PATOFYZIOLOGIE FETOPLACENTÁRNÍ
JEDNOTKY
VL
9. 5. 2018
TĚHOTENSTVÍ
 Je fyziologický stav s komplexní anatomickou a funkční
interakcí mezi matkou a plodem. Pokud tato interakce
není úspěšná, dochází k funkčnímu postižení matky,
plodu, nebo obou.
 Těhotenské komplikace zvyšují maternální mortalitu,
GDM a OP jsou hlavními porodnickými patologiemi.
 Fetálně-maternální interakce, které vedou k
metabolickým poruchám, mají za následek placentární a
endoteliální dysfunkci.
 Endothelialní dysfunction je zde definována jako
alterovaná kapacita endotelu vychytávat a metabolizovat
L-arginin, substrát pro syntézu NO via NOS. U GDM a
OP je právě tato vlastnost alterována.
FETOPLACENTÁRNÍ JEDNOTKA
 Fetoplacentární jednotka se skládá z placenty, nadledvin plodu a
jater plodu. Jedná se o interaktivní endokrinní entitu.
 V této jednotce jsou nadledviny fétu primárním zdrojem
dehydroepiandrosteronu. Ten je dále metabolizován fetálními
játry a placentou na široké spektrum estrogenů.
 Existuje několik nemocí, které mohou postihnout fetální i
mateřské nadledviny během těhotenství. Nejčastěji se jedná o
deficit steroid 21-hydroxylázy, což vede k abnormalitám v
sexuálním vývoji a může vést až k ohrožení života novorozence.
 Těhotenství je poznamenáno změnami v několika endokrinních
systémech, zejména systému renin-angiotenzin-aldosteron a
systému hypothalamus-hypofýza-nadledvina.
 Maternální abnormality jsou asociovány s markantním rizikem
maternální morbidity a mortality. Naštěstí jsou raritní.
FETOPLACENTÁRNÍ JEDNOTKA
 Těhotenství je poznamenáno změnami v
několika endokrinních systémech, zejména
systému renin-angiotenzin-aldosteron a
systému hypothalamus-hypofýza-
nadledvina.
 Maternální abnormality jsou asociovány s
markantním rizikem maternální morbidity a
mortality. Naštěstí jsou raritní.
Placenta přijímá fetální
odkysličenou krev dvěma
umbilikálními arteriemi, které
procházejí přes chorda
umbilicalis. Při průchodu
placentou krev přijímá kyslík.
Krev se vrací do fétu umbilikální
vénou. Krev dále teče přes fetální
játra do pravého srdce.
Přes foramen ovale krev teče z
pravé síně do levé síně a
okysličená krev tak pokračuje do
velkého oběhu.
Odkysličená krev teče také do
pravé síně a pokračuje do pravé
komory, ale většinou teče přes
ductus arteriosus do dolní
poloviny těla, kde se napojuje na
umbilikální arterie, které vedou
krev do placenty, kde se
okysličuje.
 1, Syncytiotrophoblast; 2, fetal capillary with erythrocytes; 3, MVM
(microvillous plasma membranes); 4, BM; 5, umbilical vein; 6, umbilical
arteries; 7, chorion plate; 8, decidua; 9, myometrium; 10, intervillous
space with maternal blood; 11, veins; 12, spiral arteries; 13, villus tree;
14, syncytiotrophoblast cell nuclei; 15, diffusion distance between
maternal and fetal blood. The insert to the right is a magnification of the
placental barrier.
First trimester: the
villus has an intact
syncytioand
cytotrophoblast
layer. In the villus
interior there are
mesenchymal cells
with macrophages
and fetal capillaries.
In the middle third of the pregnancy
the capillaries migrate to the villus
surface. The cytotrophoblast layer
disappears slowly and the
syncytiotropho-blast layer becomes
thinner.
During the 6th month the nuclei of
the syncytiotrophoblast group
together in the so-called
proliferation knots. The other zones
of the syncythiothrophoblast lack
nuclei and are adjacent to the
capillaries (exchange zones).
1 Intervillous space
2 Syncytiotrophoblast
3 Cytotrophoblast
4 Villus mesenchyma
5 Fetal capillaries
6 Hofbauer macrophages
1 Intervillous space (with maternal blood)
2 Placental barrier of a terminal villus
3 Fetal capillaries
4 Merged basal membranes of the fetal capillary and of the syncythiothrophoblast
5 Endothelial cells
6 Rare cytotrophoblast cells
7 Basal membrane of the capillaries
8 Basal membrane of the trophoblast portion
9 Syncytiotrophoblast with proliferation knots (nuclei rich region)
Placental Barrier
1 Spiral arteries
2 Uterine veins
3 Intervillous spaces
A Basal plate
Maternal circulation system
Maternal blood arrives
at the intervillous space
via arteries that open
directly into the
intervillous space. At
the placental level, it
thus finds itself
temporarily outside the
vessel network.
FETÁLNÍ PROGRAMOVÁNÍ
 Nepříznivé vlivy během fetálního života mohou změnit
strukturu a funkci jistých buněk, orgánových systémů a
homeostatických cest, což způsobí „programování“
daného jedince na zvýšené riziko nemocí v dospělosti,
zejména kardiovaskulárních nemocí a diabetu.
 Významná je zejména malnutrice matky a redukce
uteroplacentárního průtoku.
 U IUGR („intrauterine growth restriction“) se zvyšuje
odpor placentární vaskulatury, což zatěžuje srdce plodu.
Zde zřejmě vzniká vazba mezi alterovanou placentární
strukturou a fetálním programováním pro
kardiovaskulární riziko.
„FETAL PROGRAMMING“
 Snížená aktivita placentární 11β-HSD-2 (11βhydroxysteroid
dehydrogenáza , typ 2) může zvýšit
expozici plodu mateřskému kortizolu, což
programuje fétus pro zvýšené riziko hypertenze a
metabolického syndromu.
 Placenta zřejmě funguje jako nutriční senzor a
reguluje transport nutrientů dítěti dle možností
matky. Musíme počítat také s možností ovlivnit
expresi placentárních genů prostřednictvím změny
jejich metylačních vzorců s následnou změnou
působení oxidačního stresu na placentu, což dále
ovlivní její funkci.
STRES A ŽENSKÝ REPRODUKČNÍ SYSTÉM
 Akce obou systémů jsou obousměrně propojeny.
 ACTH inhibuje sekreci gonadotropin hormone-releasing hormone
(GnRH) z nucleus arcuatus v hypotalamu.
 Glukokortikoidy inhibují sekreci GnRH a navozují rezistenci na
pohlavní hormony ve tkáních, které jsou na ně fyziologicky citlivé.
 Estrogen-responzivní elementy (jejich poloviny: „half“) byly prokázány
v promotoru genu pro CRH. Estrogeny přímo regulují expresi CRH.
 Další reciproké vztahy jsou mezi osou HPA a reaktivitou imunitního
systému. Dysregulovaná odpověď HPA na stresory může u žen
podpořit rozvoj autoimunitního fenoménu, jehož výskyt je u žen
častější.
 Epiteliální buňky lidského endometria produkují během menstruačního
cyklu CRH, zatímco stroma potřebuje podstoupit decidualizaci, aby
bylo schopno produkovat CRH. CRH-R1 alfa je přítomen na
epiteliálních i stromálních buňkách; lidské myometrium obsahuje
receptory typu CRH-R1.
MATERNÁLNÍ HPA OSA V TĚHOTENSTVÍ
 Těhotenství považujeme z imunologického hlediska za „
semiallograft situation“. V tomto kontextu hraje lokální
produkce embryonálního a endometriálního CRH roli jak
v aseptickém zánětlivém procesu implantace, tak v
antirejekčním procesu, který chrání fétus před
maternálním imunitním systémem.
 CRH fetálního a maternálního původu zřejmě reguluje
produkci FasL, čímž ovlivňuje invazivní proces
prostřednictvím lokální auto-parakrinní regulační
smyčky buněk cytotrofoblastu a tak reguluje jejich vlastní
apoptózu.
 CRH snižuje expresi FasL v embryonálním trofoblastu a
maternální decidui a podporuje apoptózu aktivovaných
T-lymfocytů.
MATERNÁLNÍ HPA OSA V TĚHOTENSTVÍ
 Cirkulující imunoreaktivní CRH v plasmě matky v průběhu
těhotenství exponenciálně roste (1000x) oproti hladinám
mimo těhotenství počínaje od 8.-10. týdne. To je dáno
nárůstem produkce CRH placentou, deciduou a fetálními
mebránami spíše než hypotalamem.
 Placentární sekrece CRH je podpořena kortizolem a
suprimována estrogeny. V placentě nacházíme oba subtypy
receptorů pro CRH.
 U těhotenství dvojčat jsou maternální plazmatické hladiny
CRH signifikantně vyšší.
MATERNÁLNÍ HPA OSA V TĚHOTENSTVÍ
 Koncentrace CRHbp (vázaný na proteiny ) v plazmě
zůstávají v těhotenství podobné jako u netěhotných žen až
do 3. trimestru těhotenství. Později klesají na třetinu ve
srovnání s předchozími fázemi těhotenství i se stavem
netěhotenství. Blíže k termínu porodu obdobně klesají také
hladiny CRHbp v amniotických tekutinách.
 Nevázaná frakce CRH stimuluje naopak sekreci maternální
ACTH. CRH může indukovat vazodilataci uterinních arterií
a může regulovat průtok placentou. Placentární CRH
nevykazuje cirkadiánní rytmicitu.
MATERNÁLNÍ HPA OSA V TĚHOTENSTVÍ
 Maternální hypofýza se během těhotenství zvětšuje asi o 1/3 v
důsledku hyperplazie laktotrofních buněk. Její funkce však
zůstává intaktní.
 Během těhotenství se udržuje cirkadiánní rytmicita
plazmatických hladin ACTH, zřejmě díky sekreci AVP v n.
paraventricularis. Zároveň celková sekrece ACTH a plasmatické
hladiny ACTH rostou (ale v normálním intervalu), což vede ke
zvýšení hladin kortizolu.
 Tento nárůst maternálních hladin ACTH je způsoben nárůstem
cirkulujícího placentárního na bílkoviny nenavázaného CRH.
 ACTH koncetrace v amniotických tekutinách v průběhu
těhotenství roste s vrcholem na začátku 3. trimestru, poté pokles.
MATERNÁLNÍ HPA OSA V TĚHOTENSTVÍ
 Zvýšené hladiny estrogenů během těhotenství vedou až
zdvojnásobení hladin kortikosteroid-binding globulinu (CBG),
což má za následek nízký katabolismus kortizolu v játrech a
zdvojnásobení poločasu kortizolu v plazmě. Navíc během
těhotenství maternální nadledviny hypertrofují, protože se
zvyšuje produkce kortizolu v zona fasciculata v důsledku
zvýšené produkce ACTH. Následně dochází k setrvalému stavu
hladin volného i vázaného kortizolu v plazmě s vrcholem během
třetího trimestru (2-3 násobek prepregnantních hledin). Tyto
vrcholy odpovídají hladinám pozorovaným u Cushingovy
nemoci, u závažné deprese, anorexia nervosa a u atletů se silnou
zátěží.
 Čili těhotenství je přechodnou (a fyziologickou) etapou
relativního hyperkortizolismu u udravé ženy. Cirkadiánní průběh
hladin kortisolu je zachován. Hladiny kortizolu v amniotické
tekutině odpovídají maternálním plasmatickým hladinám.
Yates N, Crew RC,
Wyrwoll C.
Vitamin D deficiency
and impaired placental
function: potential
regulation by
glucocorticoids
Reproduction. 2017 Jan
30. pii: REP-16-0647. doi:
10.1530/REP-16-0647.
Glucocorticoid signalling between mother, placenta and fetus. Figure shows interaction between maternal,
placental and fetal compartments during pregnancy leading to overexposure of the developing fetus to
glucocorticoids. Activation of the maternal HPA axis during pregnancy leads to increased circulating
levels of cortisol (filled circles). Placental CRH also directly stimulates the maternal pituitary and adrenal
to further increase cortisol levels, while maternal cortisol also stimulates placental CRH production.
Maternal cortisol passes through the placenta where it is broken down by the enzyme HSD2 into inactive
cortisone (grey triangles). The fetus can also signal to the placenta to increase production of placental CRH
when fetal metabolic demands increase. Overexposure of the developing fetus to excess cortisol leads to
fetal HPA axis activation which is associated with low birthweight and long term adverse programmed
outcomes including metabolic and brain sequelae. CRH – corticotropin releasing hormone, ACTH –
adrenocorticotropin hormone, HSD2 – 11β hydroxysteroid dehydrogenase type 2.
Psychoneuroendocrinology
38 (1), January 2013, Pages 1–
11
MATERNÁLNÍ HPA OSA BĚHEM PORODU
 Během normálního porodu se objevuje přechodný
nárůst plasmatických hladin CRH, ACTH a
kortizolu. Tyto hladiny se vracejí k předporodním
hodnotám během 1-4 dní.
 Je zajímavé, že během porodu nejsou žádné korelace
mezi maternální hladinou ACTH a kortisolem, ani
mezi maternálním ACTH a paritou, hmotností
novorozence, a trváním porodu.
 Primipary s nekomplikovaným těhotenstvím mají při
spontánním vaginálním porodu vyšší hladiny ACTH,
pokud se porod uspokojivě nerozvíjí.
MATERNÁLNÍ HPA OSA BĚHEM PORODU
 Osa HPA funguje během těhotenství jako biologické hodiny, které
“odpočítavají” od časných fází gestace. V tomto modelu funguje
placentární CRH jako startér, který determinuje průběh těhotenství a
podle toho kulminuje během porodu v předtermínu, termínu nebo po
termínu.
 CRH-R 1 is zřejmě upregulován v čase porodu v lidském myometriu a
ve fetálním obalech. V hodinách těsně před narozením přesáhne fetální
produkce kortizolu v nadledvině vazebnou kapacitu CBG, což vede k
náhlému nárůstu koncentrace volného fetálního kortizolu v plazmě.
Kortizol kompetuje s akcí progesteronu v regulaci placentárního CRH
na konci gestace. Kortizol může také působit jako endogenní inhibitor
akce progesteronu na enzymy inaktivující prostaglandiny, což dále
působí na načasování porodu.
 Fetální nadledviny (na úrovni tzv. fetální zóny) odpovídají na
hypotalamický ACTH a na placentární CRH produkcí DHEAS. Ten je na
úrovni placenty aromatázou změněn na estrogeny. Nárůst lokální
koncentrace estrogenu (v amniotické tekutině) nebo nárůst poměru
estrogen/ progesteron zvyšuje myometriální kontraktilitu.
MATERNÁLNÍ HPA OSA PO PORODU
 Po porodu se maternální hladiny plazmatického kortizolu
vracejí k normálním hodnotám stejně jako celá osa HPA.
Hned po porodu je maternální HPA v lehké supresi (3-6
týdnů); k normální dynamické rovnováze se vrací cca po 12
týdnech po porodu.
 ACTH po porodu snížená, ale hladiny kortizolu jsou v
normálních hodnotách, asi díky zvýšeným koncentracím
CBG a hypertrofii maternálních nadledvin, které udržují
během těhotenství maternální hypereaktivitu osy HPA.
MATERNÁLNÍ HPA OSA PO PORODU
 Zdravé laktující ženy mají sníženou odpověď osy HPA na
fyzický stres (nižší hladiny plasmatického ACTH a kortizolu
při cvičení na trenažéru). U těchto žen byly zaznamenány
nižší hladiny estrogenů a vyšší hladiny prolaktinu ve
srovnání s nelaktujícími ženami. Mechanismus zatím
nevysvětlen, můžeme spekulovat o vztahu estrogenů a
CRH.
 Osa HPA ovlivňuje psychiku matky a rozvíjející se vztah
matka-dítě. U primipar jsou vyšší hladiny kortizolu u
matek, které snáze rozpoznávají vůni dítěte a lépe se o ně
starají oproti matkám s nízkou hladinou kortizolu.
MATERNÁLNÍ HPA OSA PO PORODU:
PATOFYZIOLOGICKÁ OČEKÁVÁNÍ
 Osa HPA se účastní také v odpovědi matky na
psychosociální stres; také proto vyšší hladiny
ACTH a kortizolu u těhotných žen.
 Prenatální maternální stres ovšem asociován s
předčasným porodem. Předčasný porod
asociován také se zvýšeným maternálním
plazmatickým CRH. Zvýšení hladiny
kortikosteroidů (jako důsledek fyzického nebo
emočního stresu) může podpořit placentární
sekreci CRH a spustit předčasný porod.
MATERNÁLNÍ HPA OSA PO PORODU:
PATOFYZIOLOGICKÁ OČEKÁVÁNÍ
 Téměř u poloviny žen se po porodu objevuje
krátkodobé onemocnění “postpartum blues”;
opravdová poporodní deprese se objevuje až u
18% žen po porodu.
 Nemoci s poruchou nálady mohou trvat až rok.
Ženy s pospartum blues nebo depresí mají
oslabenou reakci ACTH na vaječný CRH
stimulační test než eutymické ženy po porodu.
 Vysoké dávky estrogenů po porodu jsou jako
antidepresivum velmi účinné.
MATERNÁLNÍ HPA OSA PO PORODU:
PATOFYZIOLOGICKÁ OČEKÁVÁNÍ
 Během těhotenství dochází k supresi buněčné
imunity a produkci Th1 cytokinů (IL-12, interferonu
gama); B-imunita a Th2 cytokinová produkce (IL-4,
IL-10) jsou podpořeny. Vše se po porodu vrací k
předtěhotenským hodnotám.
 Th2 převaha je tedy pro těhotenskou a poporodní
periodu typická. Změny v produkci kortizolu,
progesteronu a estrogenů tuto nerovnováhu
modulují.
 RA se během těhotenství zlepšuje, po porodu se
příznaky vrací. Prevalence tyreoiditidy po porodu je
5–7%.
FETÁLNÍ-NOVOROZENECKÁ OSA HPA
 Fetální hypofýza zraje časně, už v polovině gestace.
Fetální hypotalamický a plancentární CRH vede k
sekreci ACTH. ACTH řídí rozvoj nadledviny včetně
angiogeneze a steroidogeneze.
 Fetální nadledvina je charakteristická přítomností tzv.
fetální zóny, což je principiální místo pro rozvoj syntézy
DHEAS, substrátu pro placentální syntézu estrogenů. Ve
fetální zóně dochází také k syntéze mineralokortikoidů,
zatímco přechodná zóna syntetizuje po 28 týdnu
těhotenství fetální kortizol de novo.
 Asi třetina variability hladin fetálního kortizolu je
podmíněna maternálními hladinami, většina fetální
stresové odpovědi je ale na maternálních odpovědích
nezávislá.
FETÁLNÍ-NOVOROZENECKÁ OSA HPA
 Narození je pro novorozence velmi stresová záležitost. Adekvátní
adrenokortikální sekrece steroidů (zejména kortizolu) umožňuje
adaptaci na extrauterinní život. Ačkoliv postnatálně dochází k
intenzivní přestavbě fetální zóny nadledvin novorozence, u
novorozenců v termínu narozených nedochází k adrenokortikální
insuficienci.
 Děti narozené před termínem a děti s nízkou porodní hmotností
mají adekvátní funkci hypofýzy; mají ale snížené bazální hladiny
kortizolu a nízkou adrenokortikální rezervu po stimulaci ACTH.
U těchto novorozenců nacházíme vysoké hladiny prekurzorů
kortizolu, což svědčí pro redukovanou aktivitu steroidogenních
emzymů v důsledku nezralosti nadledvin. Tyto děti mají
sníženou schopnost „rozpoznat“ stresory nebo jejich
hypotalamus není schopen na stresory reagovat adekvátní
produkcí CRH.
FETÁLNÍ-NOVOROZENECKÁ OSA HPA
 Expozice kortikoidům prenatálně nebo
postnatálně (např. k podpoře zrání plic)
způsobuje pouze dočasnou supresi osy HPA,
která se upraví za několik týdnů.
 Redukce porodní váhy, hyperglykémie a
hyperinsulinémie jsou vedlejšími efekty
prenatální léčby glukokortikoidy. Je proto
otázkou, jaký bude vliv této expozice na
aspekty epigenetické (=fetální programování).
ENDOTELIÁLNÍ DYSFUNKCE
 U patologických těhotenství (GDM , intrauterinní restrikce růstu
(IUGR) nebo preeklampsie vede alterace produkce NO ke
změnám v průtoku krve placentou, což limituje růst a vývoj
plodu.
 NO difunduje přes endotel do buněk hladké svaloviny, což vede
k (cGMP)-dependentní vazodilataci. V cévách bez inervace
(placenta, distální segment pupeční šňůry) je tonus cév regulován
právě syntézou vazokonstrikčních a vazodilatačních látek
endotelem. Redukovaná schopnost endotelu dostatečně
stimulovat NO-modulovanou vazodilataci definujeme jako
endoteliální dysfunkci.
 Exprese a aktivita eNOS je velmi účinně regulována ve
fetoplacentárním endotelu, ale různě v mikro a
makrovaskulatuře; zvýšené riziko chronických nemocí u dítěte v
dospělosti pak záleží na tom, které část cirkulace byla dotčena.
GESTAČNÍ DIABETES MELLITUS (GDM)
 Gestační diabetes mellitus (GDM) je syndrom
vycházející z metabolického kompromisu mezi
matkou a dítětem.
 Dochází k poškození endotelu, redukovanému
metabolismu adenozinu jako vazodilatátoru a k
fetální hyperinzilinémii. Tento fenotyp vede
také k endoteliální dysfunkci fetoplacentární
jednotky.
 Fetální endoteliální dysfunkce tak zahrnuje
funkční linku mezi adenozinem a inzulínem v
podmínkách GDM.
GESTAČNÍ DIABETES MELLITUS
 GDM je syndrom charakterizovaný intolerancí
glukózy, což vede k maternální hyperglykémii,
která se objevila až v těhotenství.
 GDM je asociován s abnormálním vývojem
plodu a perinatálními komplikacemi, jako je
makrosomie a novorozenecká hypoglykémie.
 Tyto alterace jsou dány změnou nabídky Dglukózy
fétu v důsledku patologického stavu
placenty (zvýšený transplacentární transport Dglukózy)
nebo endokrinní dysfunkce (porucha
signalizace inzulínu).
Endothelial L-arginine/NO signalling pathway in gestational diabetes
mellitus and obesity in pregnancy. In human endothelial cells L-arginine is
taken up via cationic amino acid transporters 1 (hCAT-1) accumulating this
amino acid in the intracellular ...
Adenosine/L-arginine/nitric oxide (ALANO) signalling pathway in
gestational diabetes mellitus. Human umbilical vein (macrovasculature) and
placental microvascular endothelial cells exhibit increased (solid light-blue
arrows) L-arginine transport.
GESTAČNÍ DIABETES MELLITUS (GDM) A OBEZITA V
TĚHOTENSTVÍ (OP)
 Jsou oba patologické stavy spojené s placentární
vaskulární dysfunkcí a s metabolickými změnami
fetoplacentárního endotelu v mikrocirkulaci i v
makrocirkulaci.
 GDM a OP zřejmě uvádějí placentární endotel do
“alterovaného metabolického stavu”, což vede ke
změnám ve fetálním programování. Tento fenomén
je asociován s rozvojem chronických onemocnění,
jako jsou kardiovaskulární nemoci, obezita, diabetes
mellitus (včetně gestačního) and metabolický
syndrom.
DYSLIPIDÉMIE BĚHEM GDM
 Maternální dyslipidémie přímo ovlivňuje vývoj
a růst fétu.
 Dyslipidémie jako častý fenotyp u GDM je zde
definována jako zvýšení hladiny triglyceridů,
celkového cholesterolu, zvýšení hladiny LDL a
snížené hladiny HDL (=proaterogenní profil).
 To podmiňuje vysoké kardiovaskulárních
nemocí a metabolického syndromu v
dospělosti (=fetální programování).
L-Arginine metabolism in hypercholesterolaemia. In human endothelial cells,
L-arginine is taken up via cationic amino acid transporter 1 (hCAT-1) which is
then metabolized by either the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) into Lcitrulline
and nitric oxide.
HYPERTRIGLYCERIDÉMIE V TĚHOTENSTVÍ
 Progresivní na gestaci závislý nárůst
triglyceridů (100-200%) v krvi matky
pozorujeme fyziologicky. Smysl je v akumulaci
zásob tuku v časném a středním těhotenství,
které mají být k dispozici v pozdním
těhotenství.
 Podpora produkce VLDL v játrech a snížené
odstraňování VLDL z krve v důsledku
hormonálních změn, včetně inzulínové
rezistence a zvýšených estrogenů.
 Vztah k makrosomii fétu u GDM matky.
HYPERCHOLESTEROLÉMIE V TĚHOTENSTVÍ
 Maternální cholesterol roste během těhotenství o
40%–50%. Rozlišujeme maternální fyziologickou
hypercholesterolémii v těhotenství (MPH), která je
považována za adaptivní reakci matky k zajištění
stoupajících nároků rostoucího plodu. U části žen ale
dochází k maladaptivní regulaci a rozvíjí se
maternální suprafyziologická hypercholesterolémie v
těhotenství (MSPH).
 Fétus tvoří vlastní cholesterol, další část dodává
matka transplacentárně. Existuje korelace mezi
mateřskou a fetální hladinou cholesterolu v prvním a
druhém trimestru těhotenství.
ENDOTHELIÁLNÍ DYSFUNKCE U OBEZITY V TĚHOTENSTVÍ
 U obézních matek byly prokázány vysoké
plazmatické hladiny IL-6 a tumour necrosis factor α
(TNFα)(zdroj: adipocyty).
 Endotel je nejbližší buněčná linie, které je jim
exponována, což vede k poruše tvorby NO v
důsledku snížené exprese eNOS.
 Placenta matek s OP má prozánětlivý profil se
zvýšenou expresí IL-1, IL-8 a „chemoattractant
protein 1“ oproti štíhlým matkám. Dokumentován je
nárůst hladin IL-6 a TNFα v placentární cirkulaci a
vyšší heterogenní makrofágová infiltrace placenty u
obézních těhotných.
ENDOTELIÁLNÍ DYSFUNKCE U OBEZITY V TĚHOTENSTVÍ
 Hyperleptinémie
 Inzulinová rezistence
POSTNATÁLNÍ VÝVOJ U POTOMSTVA V DŮSLEDKU OBEZITY V
TĚHOTENSTVÍ (OP) MATKY
 Vyšší hmotnost matky před těhotenstvím je
asociována s vyšší adipozitou u potomků a
zvýšenými rizikovými faktory
kardiovaskulárních onemocnění u potomků.
 OP zvyšuje riziko metabolického syndromu
u dětí. OP je už u novorozenců asociována s
redukcí inzulínové senzitivity a zvýšenými
prozánětlivými markery v krvi.
MECHANISMY NEPŘÍZNIVÉHO POSTNATÁLNÍHO VÝVOJE
 Během normálního těhotenství mateřský insulin
nepřestupuje placentu, zatímco mateřská Dglukóza
je fétu aktivně transferována. Vyvíjející se
fetální pakreas zvyšuje v odpovědi na mateřskou
D-glukózu syntézu a uvolňování vlastního
inzulinu, který funguje jako fetální růstový
hormon.
 Mateřská „overnutrice“ vede k hyperlykémii, což
vede ke zvýšené produkci fetálního insulinu
podobně jako u GDM. Tato sekundární fetální
hyperinsulinémie je považována za intrauterinní
programování obezity a diabetu.
MECHANISMY NEPŘÍZNIVÉHO POSTNATÁLNÍHO VÝVOJE
 V programování obezity se účastní také
leptin.
 Jeho hladiny jsou zvýšeny u matek s OP a
GDM; redukovány jsou u dětí s intrauterinní
restrikcí růstu.
 Hladiny leptinu v umbilikální krvi jsou
považovány za marker novorozenecké
adipozity.
PREECLAMPSIE
 Je syndrom se zvýšeným krevním tlakem matky
a proteinurií.
 Hlavní příčina maternální morbidity a mortality
a metabolických defektů plodu.
 Fetální komplikace dány nižším průtokem krve
placentou.
 U preeklampsie vyšší hladiny adenosinu v
umbilikální véně ve srovnání s normálním
těhotenstvím. Adenosin zřejmě moduluje
vaskulární tonus přes K+ kanály, kromě toho
stimuluje angiogenezu.
RAS A PREEKLAMPSIE
ANGIOTENSIN II TYPE I RECEPTOR AGONISTIC AUTOANTIBODY
 AT1-AA interact with AT1 receptors on trophoblasts which
synergistically act with ANG II to impair placentation
 Normal RAS function and AT1 receptor activation is imperative
for normal placental development. AT1-AA, found in the serum of
preeclamptic women, function as ANG II by activating AT1
receptors to increase production of sFlt-1, PAI-1 and NADPH
oxidase in trophoblast cells. The 7-AA peptide corresponds to a
sequence on the second extracellular loop of the AT1 receptor.
AT1-AA-mediated effects can be neutralized by 7-AA. AT1-AA:
Angiotensin II type I receptor agonistic autoantibody (AT1-AA).
This autoantibody can induce many key features of the disorder
and upregulate molecules involved in the pathogenesis of
preeclampsia.
L-ARGININE/NO SIGNALLING PATHWAY IN ENDOTHELIAL CELLS (TO THE
PREVIOUS PICTURE).
 Endothelial cells take up l-arginine from the extracellular space via at least eight
different membrane transport proteins located at the plasma membrane (CAT1,
CAT2B, CAT2A, CAT3, CAT4, b0,+, B0,+, y+L). l-Arginine is either use to build up an
intracellular pool (l-Arginine pool) from where it is sorted out to different metabolic
pathways within the cell. One of the metabolic pathways is the catabolism of larginine
by the endothelial (eNOS) or inducible (iNOS) nitric oxide synthases to
synthesize the amino acid l-citrulline and nitric oxide (NO). eNOS and iNOS could be
metabolically linked with CAT1 and CAT2B, respectively . NO diffuses within the
endothelial cell to modulate different metabolic pathways. When NO synthesis or
bioavailability is abnormal several cell-signalling mechanisms are affected. This could
result from a direct metabolic action of NO, such as increased formation of
nitrosothiols or nitration/nitrosilation of proteins, and altered redox state and
mitochondrial respiration occurring both in the endothelium and the smooth
muscle cells. However, since NO is highly reactive with the superoxide anion (O2
−),
resulting peroxynitrite anion (ONOO−) is also involved in the generation of these
types of metabolic endothelial disorders. NO diffuses to the extracellular space where
could be degraded by free radicals (mainly by O2
−). The remaining NO enters the
underlying smooth muscle cell layer where activation of soluble guanylyl cyclase
(sCG) is the predominant mechanism leading to formation of cyclic guanosine
monophosphate (cGMP) from guanosine triphosphate (GTP). cGMP leads then to
relaxation of smooth muscle with the subsequent vasodilatation .
MEMBRANE TRANSPORT OF L-ARGININE IN THE FETO-PLACENTAL MICRO AND
MACROVASCULATURE IN PREECLAMPSIA
 Low levels of the cationic amino acid l-arginine is reported in the
fetal and maternal blood in preeclampsia. This effect of preeclampsia
is associated with increased (thick arrow) l-arginine transport via the
system y+, possibly through the cationic amino acid transport type 1
(system y+/CAT-1) (CAT1), in the basal membrane of the
syncytiotrophoblast and the placental microvascular endothelial cells
(hPMEC).
 l-Arginine is then preferentially metabolised to l-citruline and nitric
oxide (NO) via the endothelial NO synthase (eNOS).
DÍKY ZA POZORNOST