podstata strukturálních a funkčních změn • •!! Hyperreaktivita nosní sliznice bývá u alergických jedinců velmi často spojena s hyperreaktivitou i v jiných orgánech (bronchy, kůže) Diagnostika chronické hyperreaktivní rýmy •Diff dg: infekce; imunodeficit; strukturální změny; další • onemocnění, jehož součástí je rýma • •ORL vyšetření •Alergologické vyšetření Diagnostika chronické hyperreaktivní rýmy •Otolaringolog: hodnocení stavu sliznice, charakter sekretu, přítomnost anatomických deformit, anomálie nosní dutiny. •Vyšetření: přední a zadní rhinoskopie, endoskopie nosní dutiny nosohltanu, RTG, CT paranazálních dutin, diafanoskopie (prosvěcování vedlejších dutin nosních), stěry sliznic, rinomanometrie (vyšetření používané k zjišťování tlakových poměrů v nosní dutině) Komplikace alergické rýmy •Pálení a pocit sucha v nosohltanu, zahlenění, dráždění ke kašli, poruchy chuti čichu, bolesti hlavy, slzení očí. •U dětí i febrilie, únava, poruchy koncentrace Diff dg. •Nosní polypy, deviace septa, adenoidní vegetace u dětí, chronická sinusitida, Wegenerova granulomatóza, benigní a maligní tumory, ASA, vedlejší účinek léky a nebo abusu léků. Alergologické vyšetření •Alergolog: diferenciální diagnostika jednotlivých typů hyperreaktivní rýmy •OA, RA, PA, SA •Rozbor prostředí •Přítomnost alergen specifických protilátek proti alergenu (kožní testy, v krvi: ELISA,RIA) Terapie •Režimová opatření a edukace pacienta •Alergenová imunoterapie (AIT) •Farmakoterapie • •!! Imunoterapie alergenem je jediný léčebný postup, kterým snižujeme atopickou reaktivitu pacienta přeladěním jeho odpovídavosti v subsystému Th2 pomocných lymfocytů na odpovídavost v subsystému Th1, tj. od atopické odpovídavosti k normální • Farmakoterapie •Perorální antihistaminika •Topická nazální antihistaminika •Topické nazální steroidy •Kromony (stabilizace membrány ŽB) •Degonkestiva (stimulace α-adrenergních receptorů↑tonus cév; rhinitis medicamentosa) •Anticholinergika (symptomatický účinek; inibice muskarinových a cholinergních receptorů; ↓tlumí vodnatou sekreci) •Systémové steroidy (výjmečně) Historie astma bronchiale •asthma – z řeckého aazein, „ostrý (těžký) dech“ •bronchodilatační léčba od 1901 •od 60. let zdůrazňována zánětlivá složka: terapie glukokortikoidy od 1950 (NU), inhalační forma 1960 •Antagonisté leukotrienových receptorů 1990 •Anti IgE 21 století Title page from Floyer’s classic monograph on asthma published in 1696. This contains a clear description of the condition we now recognize as asthma. Zdroj: Global atlas of asthma • Astma bronchiale •Definice: Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, ve kterém se účastní mnoho buněčných populací a buněčných produktů. •Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. •Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je reverzibilní buď spontánně nebo po léčbě /GINA 2008/ •Astma je respirační manifestace systémového zánětu • Astma bronchiale epidemiologie •Celosvětová prevalence -rozmezí 1-18 % -vzestup (postihuje osoby všech věkových kategorií) • •Na světě cca 300 milionů nemocných s AB Astma bronchiale epidemiologie •Prevalence ČR -celková 8%, u dětí 11-15% -vzestup (postihuje osoby všech věkových kategorií, nelze jej vyléčit) •Astma v naší populaci postihuje až 800000 lidí •→ správně rozpoznáno (a léčeno) méně než 50% astmatiků (GB 40%) • ◄variabilita nemoci, obtížnost objektivního zachycení všech projevů •Mortalita ČR za posledních několik let se pohybuje kolem 100 osob za rok •- 2/3 případů diagnostikovány v dětském věku •- v dětství převaha chlapců ♂ : ♀ = 2:1 •- v pubertě ústup příznaků častěji u chlapců •- nad 40 let věku převaha žen •Na světě cca 300 milionů nemocných s AB Zdroj: UZIS Astma bronchiale epidemiologie •Nulová prevalence astmatu: Eskymáci, některé černošské •africké populace (Gambie) •Velmi nízká prevalence astmatu: tradičně žijící domorodci •v Austrálií, Indonésii (Papuánci na Nové Guineji) •Středně vysoká prevalence astmatu: EU, Japonsko, Jižní •Amerika (Chile, Argentina) •Vysoká prevalence astmatu: USA, Kanada •Nejvyšší prevalence astmatu: Austrálie, Nový Zéland, GB Analýza epidemiologických dat •Četné studie dokládají pozvolný nárůst incidence i •prevalence astmatu ve většině zemí světa. Je •pravděpodobné, že za tímto jevem stojí především tzv. •„westernizace“ životního prostředí, ovlivňující genetické •(resp. vrozené), ale hlavně zevní příčiny této nemoci. • • • •Zdroj: Asthma bronchiale v příčinách a klinických obrazech M. Teřl, O. Rybníček GEUM 2005 Rizikové faktory vzniku AB: endogenní: • genetická predispozice • atopie • bronchiální hyperreaktivita exogenní: • bytové a domovní alergeny včetně znečištění ovzduší • zevní alergeny včetně znečištění ovzduší • profesní sensibilizující látky • nikotinismus • respirační infekce Klinický obraz: variabilní - dle závažnosti a stupně obstrukce normální nález - noční asthma – ponámahové - sezonní - profesionální kašel –tachypnoe- tachykardie- prodloužené expirium- spastické poslechové fenomeny výrazná a život ohrožující obstrukce Diagnostika •Anamnéza •Funkční testy, zátěžové testy •Laboratorní parametry •Metodiky ke sledování léčby Diagnostika: anamnesa - RA, AA, PA, FA , hobby • NO - otázky typu: • Měl jste někdy záchvat či opakované stavy dušnosti? • Budíte se v noci kašlem /dušností/ bolestí na hrudi? Kdy? Co v ten moment děláte? • Měl jste někdy po námaze dušnost, kašel? • V jakém prostředí dostáváte kašel či dušnost ? • Máte často infekce dých. cest, které přecházejí na průdušky a trvají déle než 10 dnů ? Vyšetření: • •labor. - KO - eosinofilie, IgE celk., IgE spec., ECP, krevní plyny • funkční testy - spirometrie, bronchodilat. a bronchokonstrikční testy • sputum - přítomnost eosinofilů, vyloučení infekce • vydechovaný vzduch - koncentrace feNO koreluje s kompenzací asthmatu (vydechovaný oxid dusnatý) • výdechový koncentrát - detekce leukotrienů B4/C4/D4/E4 • - cytokiny • rtg plic (CT-HRCT při susp. na postižení bronchiolů) • ORL - polypy, chron. záněty, anatom. změny • alergologické vyšetření Spirometrie §Základní funkční vyšetření plic, ne/přítomnost bronchiální obstrukce, reverzibilita bronchiální obstrukce po podání bronchodilatačních léků §Křivka průtok/objem, založeno na manévru usilovného výdechu (spolupracující pacienti, děti od (3)5-6 let §Hodnotíme : • FVC=vitální kapacita při usilovném výdechu, FEV1=objem vydechnutý během usilovného výdechu za první vteřinu, poměr FEV1/FVC, PEF=největší průtokovou rychlost, MEF=maximální výdechové rychlosti na různých objemových hladinách MEF 75-50-25 • FEV1 a PEF ↓obstrukce ve větších dýchacích cestách; ovlivnitelnost vůlí • MEF25-75 ↓obstrukci v menších dýchacích cestách; nezávislé na vůli • § Provokační bronchomotorické testy §Bronchomotorické testy: k vyvolání obstrukce – Provokace inhalací histaminem, acetylcholinem, metacholinem ve stoupajících koncentracích. – Hodnocení: pokles FEV1 o 20% – Provokace nepřímo působícím stimulem např. tělesnou zátěží-běh, jízda na bicyklovém ergometru. • Bronchodilatační test: průkaz reverzibility obstrukce po inhalaci β2-mimetika • Diagnostika •ECP (eozinofilní kationický protein) • - marker eozinofilního zánětu, monitorace astmatu • - bazický protein přítomný v granulích v aktivovaných eozinofilech • - vyšetření koncentrace v krevním séru (do 15µg/l) • - zvýšení AB, alergické a parazitární onemocnění •Fibrobronchoskopické vyšetření • - diferenciálně diagnosticky nejasné stavy • - umožňuje odběr bronchoalveolární laváže (zmnožení eozinofilů, lymfocytů, někdy neutrofilů) a biopsií bronchiální sliznice (deskvamace epitelu, ztluštění bazální membrány, zmnožení a hypertrofie buněk hladkého svalu, aktivované eozinofily-znazornění imunohistologickou reakcí s monoklonální protilátkou EG2) Diagnostika •Indukované sputum: monitorace eozinofilního zánětu v plicích, inhalací hypertonického roztoku NaCl→sputum, stanovení podílu eozinofilů, aktivovaných lymfocytů T, koncentraci ECP •Vyšetření FeNO(oxid dusnatý) ve vydechovaném vzduchu: koncetrace NO koreluje s aktivitou zánětu, monitorace •RTG snímku hrudníku: obvykle pouze zmnožená bronchovaskulární kresba, někdy známky hyperinflace, ojediněle atelektázy Diferenciální diagnosa: -akutní infekce -CHOPN -bronchiektasie -cystická fibrosa -endobronchiální nádor -aspirace cizího tělesa -onemocnění hlasových vazů -plicní embolizace -levostranná kardiální insuficience -GER -sy. Churg - Straussové -alergická bronchopulmonální aspergilóza -parazitózy -sy. nepohyblivých řasinek Klasifikace astma bronchiale dle : •Kontroly -Pod kontrolou -Pod částečnou kontrolou -Pod nedostatečnou kontrolou •Tíže •- Intermitentní •- Lehké •- Středně těžké •- Těžké •Fenotypu -Eosinofilní alergické -Eosinofilní nealergické -Noneosinofilní -Neurčené • Klasifikace astma bronchiale podle tíže onemocnění •►kriteria pro hodnocení: • - frekvence příznaků denních i nočních • - omezení fyzické aktivity • - spotřeba úlevové medikace • - hodnoty PEF a FEV1 a jejich variabilita • •Klasifikace : • astma intermitentní • astma perzistující (lehké, středně těžké, těžké) • Klasifikace dle tíže před každodenní dlouhodobou léčbou - global Klasifikace podle úrovně kontroly § žádné nebo minimalní* denní symptomy § bez omezení aktivit § žádné noční symptomy § žádné nebo minimalní potřeba „záchranné“ medikace § normální plicní funkce § žádné exacerbace * Minimalní = 2x nebo méně v posledním týdnu Klasifikace podle úrovně kontroly (daná tíží a odpovědí na léčbu, není neměnná) •1. stupeň: Astma pod kontrolou Nemocný nemá žádné denní ani noční příznaky, nepotřebuje úlevovou léčbu, nemá žádné omezení denních aktivit, má normální funkci plic a nemá žádné exacerbace. Všechny tyto parametry musí být splněny. • 2. stupeň: Astma pod částečnou kontrolou •Nemocný má příznaky astmatu, ale nejvýše 2x týdně, objevují se noční příznaky, má omezení denních aktivit, má poruchu funkce plic a jednu a více exacerbací v posledních 12 měsících. Stačí přítomnost jednoho parametru. • 3. stupeň: Astma pod nedostatečnou kontrolou Nemocný má 3 a více znaků částečné kontroly nebo exacerbaci v posledním týdnu. OLA - obtížně léčitelné asthma prevalence ? - nelze dostat pod kontrolu při dodržování opatření a řádné, minimálně 6 měsíců trvající, léčbě, jejíž součástí jsou vysoké dávky inhalačních kortikoidů a/nebo sytémová kortikoterapie. I přes maximální dávku léků není dosaženo kontroly a /nebo je nutné takové množství léků, které nemocného ohrožuje nežádoucími účinky. Kvalita života omezena - každodenní záchvaty (noční) - časté exacerbace - limitace aktivit - ohrožení smrtí do skupiny OLA patří aspirin sensitivní asthma - těžké persistující Léčba •Kauzální léčba •←zabránění vzniku a rozvoje zánětlivých změn •→preventivní léčba • •Symptomatická léčba •←zklidnění potíží z bronchiální obstrukce •→úlevová léčba Kauzální léčebná opatření: •Zamezení expozici induktorům (alergenům, profesním noxám) •Specifická alergenová terapie (SIT) : jediná léčebná možnost alergických onemocnění zprostředkovaných IgE pl. • léčba: alergické rinokonjuktivitidy, u AB nejednoznačné názory ? • Indikace: existence kauzálního vztahu mezi expozicí alergenu a rozvojem klinických potíží •Protizánětlivá léčba Farmakoterapie astmatu •Farmokoterapie astmatu vychází ze zásady stupňového •postupu léčby podle tíže nemoci, protizánětlivé preventivní •léčby a zvládání akutních potíží záchranným •bronchodilatačními léky. •Preferujeme inhalační podávání léků. • •Léky úlevové(symptomatické, záchranné, rychle účinná bronchodilatancia) •Léky preventivní( protizánětlivé, preventivní, udržovací) Preventivní antiastmatika •Inhalační kortikosteroidy (IKS) •použítí glukokortikoidů v léčbě AB od poloviny 20 století, inhalační kortikosteroidy od konce 1960 • • - základní protizánětlivý lék pro léčbu všech stupňů tíže • perzistujícího AB • - práškové inhalátory, aerosoly, roztoky pro nebulizaci • - beklamethason dipropionát, budesonid, fluticason, ciclesonid • - N.U. celkové (snadnější zranitelnost a krvácivé projevy kůže, • adrenální suprese,↓ kostní denzita), lokální kandidóza v DU, • chrapot, kašel) • • Fixní kombinace •Z hlediska farmakodynamického je prokázaná synergie účinku IKS plus LABA efektem třídy, tzn. že mechanismus synergie, který byl prokázán in vitro a in vivo klinickými studiemi, platí pro všechny fixní kombinace. Kortikosteroidy příznivě zasahují do působení β2-agonistů tím, že zvyšují syntézu β2-receptorů a zároveň snižují receptorovou desenzitizaci pro β2-agonisty. •LABA aktivují kortikosteroidní receptor, jenž je vázán v cytosolu v inaktivní formě v multiproteinovém komplexu. Tím je usnadněn vznik aktivního komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor za přítomnosti menšího množství kortikosteroidu. LABA zvyšují translokaci komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor do jádra buňky, kde dochází k uplatnění kortikosteroidu při genové transkripci, a navíc zvyšují rezidenční čas komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor v buněčném jádru Zdroj Barnes PJ. Corticosteroid effects on cell signalling. Eur Respir J 2006; 27: 413–426. •Inhalační beta-2-mimetika s dlouhodobým účinkem (LABA=Long acting beta agonists) • • - doba účinku <12 hod, podání 2x denně event 1x denně • - salmeterol(částečný agonista, pomalejší nástup účinku) • - formoterol(plný agonista, rychlý nástup účinku) • - synergický efekt: LABA zvyšují účinnost IKS a naopak. • - Fixní kombinace: IKS +LABA • flutikason + salmeterol ►konstantní dávkování • budesonid + formoterol ►flexibilní dávkování •Systémové kortikosteroidy • - pro pacienty s perzistujícím těžkým AB nereagujícím na • jinou léčbu, kortikodependentní a kortikorezistentní astma • - Kortikodependentní astmatici: onemocnění lze kontrolovat pouze • systémovou kortikoterapií, 3-5% astmatiků • - Kortikorezistentní astmatici: onemocnění se nedaří kontrolovat ani • systémovou kortikoterapií. Setiny maximálně desetiny procenta astmatiků • primární kortikorezistence x sekundární kortikorezistence (přechodná- • premenstrunální, virové infekce nebo dlouhodobá až trvalá- reaktivní alergenní • chemikálie, kouření) • - preferuje se p.o forma před formou parenterální • - N.U.: osteoporóza, arteriální hypertenze, diabetes, suprese osy • hypothalamus –hypofýza-nadledviny, katarakta, glaukom, obezita, • ztenčení kůže, svalová slabost • - Podávání v nejnižší dávce, která udrží nemoc pod kontrolou, • většinou ob den ráno • • • • •Kromony • - kromoglykát dvojsodný, nedokromil sodný • - stabilizátor membrán mastocytů a zabraňují uvolnění mediátorů alergické reakce • - velmi nízká toxicita a minimální výskyt N.U. • - nevýhoda: nutnost častější inhalace (↓ complinace) • - pomale ustupují ze scény léčby AB, • - použití: lokální terapie oční kapky, nosní spreje •Antileukotrieny • - ovlivňují část alergického zánětu, která je zprostředkována leukotrieny ( s dle • mnohých studií je málo ovlivnitelná kortikosteroidy) • - montelukast, zafirlukast • - pouze p.o forma • - léčba: • ▪ samostatně pro léčbu lehkého a středně těžkého perzistujícího AB u dětí • především astmatu spojeného s ponámahovou dušností • ▪ těžší formy AB a u dospělých v kombinaci s IKS (kortikoidy šetřící účinek) • ▪ ASA – aspirin senzitivního astmatu, • ▪ AB + alergická rýma • - N.U.: minimální, velice dobrá snášenlivost •Teofylinové preparáty • - po desetiletí základ léčby AB, postavení v léčbě AB pozvolně ztrácejí • - bronchodilatační efekt, antialergické a protizánětlivé působení • - nutnost monitorace sérové hladiny teofylinu, toxické hladiny ►N.U.: nevolnost, • zvracení, křeče, tachykardie, arytmie…. •Anti-IgE protilátky • - nová velmi drahá možnost léčby alergických onemocnění zprostředkovaných IgE • - omalizumab • - princip: snížení koncentrace IgE protilátek u alergického pacienta • - Dochází k tomu navázáním anti-IgE protilátek na volný IgE a na mIgE (IgE vázaný • na membrány B buněk) s následnou neutralizací IgE a mIgE protilátek. Snížení • koncentrace těchto protilátek vede k postupnému snižování senzitivity mastocytů a • basofilů vůči alergenům. Terapeutické anti-IgE protilátky se neváží na IgE protilátky, • které jsou již navázány na receptory mastocytů a basofilů (FcεRI), takže nemůže • dojít k přemostění dvou takto navázaných molekul IgE ani ke spuštění alergické • reakce I. typu. • • • • Rychle účinná antiastmatika •Beta-2-mimetika s rychlým nástupem účinku (SABA short acting beta agonists) • - salbutamol • •Anticholinergika • - ipratropium bromid, oxitropium bromid • - navození dilatace průdušek snížením vnitřního vagového cholinergního tonu • dýchacích cest • - pomalejší nástup účinku, delší dobu účinku, slabější bronchodilatační efekt než • SABA • - pacienti s výraznějšími kardiovaskulárními N.U. • - N.U.: sucho v ústech, hořkou chuť • •Astmatický pacient (vyjma těch s nejmírnějším stupněm •nemoci tj. s intermitentním astmatem) by měl používat •takovou dávku a kombinaci preventivních (protizánětlivých) •léků, aby téměř nepotřeboval užívat léky úlevové •(bronchodilatační). • Léčba Asthma bronchiale Děkuji za pozornost