4. 4. 2018
Patofyziologie metabolismu
(bílkovin)
METABOLISMUS
 Kvantitativní hodnocení
(energetické)
 Kvalitativní hodnocení
(dostatečné a přiměřené
zastoupení jednotlivých živin)
 Anabolismus
 Katabolismus
PŘEMĚNA LÁTEK (LÁTKOVÝ METABOLISMUS):
 -anabolismus = z jednoduchých vstřebaných
látek se syntetizují látky složitější (tzv. asimilace)
– při anabolických dějích se energie
spotřebovává (tzv. endergonické reakce)
 -katabolismus = část vstřebaných látek se štěpí
na jednodušší (tzv. disimilace) – dochází
k uvolňování energie (tzv. exergonické reakce)
Resetting signals of the central and peripheral clocks.
Froy O Endocrine Reviews 2010;31:1-24
©2010 by Endocrine Society
LEPTIN
INSULIN NPYNEURON
AgRPNEURON
POMCNEURON
CARTNEURON
BLOOD VESSEL
NPY AgRP
α-MSH
ZVÝŠENÝ PŘÍJEM POTRAVY SNÍŽENÝ PŘÍJEM POTRAVY
α-MSH
RECEPTORY
OREXIGENNÍ-ANOREXIGENNÍ CESTY
Drug Insight: the functions of ghrelin and its potential as a multitherapeutic hormone
Masayasu Kojima and Kenji Kangawa
Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2006) 2, 80-88
Regulace chuti k jídlu
Energetická
homeostáza
ENERGETICKÝ METABOLISMUS
 -většina látek z potravy je využívána jako
zdroj energie
 1g cukru 17,22kJ
 1g tuku 39,06kJ
 1g bílkoviny 23,73kJ
PODSTATA TRÁVENÍ:
 -hydrolýza makromolekulárních látek z potravy
účinkem enzymů, vznikají jednoduché látky
rozpustné ve vodě, procházející biomembránami
 -hydrolytické štěpení zajišťují tři základní skupiny
enzymů:
 proteázy = proteolytické enzymy – postupně štěpí
bílkoviny na peptidy až na aminokyseliny
 amylázy – štěpí škrob a glykogen na disacharidy
až monosacharidy (především glukózu)
 lipázy – štěpí triacylglyceroly na mastné kys. a
glycerol
METABOLISMUS BÍLKOVIN
 význam bílkovin: tvoří hlavní stavební materiál buněk a
tkání, stavební materiál enzymů, hormonů a složek
barviv
 potrava: živočišné (obsahuje všechny AMK) a rostlinné
(neobsahují vždy esenciální AMK) bílkoviny  žaludek –
pepsin (vz. z pepsinogenu žaludeční šťávy) a tenké
střevo – trypsin (v pankreatické šťávě vzniká
z trypsinogenu díky enzymům membrán mikroklků),
aminopeptidázy (odštěpují N-koncové AMK),
karboxypeptidázy (odštěpují C-koncové AMK),
dipeptidázy (štěpí dipeptidy) – až na aminokyseliny 
vstřebání do véna portae – nutná přítomnost vit. B6
 podmínka kvalitního trávení bílkovin – musí být před
požitím denaturovány (např. vařením)
METABOLISMUS BÍLKOVIN
 aminoacidémie: hladina aminokyselin v krvi = 35-65
mg/100cm3
 využití: aminokyseliny se v játrech buď:
 -deaminují (zbavují se -NH3, který pak vstupuje do
ornitinového cyklu – tvorba močoviny) a
deaminované organické kyseliny se buď štěpí (zapojují
se do Krebsova cyklu - energie) nebo se syntetizují jiné
látky (cukry, tuky, plazmatické bílkoviny, enzymy,
hormony)
 -aminokyseliny, které se nezpracují v játrech, vstupují
do buněk tkání (hl. svalové), zde jsou využity k syntéze
bílkovin (k proteosyntéze)
 řízení metabolismu bílkovin: nervově (hypotalamus),
hormonálně(podpora syntézy – růstový hormon, inzulín,
testosteron; odbourávání - glukokortikoidy)
REGULACE METABOLICKÝCH DĚJŮ
Neuroimunoendokrinní regulace pomocí
 hormonů: (nzulin, glukagon, růstový hormon,
glukokortikoidy, T4 a T3, pohlavní hormony
 orgánů:
 Játra
 Tuková tkáň
 Kůže
 Ledviny
 Respirační a kardiovaskulární systém
ZDROJE ENERGIE V ORGANISMU ZA
NORMÁLNÍCH A PATOLOGICKÝCH STAVŮ
 Sacharidy jsou nejpohotovějším zdrojem
energie (z potravy, štěpením glykogenu,
glukoneogenezou).
 Tuky - při jejich zvýšeném odbourávání
vznikají ve větší míře ketolátky (ketolátky
nemohou využívat erytrocyty). Ketogeneze
“šetří“ bílkoviny. Typické pro prosté
hladovění.
 Bílkoviny - zvýšeně odbourávány při
katabolických stavech (stres).
POJMY POPISUJÍCÍ STAV VÝŽIVY
 Hyponutrice = celkově snížená výživa
 Malnutrice = špatné kvantitativní složení výživy
(i při energeticky dostatečné výživě- např.
kwashiorkor)
 Karence = nedostatek určité živiny či látky v
potravě poškozující zdraví
 Marasmus = podvýživa s vyváženým
nedostatkem základních živin (vzhled typu
“kost a kůže”: prosté hladovění, mentální
anorexie)
POJMY POPISUJÍCÍ STAV VÝŽIVY
 Kwashiorkor = podvýživa se závažným
nedostatkem bílkovin v potravě.
 Hypoalbuminemie, otoky, steatóza jater,
poruchy kůže, anemie, porucha AB
(hyperchloremická MAc), hypotenze,
bradykardie, hypotermie.
 Tento stav může nastat u hospitalizovaných
starých osob se závažným onemocněním
provázeným stresem a zvýšeným
katabolismem bílkovin. Prognosticky závažný
stav.
HLADOVĚNÍ
 Prosté hladovění je stav charakteristický
potlačeným až zcela zastaveným
přívodem potravy, přičemž tento stav není
doprovázen závažným celkovým
onemocněním.
 Déletrvající hladovění vyvolává negativní
změny v činnosti orgánů, které mohou
podmíněny nedostatky vitaminů a
stopových prvků.
 Metabolický stav: metabolická acidóza
(ketoacidóza)
BIOCHEMICKÁ CHARAKTERISTIKA PROSTÉHO HLADOVĚNÍ
 Vzestup koncentrace adrenalinu, glukagonu, později
glukokortikoidů
 Vyčerpání zásob jaterního glykogenu (za 12-24 hod)
 Zvýšená glukoneogeneze
 Pokles sekrece inzulínu (antagonismus s glukokortikoidy)
 Zvýšená lipolýza se zvýšenou ketogenezí (kys. hydroxymáselná,
acetoctová, aceton).
 Bílkoviny se šetří
 Hubnutí až marasmus
 Stav se dá rychle zlepšit dodávkou glukózy
KATABOLICKÉ STAVY
Jsou vyvolány narušenou regulací metabolických dějů
zánětlivou reakcí (cytokiny), stresem (KA, GK),
dlouhodobou immobilizací.
 Akutní těžká onemocnění (adaptace na hladovění
klesá, hrozí rychlý rozvoj proteinové malnutrice).
 Zhoubné nádory - kachexie (cytokiny TNF, IL-1 a IL-6).
 Traumata, popáleniny, horečka, bolestivé stavy, AIDS
(wasting syndrom).
ORGÁNOVÉ ZMĚNY PŘI PROTEINOVÉM A
ENERGETICKÉM DEFICITU
 Úbytek tělesné váhy (ztráta váhy o 40% vede ke smrti).
 Objem ET se nemění (nebo relativní expanze ECT proti
ICT). Při poklesu onkotického tlaku ECT hrozba otoků
(edémů).
 Myokard- pokles srdečního výdeje.
 Snížení funkce respiračního systému v důsledku snížení
kontraktility dýchacích svalů.
 Snížení motility žaludku a žaludeční sekrece
 Snížení exokrinní funkce pankreatu
 Snížení hmoty jater s poklesem obsahu proteinů, tuků i
glykogenu v buňkách u sekundární malnutrice. U
primární malnutrice játra zvětšena v důsledku tukové
infiltrace a zvýšeného množství glykogenu.
ORGÁNOVÉ ZMĚNY PŘI PROTEINOVÉM A
ENERGETICKÉM DEFICITU
 Hmotnost ledvin snížena při zachované funkci
 Snížení koncentrační funkce ledvin v důsledku snížení
osmotického gradientu ve dřeni (relativní zvýšení objemu
extracelulární tekutiny).
 Snížení sekrece v endokrinním systému.
 Snížená funkce imunitního systému.
 Poruchy funkce leukocytů (porucha schopnosti migrace a
schopnosti ničit fagocytované bakterie).
 Snížená funkce komplementu, osponizace.
 Atrofie kůže a epitelu v GIT s poruchami těchto přirozených
bariér oproti vnějšímu prostředí.
 Snížené hojení ran u těžké proteinové malnutrice.
PORUCHY REGULACE PŘÍJMU POTRAVY A
TĚLESNÉ HMOTNOSTI
 Regulace příjmu potravy a tělesné hmotnosti
podléhají neuroimunohormonální kontrole.
 Centrum příjmu potravy: ventrolaterální
hypothalamus
 Centrum sytosti: ventromediální hypothalamus
 Adipostat je nastaven na dosažení určité masy
tělesného tuku
 Adipostat je regulován:
 krátkodobou regulací (vzestupem glykemie nebo
inzulínu po jídle)
 dlouhodobě se uplatňuje celková masa tělesného
tuku. Zvýšená hladina leptinu u všech typů obezit.
MENTÁLNÍ ANOREXIE
 Chronické onemocnění charakterizované
cílevědomým snižováním vlastní tělesné hmotnosti
omezováním příjmu potravin.
 Nejčastěji dívky a mladé ženy -0,5-1%
 V etiologii se uplatňují faktory sociální a psychické. Je
téměř jisté, že pacientky vykazují nekompletní rozvoj
osobní identity.
 Autoprotilátky proti orexigenním proteinům?
 Sekundární malnutrice. Dochází ke katabolismu
bílkovin.
 Útlum funkce pohlavních orgánů (amenorhea). Mírná
hypothyreóza. Anemie, leukopenie, trombocytopenie.
 Zpomalované vyprazdňování žaludku, dilatace
tenkého střeva, zácpa.
MENTÁLNÍ BULIMIE
 Je charakterizována episodami přejídání , které
se střídají se snahou snížit tělesnou hmotnost
diuretiky, zvracením nebo zvýšenou tělesnou
aktivitou.
 Dívky, mladé ženy 3%, studentky 4-15%!!
 Důsledky jsou následky zvracení, užívání
projímadel a diuretik.
 Nejčastější komplikací je metabolická alkalóza s
hypokalemií, ztrátou chloridů s následnou
srdeční arytmií a nefropatií.
 Menší úbytek hmotnosti.
HLAVNÍ VÝCHODISKA
NUTRIGENETIKY/NUTRIGENOMIKY
 Výživa může mít přímý dopad na zdraví přímým ovlivněním
exprese genů v kritických metabolických drahách a/nebo
nepřímo ovlivněním incidence somatických genetických
mutací v základní sekvenci DNA nebo na chromozomální
úrovni, což může dále ovlivňovat genovou expresi a tvorbu
proteinu.
 Účinky nutrientů a jejich kombinací na zdraví závisejí na
genetických variantách, které ovlivňují příjem a
metabolismus nutrientů a/nebo molekulární interakce
enzymů s jejich nutričními kofaktory a tím ovlivňují aktivitu
různých biochemických reakcí.
 Pokud by nutriční požadavky jedinců byly zohledněny
v kontextu zděděných i získaných genetických charakteristik
jedince, jeho přirozených stravovacích preferencí i
zdravotního stavu, bylo by možné dosáhnout zlepšení
zdravotního stavu celé populace.
HYPOTÉZA „THRIFTY GENOTYPE“
 Selektovány byly alely, které favorizovaly nárůst
váhy a skladování tuku, protože byly výhodné v
častých obdobích nutriční deprivace
 V podmínkách dostupnosti jídla a snížené potřeby
fyzické aktivity vede taková predispozice k
pandemii obezity v rozvinutých zemích
 Obezita:
 Zánět nízkého stupně
 Inzulínová rezistence
 Rizikové faktory pro četné komplexní nemoci:
hypertenze, diabetes mellitus, typ II, syndrom
polycystických ovárií, onemocnění GIT včetně
rakoviny
 Geny účastnící se v regulacích nutričního stavu
jako kandidátní geny pro obezitu
FROM INFLAMMAGING TO HEALTHY AGING BY DIETARY LIFESTYLE
CHOICES: IS EPIGENETICS THE KEY TO PERSONALIZED NUTRITION?
 V současné době se uznává, že dieta má zásadní vliv na rozvoj a
prevenci nemocí asociovaných s věkem.
 Většina dietních látek rostlinného původu („plant-derived dietary
phytochemicals“) a makro- a mikronutrientů moduluje oxidativní
stres a zánětlivou signalizaci a reguluje metabolické cesty a
bioenergetiku, což je možno interpretovat jako stabilní
epigenetická regulace genové exprese. Dietní intervence
vedoucí k fyziologickému stárnutí jsou proto velkým tématem
nutričního epigenetického výzkumu.
 Komplexní interakce mezi složkami potravy a modifikacemi
histonů, metylací DNA, expresí nekódujících RNA a dalšími
složkami, které mohou remodelovat chromatin je schopna
ovlivňovat fenotyp inflammagingu a může proto chránit nebo
naopak predisponovat jedince k nemocem spojeným s věkem.
 Různí lidé reagují různě na stejnou dietní intervence, což je dáno
jejich genetickou i epigenetickou diverzitou
 Personalizovaná nutrice!!! Výživa na míru…
2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-
015-0068-2. eCollection 2015
Overview of the mechanisms and consequences of epigenetic regulation by nutritional compounds.
Modulation of different classes of chromatin writers-erasers by phytochemicals (left panel). Genes encoding
absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) proteins can be epigenetically regulated and
thereby determine individual nutritional responses. Epigenetic modification of disease-related genes can
contribute to diagnosis (biomarker) as well as disease prevention or progression (right panel).
2015 Mar 25;7(1):33.
doi: 10.1186/s13148-
015-0068-2.
eCollection 2015.
From inflammaging
to healthy aging by
dietary lifestyle
choices: is
epigenetics the key
to personalized
nutrition?
Vel Szic KS1,
Declerck K1,
Vidaković M2,
Vanden Berghe W1.
FROM INFLAMMAGING TO HEALTHY AGING BY DIETARY LIFESTYLE
CHOICES: IS EPIGENETICS THE KEY TO PERSONALIZED NUTRITION?
 U stárnoucí populace rozvinutých zemí se zvyšuje počet lidí, kteří
trpí chronickými zánětlivými nemocemi souvisejícími s věkem, jako
je metabolický syndrom, diabetes, nemoci srdce a plic, nádorová
onemocnění, osteporóza, artritida a demence.
 Heterogenita biologického stárnutí, chronologický věk a nemoci
asociované se stárnutím mohou být vztaženy k různým faktorům
genetickým a různým faktorům prostředí (např. dietním návykům,
znečištění, stresu), které jsou úzce spojeny s faktory
socioekonomickými.
 Průnikem těchto faktorů je zánětlivá odpověď. Chronický
systémový zánět nízkého stupně během fyziologického stárnutí a
stárnutí imunitního systému se potkávají v patogeneze
předčasného stárnutí nazývaného 'inflammaging.' Tento pojem
zahrnuje „křehkost“, morbiditu a mortalitu starších osob.
 Zatím nevíme, zda a do jaké míry je inflammaging nebo
dlouhověkost ovlivněn epigenetickými událostmi v časném věku
jedince.
2015 Mar 25;7(1):33. doi: 10.1186/s13148-015-
0068-2. eCollection 2015.
FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS
(FSGS)
 Je častou příčinou proteinurie a nefrotického
syndromu, který vede k „end stage“ chronickému
renálnímu selhání (ESRD)
 Dva typy: primární (idiopatický) a sekundární.
 Sekundární klinicky lehčí průběh
 Mnoho ledvinných nemocí progreduje do ESDR přes
sekundární FSGS.
 Proteinurie jako hlavní příznak
 Zásadní pro rozvoj FSGS je poškození podocytů různé
etiologie. Nevíme, jaké jsou mechanismy poškození,
které vedou k FSGS
Mundel P, Reiser J.Kidney Int. 2010 Apr;77(7):571-80.
Mundel P, Reiser J.Kidney Int. 2010 Apr;77(7):571-80.
Zvýšená exprese catepsinu L v
podocytech byla prokázána u
MCD (nemoc s minimální
změnou), membranózní
glomerulopatie, FSGS a
diabetické nefropatie.
Tubulární katepsin L zřejmě
není patogeneticky důležitý v
indukci albuminurie…
.
Mundel P, Reiser J.Kidney Int. 2010 Apr;77(7):571-80.
Sekundární fokální a segmentální glomeruloskleróza (FSGS)
Typ Příčina
Adaptivní (s redukovanou
hmotností ledvin)
Oligomeganephronia, vesicoureteral reflux, low birth weight, unilateral renal
agenesis, surgical renal ablation, chronic renal allograft nephropathy
Adaptivní (s normální
hmotností ledvin)
Systémová hypertenze, obezita, renální vazookluzivní onemocnění,
cyanotické kongenitální onemocnění srdce, srpková anémie
Indukovaná léky Heroin, pamidronát, interferon, litium, sirolimus
Geneticky podložená NPHS1, NPHS2, INF2, TRPC6, ACTN4, APOL1
Asociovaná s viry HIV-1, parvovirus B19, EBV, CMV
NEMOCI JATER - OSTEOPONTIN (OPN)
Sekretovaný fosfoprotein 1 (SPP1), nazývaný také časný aktivující
faktor T-buněk 1 (Eta-1), sekretovaný fosforylovaný glykoprotein s
negativním nábojem s několika subtypy.
Jako Th1 cytokin je exprimován u různých nemocí jater a je úzce
asociován s rozvojem a prognózou steatózy jater, jaterní fibrózy a
rakoviny jater.
 mRNA hladiny OPN jsou signifikantně zvýšeny u pacientů s NAFLD
(Lima-Cabello et al. 2011).
 Wang et al. (2014) prokázal, že OPN podporuje produkci
kolagenu a cytokinů aktivací jaterních stelátních buněk (HSCs),
což finálně vede k jaterní fibróze.
 Podle studie Qina (2014) hraje OPN důležitou roli v růstu a
metastazování hepatocelulárního karcinomu (HCC).
DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST