Základy antimikrobiální terapie 1 • • • 6.3.2018 • • • • • • • • Renata Tejkalová • Antibiotické středisko • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • • • • • • • Nejvýznamnější problémy antibiotické • rezistence v současnosti • Antibiotická politika, nová doporučení a • směrnice v Evropě, v České republice • • • • • Bakteriální rezistence • a stejně jsou to mikrobi, kdo budou mít poslední slovo… • Louis Pasteur • •- Závažný celosvětový problém představující globální hrozbu pro zdravotní stav populace •- Celosvětový nárůst rezistence bakteriálních kmenů k antibiotikům volby i rezervním •- Multirezistentní a dnes i panrezistentní kmeny původci závažných infekcí, ale i kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) •- Situace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ •- Vývoj nových antibiotik zaostává • • • • • •1935-1940: sulfonamidy •1941-1946: peniciliny,aminoglykosidy,cefalosporiny •1947-1952: chloramfenikol,tetracykliny, • makrolidy,linkosamidy •1953-1958: glykopeptidy,rifamyciny •1959-1964: nitroimidazoly,chinolony •1965-1970: trimetoprim •1997-2001: oxazolidinony •2002-2005: lipopeptidy •2006-2009: glycylcykliny Daptomycin Bakteriální rezistence - historie • 4. století n.l. první nemocnice v Evropě = první NI • •1848 Ignaz Semmelweiss - první známé protiepidemické opatření v nemocničním prostředí = zavedení dezinfekce rukou lékařů před kontaktem s rodičkou (omývání rukou chlorovanou vodou) • • První termín použitý pro nozokomiální nákazu byl hospitalismus - James Young Simpson (pacienti hospitalizovaní po amputaci končetiny umírali podstatně více než ti, kteří byli ošetřováni doma) • •30. a 40. letech 20. st. objev penicilinu (A. Fleming) a sulfonamidů (G. Domagk) = významný pokles NI. Řada odborníků se tehdy domnívala, že problém NI je jednou provždy vyřešen • •Dnes se nemocniční bakteriální kmeny často vyznačují vysokou rezistencí na dezinfekční i antimikrobní přípravky. NI jsou považovány za významný indikátor kvality péče zdravotnických zařízení •Průměrná incidence NI: ve světě 5 - 7 % , • v ČR 3 - 10 %, na JIP (23 - 45 %) • • • • • • Výsledek obrázku pro ignaz semmelweis biography https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f8/Simpson_James_Young_signature_picture.jpg Alexander Fleming Bakteriální rezistence - opatření •Dlouhodobé aktivity Světové zdravotnické organizace (WHO) a Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC) •USA: CDC (Centers for Disease Control and Prevention) •2006 Management of Multidrug-Resistant Organisms In Healthcare Settings •2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings •Evropa: ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) •2014 ESCMID guidelines for the management of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients •ARHAI program (Antimicrobial Resistence nad Healthcare Associated Infections program) : EARS-Net (s. bakteriální rezistence), HAI-Net (s. infekce spojené se zdravotní péčí) a ESAC-Net (s. spotřeba antibiotik) •Česká republika: spolupracuje ve všech těchto parametrech a následuje evropská doporučení. •2009 na podnět MZ byl ustanoven Národní antibiotický program (NAP) •2012 Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí • • Česká republika a antibiotická politika •Lokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) •Národní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ •ČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty •MZ – Pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) (na doporučení expertů WHO a ECDC). 18.12 2009 Věstník MZ č.9/2009 – o usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). • Činnost NAP je uskutečňována Akčními plány na určité období •Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí 2012 • • Priority Národního programu antibiotické politiky Vycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU •Surveillance ATB rezistence v ČR– PSMR (vedoucí AS), centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARS- Net) •Surveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze úplně spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) •Ovlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy -mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty •Vzdělávání odborné i laické veřejnosti •Kontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové • •Doporučené postupy (ČLS JEP) (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) www.ears-net • Nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence • Mezinárodní síť národních systémů surveillance antibiotické rezistence u nejčastěji se vyskytujících invazivních bakterií na území Evropy • Původně vznikl na popud Evropské komise jako holandská iniciativa, v letech 1999 - 2009 jako EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) • Od r. 2010 přešel pod ECDC jako EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network •Cíl : • Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence • Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): • Staphylococcus aureus • Streptococcus pneumoniae • Escherichia coli • Enterococcus faecalis/faecium • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumanii • • Příčiny vzniku a šíření bakteriální rezistence •- Selekční tlak antibiotik • •- Rekombinační procesy vedoucí k výměně genetického materiálu bakterií • •- Klonální, horizontální šíření identického multirezistentního kmene Rezistence bakterií je způsobena řadou odlišných mechanismů •Produkcí bakteriálních enzymů, které rozrušují nebo modifikují strukturu ATB • •Alterací bakteriální stěny vedoucí ke snížení její permeability (zhoršený průnik antibiotika do buňky) • •Modifikací cílových míst ATB (změna cílové molekuly) • •Zvýšeným vylučováním ATB z bakteriálních buněk (aktivní bakteriální eflux) jako prevence jeho intracelulární kumulace • • Bakteriální rezistence •Grampozitivní – Staphylococcus aureus (MRSA, VISA, VRSA) – Enterococcus faecalis, faecium (VRE) – •Gramnegativní •- fermentující (enterobakterie) • Klebsiella pneumoniae (ESBL, AmpC, MBL, KPC, MCR-1(colistin), Qnr (chinolony) –Escherichia coli – …. a další fermentující gramnegativní bakterie –- nefermentující (primárně rezistentní k řadě antibiotik ) – Pseudomonas aeruginosa (MBL) – Acinetobacter baumannii – Stenotrophomonas maltophilia – Burkholderia cepacia Staphylococcus aureus •U třetiny zdravých lidí komensál na kůži a sliznicích (nos, • perineum, axila, vulva) •Při poruše přirozené odolnosti významný lidský patogen •Různá onemocnění od banálních kožních infekcí až po závažné záněty měkkých tkání, vnitřních orgánů, osteomyelitidy, endokarditidy až smrtící sepse, otravy z potravin •V nemocničním prostředí častý nozokomiální patogen, nosičství u pacientů opakovaně či dlouhodobě hospitalizovaných, nosičství u zdravotnického personálu •Odolný vnějším vlivům, odolává vyschnutí, teplotě do 60˚C, některým desinf. prostředkům •Řada faktorů virulence - enzymy a toxiny (hemolyziny,enterotoxiny) • stau_03 Staphylococcus aureus vývoj rezistence • 1928 - A. Fleming objev penicilinu na koloniích kmene S. aureus • 40. léta výroba penicilinu ve VB a USA • 50. léta téměř 50% nemocničních kmenů S. aureus k PNC rezist.(produkce penicilinázy) • 60. léta na trh uveden methicilin (odolný vůči penicilináze S. aureus), posléze oxacilin,v r.1961 první MRSA ve fakultních nemocnicích VB • 70.- 80. léta endemické až epidemické rozšíření MRSA ve větších nemocnicích (1968 popsán první nemocniční outbreak MRSA infekcí Boston USA (Hospital-Acquired MRSA, HA-MRSA) • 90. léta - rozšíření MRSA do malých nemocnic i do komunity (1981 první komunitní MRSA (Community-Associated MRSA, CA-MRSA), • postupně dochází k prolínání těchto dvou skupin • 2002 první zpráva o existenci VRSA (vancomycin rezistentní S. aureus) • • Staphylococcus aureus methicilin rezistentní- MRSA ČR 2015-14% •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v některých státech USA (cca 60%), v některých státech jižní Evropy a Velké Británie • •V Evropě většina zemí pod 20 % ale velké rozpětí od 0,8 % (Švédsko) po 57 % (Rumunsko) - severojižní gradient • •V ČR sledován od roku 2000 postupně vzestupný trend (v r. 2000 4% v r. 2015 14% ), nyní dlouhodobě stagnuje kolem 14% • stau_03 Výskyt MRSA a důsledky • •Důsledky MRSA infekce (studie 2004 USA) : -MRSA bakteriemie má vyšší atributivní mortalitu než MSSA (zpoždění vhodné terapie, nižší účinnost alternativních možností léčby) - -Prodlužuje délku pobytu v nemocnici 3x (14,3 vs. 4,5 dne) - –- Zvyšuje celkové náklady ($48,824 vs $14,141) – •Redukovat šíření MRSA v Evropě stále zůstává mezi prioritami veřejného zdraví – – • • Enterococcus faecium - vankomycin (VRE) ČR 2015-9,6% •EARS - Net: –velké rozdíly mezi státy Evropy, průměr 8,1% –rozpětí od 0 % (Bulharsko, Chorvatsko, Nizozemí, Švédsko) do 44 % (Irsko) •V ČR sledován od roku 2000 Rezistence k vankomycinu v rámci evropského průměru značně kolísá v r. 2005 14%, v r. 2014 4,4% , v r. 2015 10% • Vankomycin rezistentní enterokoky (VRE) • •Vývoj rezistence: • 80. léta první případy izolace VRE hlášeny z VB a Francie, vysoký výskyt a šíření i v USA (souvisí se zvýšenou spotřebou vankomycinu v US nemocnicích) • V ČR první záchyt VRE v r. 1997 na Hematoonkologické klinice Fakultní nemocnice Olomouc (vysoká spotřeba vankomycinu u těchto pacientů) • V Evropě izolovány nejen od hospitalizovaných pacientů, ale i ze stolice zdravých jedinců i zvířat a dále z masných výrobků (důsledek dřívějšího užívání glykopeptidu avoparcinu, používaného ve veterinární péči jako růstový působek ve zvířecí potravě (od 70.let-1998). • Dnes výskyt VRE i v souvislosti se zvyšujícími se případy CDI (Clostridium difficile infection) a zvýšenou spotřebou vankomycinu per os v terapii • Rezistence gramnegativních bakterií Enzymy/proteiny zodpovědné za rezistenci u G- tyček •1. b -laktamázy • •2. Aminoglykosidové transferázy, Rmt C • •3. Qnr (rezistence k fluorochinolonům) • •4. ADP ribosyltransferázy (rifampicin) • Širokospektré betalaktamázy • ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) • plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, inhibovatelné kys. klavulanovou • • Amp C cefalosporinázy • chromozomálně kódované betalaktamázy enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, neinhibovatelné kys. klavulanovou • • Karbapenemázy • - MBL (metalo-b-laktamázy) • hydrolyzují všechny b-laktamy (včetně karbapenemů) kromě aztreonamu • - KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), • - CPE (Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae) hydrolyzují všechny b -laktamy včetně karbapenemů, nezbývají už žádná betalaktamová antibiotika • • Betalaktamázy gramnegativních baktérií • Klebsiella pneumoniae CEF III 2005 32%, 2013 51% Reserved Klebsiella pneumoniae ČR 2015 CEF III 54,1 % Klebsiella pneumoniae ČR 2015 kombinovaná rezistence CEF III, FQ, AG 41,5% Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony 2005 38% 2013 48% Reserved Reserved Klebsiella pneumoniae ČR 2015 FQ 48,9 % • Escherichia coli CEF III 2005 2% 2013 13% Reserved Reserved Escherichia coli ČR 2015 CEF III 14,5% Escherichia coli a fluorochinolony 2005 20% 2013 13% Reserved Reserved Escherichia coli ČR 2015 FQ 22,6% Pseudomonas aeruginosa ČR 2015 kombinovaná rezistence PIP/TAZO, CEF III, FQ, AG, KP 19 % Pseudomonas aeruginosa ČR 2015 •ceftazidim 19,6% • karbapenemy 10,6% •piperacilin/tazobactam 25,3% •fluorochinolony 30% Karbapenemázy Bez názvu Rezistence Klebsiella pneumoniae ke karbapenemům, EARS-net, srovnání •2010 •2011 • •2009 •2015 •Procento pozitivity KPC v některých zemích • • 2009 2010 2015 • •Řecko 43,5 49 61,9 •Itálie 1,3 15 33,5 •ČR 0,2 0,1 0,3 Rezistence Klebsiella pneumoniae ke karbapenemům ČR 2015 0,3% • Země s endemickým výskytem karbapenemáz •- Indie, Pákistán, Turecko, Izrael •- Řecko, Itálie, Španělsko •- Egypt, Maroko, Tunisko, Libye •- východní pobřeží USA, Kolumbie, Brazílie - •Cca 100 miliónů Indů má ve svém GIT bakterie, tvořící CPE nebo MBL •Příčinou tohoto rozšíření multirezistentních bakterií mezi chudými Indy, kteří jistě neužívají moderní širokospektrá ATB, je zřejmě skutečnost, že v Indii mají své pobočky různé farmaceutické firmy (nízká cena práce, minimální nároky na ekologii provozů) a ty zřejmě vypouštějí zbytky antibiotik - určených pro světové trhy - do odpadních vod. •Tím se vyselektují multirezistentní bakterie, které se následně dostávají do pitné vody, protože vodní zdroje tam nejsou tak chráněné jako jinde v Evropě či u nás. •J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1–3 •doi:10.1093/jac/dkr378 Advance Access publication 12 October 2011 - • • Případ rozšíření CPE v Polsku (KPC) data z NRL pro antibiotika •05 2008 – 1 případ Varšava •06 – 12 2008: •– 6 nemocnic ve Varšavě: 2 outbreaky; 32 izolátů potvrzeno v NRL (National Reference Laboratory for Antimicrobial Susceptibility testing in the National Medicines Institute in Warsaw (NMI)) •2009: •– regionální outbreaky ve Varšavské aglomeraci: 7 nových nemocnic; endemický výskyt ve 3 nemocnicích, •– první případy v 6 vzdálených městech: •– 89 izolátů potvrzeno v NRL •2010: •–Varšavská aglomerace: 5 předchozích nemocnic, 8 nových, 5 ambulantních případů •–Nemocnice v dalších městech: 1 předchozí a 6 nových •–Cca 100 izolátů potvrzeno v NRL Zkušenosti z Polska, Izraele, USA •Situaci lze zvládnout a lze snížit výskyt kmenů produkujících karbapenemázy • •Přežití rezistentních kmenů v GIT je pravděpodobně omezené • •Je třeba striktně dodržovat doporučení , nevyplácí se experimentovat ani hledat jiné cesty! V České republice •- V ČR byl ve spolupráci s PSMR vytvořen Konsensuální dokument pro aktivní vyhledávání producentů karbapenemáz. Vychází z doporučení, která vedla ke snížení producentů karbapenemáz (Polsko, Izrael) a je v souladu s opatřeními v USA • (Výskyt multirezistentních gramnegativních bakterií v českých nemocnicích - upozornění na problém šíření bakterií produkujících transferabilní karbapenemázy) • http://www.szu.cz/doporuceni-k-aktivni-surveillance • •Bylo ustanoveno Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí (Dr. V. Jindrák, Dr. D. Hedlová, Dr. J. Prattingerová) • •- Metodický postup pro kontrolu výskytu importovaných případů •Kolonizace a/nebo infekce CPE (J. Hrabák, FN Plzeň, H. Žemličková, V. •Jindrák, D. Hedlová, J. Prattingerová, SZÚ) •publikován ve Věstníku MZČR č. 08/2012 •http://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnikc8/2012_6865_2510_1 .html Situace v České republice •Metalo- b -laktamázy: •- relativně pomalé šíření - nalezeny i u enterobakterií (snadnější horizontální přenos) • •Karbapenemázy (CPE) : •- Importované případy - Řecko - KPC 2 ST 258 • - Itálie - KPC 3 ST 515 • - Egypt - Acinetobacter baumannii NDM-1 ST1 • (přenos na pacienta hospit.ve stejném pokoji) •- Naše české KPC - u enterobakterií (Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae…) Bakteriální rezistence v České republice •- Byly prokázány všechny nebezpečné fenomény antibiotické rezistence •- V rezistenci u gramnegativních bakterií patříme mezi nejhorší země v Evropě se stále vzestupnou tendencí •- Kromě multirezistentích kmenů (ESBL, Amp C) máme i kmeny panrezistentní (KPC, MBL), kdy do terapie zbývá jen kolistin (stoupá rezistence ke kolistinu) •- Laboratorní diagnostika produkce karbapenemáz se sice významně zlepšuje, ale stále není snadná a řada kmenů uniká •- Začínají nám chybět antibiotika - multirezistentní kmeny ale i výpadky v distribuci základních antibiotik (prostaphylin, furantoin, cefotaxim, pendepon…) •- Opatření pro zabránění šíření jsou založena na bariérovém přístupu a aktivní surveillance. Pokud nejsou učiněna žádná opatření, dochází k nekontrolovatelnému šíření rezistentních kmenů • - Význam antibiotické politiky pro zabránění šíření producentů karbapenemáz je sporný • • • • 21.století = „postantibiotické období“? • • Streptococcus pneumoniae a penicilin ČR: 2015 R:0% V České republice existují údaje o spotřebě antibiotik pouze z terénního sektoru. Zatím stále neexistuje způsob, jak přinutit nemocnice, aby sdělovaly jejich spotřebu Závěr ESAC- Net •Vysoká spotřeba antibiotik vede k rozvoji vyšší rezistence bakterií •Bylo prokázáno, že preskripce antibiotik ve většině zemí neodpovídá reálné potřebě •Přes 90% antibiotik je předepisováno v komunitě (70% pro respirační infekce, na druhém místě močové infekce) • •Česká republika patří k zemím s průměrnou spotřebou antibiotik