Základy antimikrobiální terapie 5 • Glykopeptidy • MRSA, VRE • • 3. 4. 2018 • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • Glykopeptidy a Lipoglykopeptidy •1953 vankomycin (Streptomyces orientalis, nyní Amycolatopsis orientalis) •1955 jeho výroba, toxické antibiotikum s řadou příměsí –omezené užití • 80tá léta - renezance vankomycinu, vyčištěné antibiotikum, možné užívat i pro dialýzu • •1978 teikoplanin • •Po r. 2000 • dalbavancin • telavancin • oritavancin • Glykopeptidy a Lipoglykopeptidy •Mechanismus účinku: inhibice tvorby peptidoglykanu buněčné stěny (zástava tvorby peptidoglykanu až poté, kdy je většina pentapeptidových řetězců zablokována molekulami antibiotika), k působení tedy dochází pomalu •Účinek: převážně baktericidní proti většině G+ aerobních i anaerobních bakterií v období růstu a množení •Rezistence: vzniká obtížně, ne během léčby, částečně zkřížená •Pouze pro G+ bakterie, velká molekula nedovolí průnik do G- bakterií • • Účinnost glykopeptidů •stafylokoky •streptokoky beta hemolytické •korynebakteria •peptostreptokoky •propionibakteria •klostridia •aktinomycety •enterokoky •viridující streptokoky •listerie •Staph.haemolyticus • •Lactobacillus •Leuconostoc •Erysipelothrix •Pediococcus Vankomycin •příbuzná nokardiím, získaná ze vzorku půdy z Bornea. •nevstřebává se z GIT •distribuce odpovídající ECT (Vd 0,6 l/kg) •55 % vazba na plasmatické proteiny (albumin) •Eliminační (biologický) poločas : 4 – 6 hodin •vylučování močí •bez metabolizace •PAE 1-3 hod •Glykopeptidy se nevstřebávají z GIT a jen omezeně procházejí přes biologické membrány. Distribuce v organismu je omezena na extracelulární kompartment. Glykopeptidy v lidském organismu nepodléhají významnější metabolizaci a jsou vylučovány močí, glomerulární filtrací bez zjevné účasti tubulární sekrece • •Amycolatopsis orientalis (Streptomyces orientalis) Tkáňové koncentrace • Průnik do tkání je omezený • • - Kostní tkáň : 5-10 % • - Moč : 100 % • - MMM : 0%; 15% akutní meningitida • - Plicní parenchym: 15% • - Žluč : ~ 50% ( bez obstrukce) • - peritoneální tekutina: 40-65 % • - synoviální tekutina: 58-75 % • Vankomycin: PK/PD •účinnost: AUC/MIC > time above MIC •→ režim 2x 1g ≈ 4x 500 mg ≈ kontinuální • •baktericidie není závislá na koncentraci • • Tkáňové infekce: AUC/MIC ≥ 400 • Optimální léčebné výsledky při léčbě • byly dosaženy u nemocných, kde • hodnota AUC/MIC převýšila 400 • • 2 g/den při MIC 1 mg/l → AUC/MIC = 250 → účinek nespolehlivý • • PAE 1-3 hod Měření hladin •vrchol těžko zachytitelný, nízká predikce • •průběh křivky → potřeba opakovaných měření • •trough levels! • Měření nejdříve po třetí dávce •MIC ≤ 0,5 mg/l → trough levels ≈ 10-15 mg/l. •MIC ≈ 1 mg/l → trough levels ≥ 15 mg/l. • Nižší hladiny → riziko vzniku VISA. •Bylo vypočteno, že dosažení terapeutického cíle při výše zmíněném dávkování a monitorování je možné jen tehdy, jestliže hodnota MIC nepřevýší 1 mg/l. U infekcí způsobenou méně citlivými kmeny je doporučeno přejít na účinnější přípravek anebo podat kombinaci antibiotik. • • Dávkování (normální fce ledvin) •Loading dose: 25-30 mg/kg • Dále: 15-20 mg/kg á 8-12 hod • 1 g á 8 hod (při norm. funkci ledvin) •Dospělí: 2 -3 g/den (2-4 dávky, nebo i kontinuální infuze) •Děti: 20-40 mg/kg/den •Léčba CDI : 4 – 125 mg – (500) /den • •Pro odhad parametru AUC/MIC se více hodí sledování minimálních koncentrací. Tyto minimální nebo údolní koncentrace by se měly držet v rozsahu 15-20 mg/l.(Trough levels) • •Nedostatečné dávky: • ↑ doba potřebná k eradikaci bakterií • ↓ pravděpodobnost vyléčení • ↑ riziko úmrtí • • Shrnutí •Pro monitorování sérových hladin se příliš nehodí sledování vrcholových hladin, protože zjištěné hodnoty jsou příliš proměnné. Pro odhad parametru AUC/MIC se více hodí sledování minimálních koncentrací. Tyto minimální nebo údolní koncentrace by se měly držet v rozsahu 15-20 mg/l. Pokles údolních hladin pod 10 mg/l předpovídá selhání léčby. •Kromě toho nízké hladiny vankomycinu podporují přerůstání subpopulací stafylokoků s tlustší vrstvou peptidoglykanu, které jsou vůči další léčbě odolnější (hVISA) •Dosažení terapeutického cíle (AUC/MIC ≥400) je podmíněno nejen udržením hladin antibiotika na patřičné výši, ale také dobrou citlivostí etiologického agens. Bylo vypočteno, že dosažení tohoto cíle při výše zmíněném dávkování a monitorování je možné jen tehdy, jestliže hodnota MIC nepřevýší 1 mg/l. • Toxicita •Původně časté NÚ (nečistoty) •Nefrotoxicita, ototoxicita, zejména při současném podávání diuretik a AG •Lokální flebitida •Alergie (exantém, léková horečka, anafylaktický šok) •Při rychlé aplikaci Red man syndrom (Red neck syndrome) -při rychlém podání dochází k vyplavení histaminu, které se klinicky projeví zarudnutím obličeje, krku nebo celé horní poloviny těla a poklesem krevního tlaku. •Ojeď. neutro-, trombocytopenie • • Nutno podávat v pomalé infúzi (1g v 500 ml FR, kapat 60 min) Teikoplanin (Targocid) Actinoplanes teichomyceticus Farmakokinetika •nevstřebává se z GIT •velká molekula, vazba na albumin >90% •pomalý průnik do tkání, vylučování ledvinami > 95% •Velký PAE 2-10 hod •Vd = 0,8 -1,6 l/kg (dobrá distribuce do tkání) •Dlouhý eliminační poločas (t ½): 40 – 170 hod • Nutnost nasycovacího režimu na úvod • Toxicita, NÚ, dávkování •- Nasycovací dávka : 400 mg po 12 hodinách (3 dávky), dále 400 – 600 – 800 – 1200 mg/24 hod. •- Potřebná průměrná sérová konc.: 10 – 15 mg/l •- Endokarditida, osteomyelitida: 20 - > 30 mg/l •- Parenterální aplikace: i.v.; i.m. - •Nemožnost monitorovat v rutinní praxi sérové koncentrace antibiotika •Špatný průnik do mozkomíšního moku - - • Toxicita: -Nefro a ototoxicita vzácně, ojeď. alergie, trombocyopenie, elevace JT -není mutagenní, teratogenní, karcinogenní v graviditě nevyzkoušeno • Indikace glykopeptidů •G+ sepse •infekční endokarditida •infekce kostí a kloubů •infekce měkkých tkání •febrilní neutropénie •enterokokové IMC • •dekontaminace GIT, léčba Cl. difficile Vankomycin x teikoplanin ? • Vankomycin : • - rychlejší nástup účinku, • - vyšší aktivita na stafylokoky (STKN včetně S.haemolyticus) • - nižší pravděpodobnost vzniku R, možnost monitorace hladin, cena • • Teikoplanin : • - aktivita na stafylokoky vyjma S.haemolyticus • - vyšší aktivita na enterokoky (VanB), • - více lipofilní-lepší průnik do tkání , • - nižší toxicita a výskyt NÚ (Red man sy. není zkřížený), • - dlouhodobá léčba – home care, ortopedie (i.m) Vankomycin x teikoplanin ? •Vankomycin je lepší pro: • akutní stavy • chirurg. profylaxi • •Teicoplanin je lepší pro: • doléčení • ambulantní léčbu • • Lipoglykopeptidy •Od vankomycinu odvozen telavancin, oritavancin •Od teikoplaninu odvozen dalbavancin (1 g jednorázově v infuzi trvající 30-60 minut. Po týdnu se podá dalších 500 mg antibiotika k prodloužení účinku. Registrován pro léčbu akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur u dospělých pacientů. •Uplatnění : ambulantní antibiotická léčba – OPAT • • •Základní struktura těchto antibiotik je podobná glykopeptidům •Nevstřebávají se z GIT. Po nitrožilním podání je pro tato antibiotika typická vysoká vazba na bílkoviny plasmy a dlouhý biologický poločas • •Nová záložní antibiotika určená k terapii infekcí vyvolaných multirezistentními gram-pozitivními patogeny, zejména stafylokoky a enterokoky. • • Daptomycin (Cubicin) • •cyklický lipopeptid •Registrován v USA v r. 2003 pro SSTI a RIE, v r. 2006 registrován v EU, ne v ČR •není účinný u pneumonií (je inaktivován plicním surfaktatnem) •dávkování 4-6 (-10) mg/kg 1x denně i.v. •VD 0,1 l/kg; T1/2 8 hod; vyluč. močí •Uplatnění : ambulantní antibiotická léčba – OPAT •Spektrum: G+ bakterie daptomycin Multirezistentní Gram+ patogeny •Staphylococcus aureus – MRSA (ORSA) – VISA/GISA, VRSA/GRSA • •Enterococcus spp. – VRE • Gram positive cocci Enterococcus spp. eksp_hem eksp_02 Vankomycin rezistentní enterokoky •Poprvé zachyceny v r. 1986 na hematologických odděleních a transplantačních jednotkách v USA •V ČR první záchyt v r. 1997 u pacientů na hematoonkologické klinice FN Olomouc, •Přenos rukama personálu, přístroji, pomůckami •Jsou následkem nadměrné aplikace vankomycinu a mnoha širokospektrých ATB, ke kterým jsou enterokoky primárně rezistentní (cefalosporiny, fluorochinolony, aztreonam, klindamycin, metronidazol) •Většinou pouze kolonizují střevo, ale mohou vyvolat i závažná endogenní nozokomiální onemocnění •Byly izolovány i od zdravých jedinců (důsledek růstového působku avoparcinu (glykopeptidu) ve zvířecí stravě E. faecalis, E. faecium, fenotypy •V současné době je známo 6 fenotypů rezistence enterokoků k vankomycinu (A,B,C,D,E,G) •Fenotypy Van A a Van B se mohou šířit mezi kmeny enterokoků i stafylokoků, fenotypy Van C,Van D,Van E jsou konstitutivní, nepřenosné •Vlastní mechanismus rezistence enterokoků ke glykopeptidům je dán tvorbou modifikovaných peptidoglykanových prekurzorů v buněčné stěně, ke kterým se vankomycin váže jen slabě Enterokoky •Relativně málo patogenní •Přirozeně rezistentní k CEFs, AZT, LINs, COT •E.faecium: rezistence ke všem β-laktamům •Dnes rozeznáváme 6 typů rezistence (Van A - Van G) • •Rezistence ke glykopeptidům: • Van-A Van-B Van-C • VAN,TEI VAN (VAN) • •Přenos genů rezistence : +++ ++ - •Van D – Van G ojediněle •Příčiny: rezistence ke GP: avoparcin kuřatům, užívání vanko pro dekontaminace GIT, terapie CDI Enterococcus faecium - vankomycin (VRE) ČR 2015-9,6% •EARS - Net: –velké rozdíly mezi státy Evropy, průměr 8,1% –rozpětí od 0 % (Bulharsko, Chorvatsko, Nizozemí, Švédsko) do 44 % (Irsko) •V ČR sledován od roku 2000 Rezistence k vankomycinu v rámci evropského průměru značně kolísá v r. 2005 14%, v r. 2014 4,4% , v r. 2015 10% • Terapie VRE •Značně omezený výběr ATB •E. faecalis mívá zachovanou dobrou citlivost k aminopenicilinům, které jsou lékem volby i u VRE •E. faecium bývá často rezistentní k aminopenicilinům, glykopeptidy jsou vyřazeny •Dobrá účinnost zůstává u CMP (nelze použít u onkologických pacientů), někdy TTC (nevhodný u sepsí), a vysoké koncentrace AG (pouze do kombinace s jinými ATB) •Pro kmeny VRE je pak lékem volby oxazolidinon linezolid (Zyvoxid), tigecyklin nebo dříve streptogramin quinupristin/dalfopristin (Synercid) Staphylococcus aureus stkn_hem stau_03 Staphylococcus aureus Ø §významný lidský patogen §u třetiny zdravých lidí jako komensál na kůži a sliznicích (nos, perineum, axila, vulva) §při poruše přirozené odolnosti se projeví jako patogen §onemocnění od banálních kožních infekcí až po závažné záněty vnitřních orgánů a smrtící sepse, otravy z potravin §nozokomiální patogen §odolný vnějším vlivům, odolává vyschnutí, teplotě do 60˚C,některým desinf. prostředkům §řada faktorů virulence- enzymy a toxiny (hemolyziny,enterotoxiny) S. aureus - historie vzniku rezistence •1928- A. Fleming objevil účinek penicilinu na koloniích kmene S. aureus •40 léta-výroba penicilinu ve Velké Británii a USA •50 léta – téměř 50% nemocničních kmenů S. aureus PNC rezistentní (produkce beta-laktamázy) z nemocnice šíření do komunity (v současnosti přes 80% S. aureus produkuje penicilinázu •60 léta - na trh uveden meticilin (odolný vůči penicilináze S. aureus), posléze oxacilin aj. záhy první MRSA v universitních nemocnicích (Velká Británie) •70-80 léta - endemické až epidemické rozšíření MRSA ve větších nemocnicích •90 léta - rozšíření MRSA v malých nemocnicích •dnes - MRSA i v komunitě MRSA - Mec A gen – determinanta methicilinové rezistence •Rezistence MRSA k betalaktamovým antibiotikům je způsobena produkcí alterované transpeptidázy 2a-(PBP2a) kódované genem mecA • •mecA gen lokalizován na SCC mec elementu (staphylococcal cassette chromosome mec) • •S. aureus získal mecA gen patrně od koagulázanegativních stafylokoků Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec •SSCmec je unikátní mobilní element nesoucí: • •mec geny (mecA gen, mecl-mecR1 regulátory exprese mecA genu) –rezistence k betalaktamům •ccr geny (recombinase A a B) – geny odpovědné za excisi či integraci SSC mec elementu z nebo do chromozomů stafylokoků •transpozony (rezistence k ATB) •integrované kopie plasmidů (rezistence k ATB) • •Doposud bylo identifikováno 5 různých SSCmec typů označených jako SCCmec I-V Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec •Typ I - vyskytoval se v 60 letech • nese pouze mecA gen •Typ II a typ III – typické nemocniční multirezistentní MRSA • převládající v 80 letech • obsahující vícečetné geny rezistence • obsahující transpozon Tr554(Ery R) • obsahují inserční sekvenci IS431 s plasmidy • rezistence k těžkým kovům •Typ IV a V – obsahují opět pouze mecA gen • •Typ IV identifikován nejprve u komunitních MRSA, dnes rozšířen i u nozokomiálních, je vysoce mobilní-šíří se horizontálním přenosem. Je patrně odpovědný za nárůst prevalence MRSA v dnešní době MRSA – výskyt dnes •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v USA (asi 60%), podobně v státech jižní Evropy a Velké Británie • •V ČR je zaznamenán vzestupný trend výskytu MRSA- ze 4% v r. 2000 na 14% v r. 2015 (podle údajů NRL pro antibiotika) • •Výskyt MRSA v ČR v invazivních infekcích je od roku 2000 sledován celoevropským systémem EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). • • • Staphylococcus aureus methicilin rezistentní- MRSA ČR 2015-13,7% •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v některých státech USA (cca 60%), v některých státech jižní Evropy a Velké Británie • •V Evropě většina zemí pod 20 % ale velké rozpětí 0,7 % Švédsko - 53.9 % Rumunsko (severojižní gradient) • •V ČR sledován od roku 2000 postupně vzestupný trend (v r. 2000 4% v r. 2015 14% ), nyní dlouhodobě stagnuje • mrsa 2000-2005 Komunitní MRSA •Infekce u osob bez rizikových faktorů pro infekci MRSA •Citlivé k řadě antibiotik •Geneticky heterogenní, nepříbuzné s nozokomiálními MRSA •Vznikly v komunitě de novo •Nesou SSCmec typ IV a jsou patrně novými molekulárními produkty druhu S. epidermidis • •Komunitní MRSA mohou produkovat PVL- cytotoxin (způsobuje destrukci leukocytů, nelze se bránit fagocytózou) a vyvolávat hnisavé infekce kůže, měkkých tkání, nekrotizující pneumonie u dětí a adolescentů Komunitní pneumonie PVL-STAU •je výjimečná nemoc, která vyžaduje neobvyklý léčebný postup • •Diagnostika PVL-STAU pneumonie: •závažná pneumonie (event. + GIT obtíže) •mladí, dosud zdraví lidé •rychlý průběh, progrese do septického šoku a MOF •leukopenie a/nebo trombocytopenie •(+ vysoké CRP a PCT) •Nezbytný rychlý průkaz STAU ze sputa nebo z krve • Nozokomiální MRSA • •Nesou SSCmec typ II a III, který se vyvinul komplexní rekombinací a přeskupením archaického SSCmec typu I, jsou typické nemocniční multirezistentní MRSA •Nemají PVL, infekce ran a popálených ploch, pneumonie, infekce spojené s přítomností umělých materiálů… • •Vysoké riziko: • JIP, popáleninová a transplantační oddělení, kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie a traumatologie, neurochirurgie •Střední riziko: • všeobecná chirurgie, urologie, neonatologie, gynekologie, dermatologie •Nízké riziko: • interní obory, neurologie qSpecifické riziko: • psychiatrie, léčebny dlouhodobě nemocných • Rizikové skupiny pacientů §Pacienti s prokázaným nosičstvím nebo infekcí MRSA v anamnéze §Pacienti přijímaní na JIP k plánovanému chirurgickému výkonu (zejména kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie, neurochirurgie) §Pacienti s anamnézou pobytu na rizikových odděleních v posledních 12. měsících §Pacienti překládaní ze zdravotnických zařízení s vysokým výskytem MRSA §Pacienti překládaní nebo přicházející z geografických oblastí s vysokým výskytem MRSA (Španělsko, Řecko, Itálie) • Nosičství může být dlouhodobé – pac. Je negativní, ale pod selekčním tlakem atb (zejm.OXA) se MRSA znovu objeví. Přenos MRSA • přímý nepřímý •Ruce ošetřujícího personálu operační nástroje, • diagnostické přístroje • léčebné roztoky, • injekční stříkačky, • biologické preparáty • Vyhledávání a monitorace MRSA pozitivních pacientů ve zdravotnických zařízeních • Vstupní vyšetření u rizikových pacientů a na rizikových odděleních • Monitorace při výskytu MRSA: 2-3x týdně • • Vzorky • minimálně 2, vždy výtěr z nosu • většinou výtěr z nosu + perinea (event. výtěr z krku) • potenciální infekční ložiska: rány, sputum, pupek, moč u cévkovaných, invazivní vstupy… • VN- přední část nosních dírek. Hlavní zásady intervence při výskytu MRSA 1. •IZOLACE PACIENTA • - vyčleněný pokoj • - označení pokoje •BARIÉROVÝ OŠETŘOVACÍ REŽIM • - individuální pomůcky a přístroje •ZÁSADY VSTUPU OSOB • - OOPP pro zdravotnický personál (jednorázové rukavice, plášť, čepice a obličejová rouška) • - omezení pohybu kolujících zdravotníků • - dezinfekce rukou •OSOBNÍ HYGIENA PACIENTA • - mytí pacienta • - dekolonizace •REŽIM ÚKLIDU A MANIPULACE S PRÁDLEM • - úklid s dezinfekcí 3 x denně • - kontejner na použité prádlo a biologický • odpad •ZÁVĚREČNÁ DEZINFEKCE • - provedení stěrů z prostředí • 4. • • • Interpretace nálezu MRSA •Pouhý nález MRSA v jakémkoliv klinickém materiálu není důvodem pro okamžité nasazení antibiotické léčby •Potvrzení etiologického uplatnění je velmi obtížné a vyžaduje komplexní posouzení všech klinických symptomů a laboratorních nálezů •Nejúčinnějším opatřením, při výskytu MRSA je rychlá izolace nemocných a důsledné dodržování zásad hygienického režimu •Eradikace jakéhokoli typu nosičství u zdrav. personálu a pacientů je velmi obtížná a doporučované a užívané metody eradikace nejsou vždy efektní - Bactroban (mupirocin) mast, Framykoin (neomycin,bacitracin) mast Terapie MRSA infekcí • • • Glykopeptidy (vancomycin-Edicin, Vancocin, teicoplanin- Targocid) • jen i.v., omezené tkáňové průniky, toxicita • Linezolid (Zyvoxid) • i.v. i p.o., dobré tkáňové průniky (CNS, plíce) • Quinupristin/dalfopristin ( Synercid) • jen i.v., • Daptomycin (Cubicin) • jen i.v., v ČR neregistrovaný • Minocyclin • v ČR registrovaná jen p.o. forma, dobrý průnik do CNS, u MRSA infekcí není zaměnitelný s doxycyklinem! • Tigecycline (Tygacil) i.v., dobrý tkáńový průnik, zbytečně široké spektrum • Ceftarolin (Zinforo) i.v., •Lehčí infekty: Trimethoprim+sulfametthoxazol (Biseptol), • •