11. 4. 2018 Figure 1 •Beyond Gene Discovery in Inflammatory Bowel Disease: The Emerging Role of Epigenetics •Gastroenterology. 2013 August;145(2):293-308. •Současný pohled na patogenezi nemocí •Virulence některých parazitů podmíněna přítomností některých bakterií (E. histolytica a E. coli nebo S. dysenteriae. •Vnímavost hostitele k virové infekci je podmíněna zvláštní konfigurací mikroorganismů •Infekce herpesvirem může podmiňovat resistenci vůči některým bakteriálním infekcím. •Antibiotika mohou signifikantně změnit složení mikroflóry. •Jasná korelace zjištěna mezi mnohými nemocemi a dysbiózou. •Široké užívání antibiotik může být významné ve vztahu k dramatickému nárůstu autoimunnich nemocí v posledních letech. •Parazitární infekce naopak podporují resistenci vůči rozvoji autoimunitních nemocí. Effect of Interactions of Bacteria, Viruses, and Eukaryotes in Health and ... EFEKT INTERAKCE BAKTERIÍ, VIRŮ A EUKARYOT VE ZDRAVÍ A NEMOCI 25.4.2018 3 •Cell 2012; 148: 1258–1270 25.4.2018 4 http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_eid=1-s2.0-S009286741200 1043&_image=1-s2.0-S0092867412001043-gr1_lrg.jpg&_cid=272196&_explode=defaultEXP_LIST&_idxType=defa ultREF_WORK_INDEX_TYPE&_alpha=defaultALPHA&_ba=&_rdoc=1&_fmt=FULL&_isHiQual=Y&_issn=00928674&_pii=S 0092867412001043&md5=98f0deb548c299e5a43eed327c4dfa87 •Až do porodu je GIT plodu sterilní, po narození začíná kolonizace GIT novorozence. Podle typu porodu se tato iniciace podobá kolonizaci kůže (cisařský řez) nebo kolonizaci vaginální (vaginální porod). Během prvních týdnů života je snížena aktivita TLR, což zřejmě umožní stabilizaci střevní kolonizace. Po zavedení pevné výživy se zvyšuje diverzita střevní mirkoflóry a střevní kolonizace se začíná podobat dospělému jedinci. V té době se imunitní systém „učí“ rozlišovat mezi „hodnými“ a patogenními bakteriemi. V dospělém věku je dosaženo relativně stabilního (interindividuálně odlišného) složení střevní mikroflóry, s dominantním zastoupením Bacteroidetes a Firmicutes. Různé nemoci se signifikantně liší změnami ve střevní mikroflóře a produkci cytokinů v GIT. •Cell 2012; 148: 1258–1270 An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is fphar-03-00171-g001.jpg Object name is fphar-03-00171-g001.jpg •Probiotics demonstrating a beneficial effect in clinical studies of eczema. • Type of clinical study Probiotic Treatment Lactobacillus rhamnosus GG Lactobacillus rhamnosus HN001 Lactobacillus sakei KCTC Lactobacillus acidophilus La-5 Lactobacillus acidophilus* Lactobacillus salivarius LS01 Lactobacillus fermentum VR1 Bifidobacterium lactis Bb12 Bifidobacterium lactis UABLA-12** Bifidobacterium bifidum Prevention Lactobacillus rhamnosus GG Lactobacillus rhamnosus LC705 Lactobacillus paracasei F19 Bifidobacterium breve Bb99 Propionibacterium freudenreichii*** An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is in-17-13-g001.jpg •Pivotal roles of vitamins in the maintenance of immunologic homeostasis in the gut. Vitamin A-derived retinoic acid promotes the differentiation of naive T cells to Treg cells and simultaneously inhibits the induction of Th17 cells in the steady state. Like retinoic acid, Vitamin D (as an active form1α,25-dihydroxyvitamin D3) inhibits the production of pro-inflammatory cytokines such as IFN-γ, IL-17 and IL-21 from T cells together with the promoted differentiation of Treg cells. It also prevents differentiation and maturation of DCs and increases the expression of tight junction protein such as claudins in the epithelial cells. Upon the differentiation of Treg cells, they express high levels of vitamin B9 receptor (folate receptor 4, FR4), which essential for their survival. α-tocopherol, an isoform of vitamin E, can inhibit T cell infiltration into intestine through the negative regulation of signal transduction from VCAM-1 and ICAM-1 by antagonizing protein kinase C. •Immune Netw. 2017 Feb;17(1):13-19. An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is in-17-13-g002.jpg •Vitamin A is converted to retinoic acid by retinal dehydrogenases (RALDH) expressing dendritic cells in the Peyer's patches, which induces the expression of gut homing molecules (α4β7 integrin and CCR9) on antigenprimed cells (e.g., IgA+ B cells) and allows them to traffic into the intestinal lamina propria. In the lamina propria, IgA+ B cells differentiate into IgA-producing plasma cells. IgA is then transported into the intestinal lumen, where it binds to pathogens to inhibit their invasion and function. Vitamin B1 is essential for energy metabolism, especially maintenance of TCA cycle, and therefore associates with maintenance of naive B cells which utilize predominantly TCA cycle for energy generation. Vitamin B2 also involves in the energy metabolism of immune cells. In addition, bacterial metabolite of vitamin B2 activates mucosal associated invariant T (MAIT) cells via the presentation by major histocompatibility complex (MHC) related protein MR1. Vitamin D enhances production of antimicrobial peptides from Paneth cells and macrophages via vitamin D receptor, which provides an additional immunosurveillance system. •Various roles of vitamins in the regulation of gut immunity •Immune Netw. 2017 Feb;17(1):13-19. Òsnížená resistence k infekcím Ò Òpatologická reakce na vnější antigeny Ò Òpatologická reakce na vnitřní antigeny Ò Òsnížený imunitní dohled Òimunodeficience Ò Òalergie Ò Ò Òautoimunita Ò Ò Òonkologická onemocnění •rozlišuje užitečné a škodlivé •zajišťuje obranu organismu •zajišťuje imunitní dohled •navozuje mechanismy tolerance • • • • • • • • IB216 An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms284822f2.jpg •The loss of universal helminth infection as occurred in earlier human evolution may alter the numbers or types of bacterial and fungal commensals and thus affect normal mucosal tissue homeostasis. In susceptible or highly exposed individuals, such alterations might alter the balance between immunotolerance, immunosurveillance and nutrient extraction. This imbalance may contribute to the appearance of inflammatory systemic dysregulation at mucosal surfaces, resulting in increases in asthma and allergic diseases, particularly in the setting of environmental changes that have increased exposure to indoor allergens and pollutants, and even to increases in obesity, which can be a risk factor for severe asthma. PROTILÁTKOVÁ ODPOVĚĎ-ČASOVÝ PRŮBĚH Isotypes of ser…munization • Isotypes of ser…munization někdy chceme silné sekundární reakci zabránit (Rh inkompatibilita) • • HLA - VÝVOJ IMUNITY ÒHLA jsou membránové glykoproteiny, které představují vrchol organizace fungování imunitního systému Ò Ò Ò Ò Òve vývoji imunitního systému se objevují až u obratlovců • HLA – MHC-6P21.3 ÒHLA molekuly jsou zodpovědné za histokompatibilitu - Ò slučitelnost tkání Òkombinace HLA molekul je unikátní u každého jedince Òjediný příklad shody HLA molekul představují jednovaječná dvojčata ÒHLA molekuly jsou zodpovědné za odvržení transplantátu Òhistokompatibilní molekuly v této situaci fungují jako antigeny, které vyvolají imunitní odpověď zaměřenou na odvržení štěpu Òv této souvislosti se tyto molekuly nazývají transplantační či histokompatibilní antigeny Ò Ò. Ò • ÒHLA molekuly se dělí na 2 hlavní třídy: I. a II. třídy ÒHLA molekuly obou tříd jsou glykoproteiny, heterodimery, složené ze dvou řetezců ÒStruktura HLA molekul obou tříd umožňuje vazbu antigenu a kontakt s receptory T lymfocytů • • • Òmezi HLA III.třídy patří složky komplementu, TNF, HSP a další Ò •HLA oblast • D HLA III.třídy B C E A G F • • • • • • • • • •DP DQ DR •chromozom 6 Òantigeny, které jsou předkládány imunitnímu systému v kontextu s HLA molekulami, pocházejí jednak z extracelulárního prostředí, tak zvané vnější antigeny, jednak jsou lokalizovány uvnitř buňky, tak zvané vnitřní antigeny. Ð Òpovaha vnitřních a vnějších antigenů se výrazně liší, každý indukuje zcela jiný typ imunitní reakce Òvnitřní antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA I. třídy Òvnější antigeny jsou prezentovány v souvislosti s HLA II. třídy ÒAntigeny jsou molekuly, které vyvolají imunitní odpověď. ÒAntigeny jsou většinou proteiny či glykoproteiny, nebo polysacharidy. ÒAntigeny pocházející z vnějšího prostředí se do organismu dostanou přes gastrointestinální trakt, respirační trakt, kůži nebo arteficiálně např. injekčně. ÒAntigeny vnitřní se nacházejí přímo v buňkách, může se jednat např. o proteiny kódované virovými geny nebo proteiny kódované mutovanými geny v nádorově změněných buňkách. Ò exogenní antigeny, HLA II.třídy endogenní antigeny, HLA I.třídy CD NOMENKLATURA •CD3 = T řada •CD4 = T pomahače (helpery)* •CD8 = cytotoxické T* •CD19 = B řada •CD10 = nezralé lymfoidní buňky* •CD34 = progenitory* • *i jiné buňky •CD40/CD40L Mechanismus (kůže, sliznice, kůže) Nemoc Řízen IgE (akutní) • Akutní kopřivka (puchýře, angioedém nebo obojí) • Kontaktní kopřivka • Atopický ekzém/dermatitis • Anafylaxe • „Food-associated“, „exercise-induced“ anafylaxe • Orální alergický syndrom (potravní alergický syndrom asociovaný s přecitlivělostí na pyly) • Náhlá gastrointestinální hypoersinzitivita Řízený buňkami (opožděný/chronický začátek) • Atopický ekzém/dermatitis • Enterokolitický syndrom indukovaný proteiny • Alergická proktokolitida indukovaná potravinovými proteiny • Alergická kontaktní dermatitis • Heinerův syndrome (plicní hypersenzitivní onemocnění u dětí indukované potravními alergeny, někdy s potižením ledvin) Kombinovaný IgE a řízený buňkami (opožděný/chronický začátek) • Atopický enkzém/dermatitis • Eozinofilní esophagitis • Eozinofilní gastroenteritis ÒVýskyt anafylaktických symptomů (kožní, GIT, respirační a kardiovaskulární smptomy) rozvíjejících se po fyzickém cvičení. ÒU třetiny případů výskyt kofaktorů [příjem potravy, teplota prostředí (teplo nebo zima) a léky (NSAIDs)]. ÒPokud jsou ve hře faktory ingesce potravy, jedná se o „food-dependent EIAn (FDEIAn)“. Zelenina, oříšky, maso, mořské potraviny. Přítomnost ω5-gliadinu v pšenici, pokud dochází během trávení k senzitizaci na pšeničný „lipid transfer protein“ (LTP). ÒPatofyziologické mechanismy: zvýšená nebo porušená permeabilita v GIT, alterace tkáňové podpory IgE cross-linking transglutaminázou, zvýšená exprese cytokinů, redistribuce krve během cvičení s následnou degranulace mastocytů a změny v pH. Zatím jen hypotézy. ÒPrevence: zatím spekulace: pacient musí být vybaven autoinjektorem s epinefrinem. ÒNepříznivá reakce organismu na komponenty potravy indukovaná imunitním systémeme. ÒVětšinou řízena IgE (hypersenzitivita i. typu) ÒTypy: anafylaxe, „food-dependent exercise-induced“ anafylaxe (FDEIA) a „oral allergy syndrome“ (OAS). ÒDvě třídy: Ò2. třída: pylové alergie způsobují přecitlivělost na rostliny [„pollen-food allergy syndrome“ (PFAS)]. Ò1. třída: obvykle potravinové alergeny (glykoproteiny) reagující na teplo, enzymy a nízké pH velikosti 10 to 70 kD. Způsobují alerginizaci cestou GIT a zodpovídají za systémové reakce. S25798-14-f31 S25798-14-f20 •Antigeny způsobující alergickou rinitidu a astma ÒAtopie: ÒFamiliární výskyt ÒCharakteristické reakce na alergeny z prostředí ÒPřítomnost cirkulujících protilátek. ÒIgE protilátky přítomny u 30-40% populace ÒKorelace mezi IgE hladinami v séru a hyperreaktivitou dýchacích cest. ÒGenetické faktory a faktory prostředí ovlivňují hladiny IgE. ÒKandidátní geny pro IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 a GM-CSF –cluster na 5q31-33. ÒHygienická teorie vzniku astmatu C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2018-04-11 genetika atopie 2018\genetika atopie 2018 001.jpg •J Exp Med. 2018 Apr 2;215(4):1009-1022 C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2018-04-11 atopie 2018\atopie 2018 001.jpg •J Exp Med. 2018 Apr 2;215(4):1009-1022 ÒVlevo nahoře: zjednodušené schéma pro alergickou senzitizaci a reaktivitu s nevhodnou transkutánní expozicí imunitních buněk exogennímu alergenu v důsledku dysfunkce epiteliální bariéry. Následná aktivace epiteliálních buněk vede k expresi IL-23, Il-33, TSLP, které zahajují alergickou reakci ÒA aktivované dendritické buňky migrují do lymfatických uzlin, které drénují kůži, kde prezentují antigen prostřednictvím MHCII naivním CD4+T lymfocytům. Tento komplex je rozpoznán TCR komplexem , což vede k clulární aktivaci. Během aktivace T buněkdojde k mnoha intracelulárním dějům, které v důsledku mutací genů vedou k porušeníé aktivaci, proliferaci, cytoskeletální remodelaci a fitness (označeno červeně), což podporuje alergické fenotypy u člověka. Ò Ò https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs11882-017-0677-2/MediaObjects/11882_2017 _677_Fig1_HTML.gif Òis a chronic or chronically relapsing, eczematous, severely pruritic skin disorder mostly associated with IgE elevation and skin barrier dysfunction due to decreased filaggrin expression. The lesional skin of AD exhibits Th2- and Th22-deviated immune reactions that are progressive during disease chronicity. Th2 and Th22 cytokines further deteriorate the skin barrier by inhibiting filaggrin expression. Some IgEs are reactive to self-antigens. The IgE autoreactivity may precipitate the chronicity of AD. Upon activation of the ORAI1 calcium channel, atopic epidermis releases large amounts of thymic stromal lymphopoietin (TSLP), which initiates the Th2 and Th22 immune response. Th2-derived interleukin-31 and TSLP induce an itch sensation. Taken together, TSLP/Th2/Th22 pathway is a promising target for developing new therapeutics for AD. Enhancing filaggrin expression using ligands for the aryl hydrocarbon receptor may also be an adjunctive measure to restore the disrupted barrier function specifically for AD. •Skin barrier dysfunction and Th2/Th22-deviated immune reactions are the fundamental abnormality in AD. Genetic mutations in filaggrin (FLG) cause barrier disruption and dehydration, which make the external allergens permeable. The barrier-disrupted epidermis abundantly releases thymic stromal lymphopoietin (TSLP), which triggers the Th2/Th22 immune response. The Th2/Th22 deviation is further accelerated during disease progression, for example, from acute to chronic or childhood to adult AD. In addition, Th1 but not Th17 cells tend to participate in the chronic phase of AD. Th2 cytokines (IL-4 and IL-13) stimulate B cells to produce IgE antibodies to allergens. Some IgEs react to self-antigens. IgE autoreactivity also contributes to disease activity. In addition, IL-4, IL-13 and IL-22 are strong suppressors of FLG expression. Pruritus is evoked by TSLP and Th2-derived IL-31, and the subsequent scratching further worsens skin barrier dysfunction. The release of TSLP from keratinocytes is dependent on calcium influx regulated by the ORAI1 channel. Targeting TSLP/Th2/Th22 as well as ORAI1 pathways is a promising strategy to overcome atopic inflammation. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_eid=1-s2.0-S132389301630 171X&_image=1-s2.0-S132389301630171X-gr1_lrg.jpg&_cid=308597&_explode=defaultEXP_LIST&_idxType=defa ultREF_WORK_INDEX_TYPE&_alpha=defaultALPHA&_ba=&_rdoc=1&_fmt=FULL&_isHiQual=Y&_issn=13238930&_pii=S 132389301630171X&md5=e36c55cc4eebf5d85f0631f4ae6783c0 Pathogenesis of atopic dermatitis (AD) Allergol Int. 2017 Jan 2. An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 13223_2016_158_Fig2_HTML.jpg •The schematic illustration of AD etiology. Genetic and epigenetic reasons lead to the alteration of gene expression and function of AD associated genes. AD associated genes majorly belong to two pathways: skin barrier and innate/adaptive immunity. Dysregulation of innate/adaptive immune responses and impaired skin barrier reciprocally affect each other to drive AD development. •Allergy Asthma Clin •Immunol. 2016; 12: 52. C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2017-04-05 AD2017-1\AD2017-1 001.jpg •Asian Pac J Allergy Immunol 2016; 34:98-108 C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2017-04-05 AD2017-2\AD2017-2 001.jpg •Asian Pac J Allergy Immunol 2016; 34:98-108 An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is gr2.jpg Mutat Res. 2010 August 7; 690(1-2): 24–39. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005 •Atopické astma bronchiale •Alergen proniká přes epitel •dýchacích cest. Interakcí s •antigen prezentující buňkou •(APC) se dostává do spádové •lymfatické uzliny, kde je pomocí •CD4+ antigen prezentován Th2 •lymfocytům. •Ty se aktivují a produkují •cytokiny (IL-13 – zvýšená •sekrece hlenu; IL-4 –tvorba IgE •B-buňkami; IL-5 eosinofilie). •IgE se vážou na mastocyty a •pokud se dostanou •perivaskulárně (senzitizace, zánět •v plicním řečišti-TLR4), čekají •na opakovaný střet s alergenem. •Pokud dojde k vazbě alergenu •na IgE na bazofilu, dochází k •jeho degranulaci a uvolňuje se •histamin aj. (= vazodilatace, •bronchiolokonstrikce) •APC, antigen-presenting cell; EpC, epithelial cell; GM-CSF, granulocyte monocyte colony stimulating factor; MHC, major histocompatibility; TCR, T cell receptor; TSLP, thymic stromal lymphopoietin An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms297586f1.jpg •Heterogenita astmatu. Astma bronchiale je komplexní onemocnění způsobené mnoha fakotry. Rozlišujeme alergické, nealergické a intrinsické astma; u některých pacientů pozorujeme příznaky všech forem. Alergické astma je indukováno alergeny a je řízeno mechanismy TH2 imunitní odpovědi. Nealergické astma je způsobeno znečištěným ovzduším nebo infekcí. Na rozvoji této formy se nepodílí cesta TH2. Clinical asthma phenotype Requirement for TH2 cell Mechanisms or effector cells Allergen Yes IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TSLP, IL-25, IL-33, IL-17? CD4+ cells, DCs, eosinophils, mast cells, basophils, NKT cells Viral infection No IL-13? (TH2 cytokines?) alveolar macrophages, NKT cells (innate immune cells) Air pollution, cigarette smoke, diesel particles, smoke No IL-17, oxidative stress, small particles, neutrophils, NKT cells Aspirin No Leukotrienes, loss of prostaglandin E2 Obesity No Oxidative stress? Severe, steroid resistant No IL-17, neutrophils, NKT cells? Exercise, cold air No Heat transfer, change in mucosal osmolality, cytokines? Intrinsic ? Smooth muscle irritability? An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms284822f1.jpg •Iniciace alergické imunity je spuštěna interakcí alergenů s epiteliálními buňkami, což má za následek uvolnění cytokinů TSLP (“thymic stromal lymphopoietin“), IL-33 a IL-25. TSLP řídí pohyb a zrání dendritických buněk (DC), které podporují IL-4 produkci (zeleně) v pomocných T-buňkách. Kompetentní buňky se posunují do folikulárních oblastí lymfatické uzliny a vyzrávají do buněk Th2, které produkují IL-4, a modulují „zapnutí“ B buněk do izotypu, který produkuje IgE. IgE se váže na mastocyty a bazofily a prodlužuje jejich přežití a facilituje pro alergen specifickou aktivaci těchto buněk. IL-33 podporuje uvolnění IL-4 z bazofilů. IL-33 a IL-25 podporuje uvolnění IL-13 a IL-5 z tkáňových IL25R+ buněk (tyto buňky také uvolňují IL-6, který podporuje maturaci B lymfocytů a zlepšuje funkci regulačních T-buněk). IL-4, IL-5 a IL-13 z těchto buněk podporují finální diferenciaci a povolávání Th2 buněk do tkáně, alternativní aktivaci makrofágů (AAM) a povolávání eozinofilů. Tyto efekty jsou výrazně podpořeny aktivací tkáňových Th2 buněk, které dále zvyšují efekt Th2 cytokinů na epiteliální buňky, hladkou svalovinu a stromální matrix. Tvoří se paměťové T- a B-buňky, které urychlují reakci na opakovanou stimulaci alergenem. ÒTSLP (“thymic stromal lymphopoietin“), – uvolňován primárními lidskými epiteliálními buňkami jako odpověď na mikrobiální produkty (peptidoglycan, lipoteichoická kyselina a dvojvláknová RNA), fyzikální poškození a prozánětlivé cytokiny (IL-1β a TNF). ÒExprese TSLP detekována a dýchacích cestách astmatiků ÒExprese TSLP mRNA koreluje se závažností poškození. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_eid=1-s2.0-S095461111100 3325&_image=1-s2.0-S0954611111003325-gr2_lrg.jpg&_cid=272432&_explode=defaultEXP_LIST&_idxType=defa ultREF_WORK_INDEX_TYPE&_alpha=defaultALPHA&_ba=&_rdoc=1&_fmt=FULL&_isHiQual=Y&_issn=09546111&_pii=S 0954611111003325&md5=2679416555819ad6131507d8b2d5289f •Indukce a efektorové mechanismy u hypersenzitivity I. typu. An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms297586f2.jpg Antigen prezentující buňky v plicích. (a)Klíčové jsou dendritické buňky (DCs). Po zpracování antigenu DCs indukují antigen specifickou TH2 buněčnou odpověď. TCr, T cell antigen receptor. (b)Jako APC mohou působit také jiné buňky, které jsou schopny iniciovat TH2 odpovědi. Jsou to bazofily, eozionofily, mastocyty a přirození zabíječi, kteří exprimují MHC class II a kostimulační molekuly. SCF, stem cell factor; LTC4, leukotriene C4; Lin, lineage. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_eid=1-s2.0-S095461111100 3325&_image=1-s2.0-S0954611111003325-gr1_lrg.jpg&_cid=272432&_explode=defaultEXP_LIST&_idxType=defa ultREF_WORK_INDEX_TYPE&_alpha=defaultALPHA&_ba=&_rdoc=1&_fmt=FULL&_isHiQual=Y&_issn=09546111&_pii=S 0954611111003325&md5=94a329480e034b8a3d2206aac502b060 •Mastocyty s IgE uvolňují granula a mocné chemické mediátory, které způsobují charakteristické příznaky alergie. An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms297586f3.jpg •Pro patogenezu astmatu je klíčová aktivace adaptivní imunity, ale důležitá je také účast nespecifické imunity, tedy nezávislé na stimulaci alergenem. •IL-25 indukuje TH2 cytokiny (IL-5 a IL-13) z přirozených helperů v nepřítomnosti f TH2 buněk a stimuluje NKT buňky k produkci IL-13, což podporuje AHr a remodelaci dýchacích cest. •IL-33 acts on multiple targets; it stimulates mast cells, eosinophils, basophils, natural helper cells and NKT cells to elicit TH2 cytokines. TSLP activates mast cells and NKT cells to secrete TH2 cytokines. The finding of these cytokines, IL-25, IL-33 and TSLP, and cells of the innate immune system greatly extends understanding of the pathogenesis of asthma. •Thymic stromal lymphopoietin- TSLP ÒThe induction of adaptive immunity requires antigen-presenting cells (APCs), and dendritic cells (DCs) are the main type of APC involved in the induction of TH2 responses to allergens in asthma. In the lung, ÒDCs can be found throughout the conducting airways, interstitium, vasculature and pleura and in bronchial lymph nodes. Lung DCs express many receptors, including Toll-like receptors, Nod-like receptors and C-type lectin receptors and upregulate the expression of several costimulatory molecules (such as CD80 and CD86) and chemokines (such as CCL17 and CCL22) that attract T cells, eosinophils and basophils into the lungs. ÒIn humans, monocyte-derived conventional DCs promote TH2 responses by secreting proinflammatory cytokines and upregulating the expression of costimulatory molecules after antigen stimulation. Together these findings indicate that lung DCs are the main APCs and are necessary for TH2 cell stimulation during airway inflammation. PATOGENEZE ASTMATU ÒAntigen-prezentující buňky (dendritické) aktivují Th2 T buňky a způsobují uvolnění cytokinů z těchto buněk, které atrahují mastocyty a eozinofily. ÒIL-9 a IL-4 aktivují mastocyty k uvolnění LTC4, PGD2 a histaminu, které působí na hladkou svalovinu a cévy. ÒIL-3, IL-5 a GM-CSF přitahují eozinofily; ty jsou přitahovány také chemokiny, které působí přes receptory typu 3 C-C (CCR-3, tj. eotaxin, RANTES, MCP-1, -3 a -4). ÒAktivované eosinofily uvolňují LTC4, MBP (větší bazofilní protein), ECP (eozinofilní kationtový protein) a peroxidázu (EPX), která jsou pro epiteliální buňky toxické. ÒIL-4 a IL-13 produkované aktivovanými T buňkami udržují alergickou reakci a způsobují sekreci hlenu a kontrakci hladké svaloviny. http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1471490607001044-gr1.jpg •Schematic representation of asthma pathophysiology. A range of environmental factors interact with the epithelium and dendritic cells to direct a Th2 inflammatory response, comprising mast cell activation, and eosinophil, basophil and neutrophil recruitment. Growth factors and cytokines from these cells also activate fibroblasts for new matrix deposition to remodel the airways and contribute to increased airway narrowing and asthma symptoms. Damage to the epithelium and the release of a range of cytokines and growth factors sustains the inflammation and drives remodelling of the airways in an aberrant ‘wound response’ to injury. Together, these two processes generate the hyper-responsive airway characteristic of asthma •Trends Immunol. 2007 Jun;28(6):248-51. Epub 2007 Apr 27 KLINICKÉ PŘÍZNAKY ASTMATU ÒBronchioly se zužují. ÒRozvíjí se atelektáza (mikroskopická, segmentální nebo lobární) v důsledku kompletní obstrukce hlenovou zátkou nebo v důsledku edému dýchacích cest. ÒPokles poměru ventilace/ perfúze vede ke snížené saturaci arteriální krve kyslíkem. ÒHyperinflace plic a hyperexpanze hrudníku snižuje funkčnost a účinnost dýchacího svalstva.Rozvíjí se emfyzém. Fig. 1 •Interakce genů a prostředí v patogeneze astmatu •Key: EpC, epithelial cell. •Mutat Res. 2010 August 7; 690(1-2): 24–39. •doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005 Fig. 4 An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is gr4.jpg •Remodelace dýchacích cest u astmatu •Key: ASM, airway smooth muscle; ECM, extracellular matrix; EMTU, epithelial to mesenchymal trophic unit; Epc, EpC, epithelial cell; TGF-β, transforming growth factor-β. •Mutat Res. 2010 August 7; 690(1-2): 24–39. •doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005 • ÒU chronického astmatu dochází k alteraci struktury a funkce formovaných elementů dýchacích cest. ÒDepozice matrix proteinů, otok a celulární infiltrace vedou k expanzi submukózy, což vede ke ztluštění hladké svaloviny a zúžení dýchacích cest. ÒOtok adventicie vede k retrakčním silám z okolních alveolů na velké ploše, což vede k snazšímu uzávěru dýchacích cest. ÒSpolečně se zvýšením kontraktility hladké svaloviny se rozvíjí bronchiální hyperresponzivita. ÒEpitel. Ztráta ciliárního epitelu. Metaplazie. ÒEpiteliální bazální membrána. ÒDepozice kolagenů (typy I, III a V) v lamina reticularis. ÒDepozice lamininu, tenascinu a fibronektinu + kolagenů vede ke ztluštění bazální membrány ÒMakrofágy a lymfocyty. Zmnožené ve slizničních membránách dýchacích cest a v alveolech. ÒMakrofágy mají roli ve vychytávání a prezentaci antigenů a alergenů lymfocytům. ÒUvolňují prostaglandiny, thromboxan,leukotrieny C4 a B4 a faktor aktivující destičky). CD4 lymfocyty (helpery) jsou aktivovány. Uvolňují cytokiny, které ovlivňují migraci a aktivaci mastocytů (IL-3, IL-4, IL-9) a eosinofilů (IL-3, IL-5, GM-CSF). ÒProdukce Il-4 udržuje Th2 fenotyp, což podporuje produkci IgE B lymfocyty. ÒSelektivní upregulation Th2 T buněk. ÒTo je zřejmě ovlivněno zejména dendritickými buňkami. ÒEpidemiologie: 8,5% osob v populaci ÒOrgánově specifické [diabetes T1D, autoimmunní nemoc štítné žlázy (AITD)] nebo ÒMultiorgánové postižení nebo systémová manifestace [(systémový lupus erythematosus (SLE)]. ÒVětšina AIDs [rheumatoidní arthritis (RA), ankylózní spondylitis (AS), inflammatory bowel disease (IBD) a roztroušená skleróza (MS)] má orgánovou predilekci postižení, ale často jsou přítomny také klinické manifestace poruch mimo tento orgán. ÒDůvody této odlišné manifestace jsou nejasné; podíl genetiky a epigenetiky. • • Genome Medicine 2012, 4:6 ÒNěkteré rysy společné: ÒPredominance výskytu u žen ÒProdukce autoprotilátek (např. anticitrulinátové peptidové protilátky přítomny u 70 až 80% pacientů s RA patients). ÒFamiliární výskyt – sdílená genetická predispozice ÒSpolečný výskyt („clustering“) jistých autoimunit mezi příbuznými s RA, MS, SLE, T1D aj. ÒSnad inverzní clustering RA a MS. ÒZřejmě extenzivní sdílení rizikových alel v rámci tohoto spektra nemocí. ÒÚčast genů signálních cest řídících vrozenou imunitu, imunitní signalizaci diferenciaci T-buněk a cytokiny a chemokiny. ÒU RA je více než 50% nebo více rizikových alel sdíleno s celiakií, psoriázou, MS, SLE, T1D, AS a AITD. ÒCrohnova nemoc a ulcerativní kolitida společně sdílejí mnoho alel, ale relativně málo s dalšími AIDs. Ò • • Genome Medicine 2012, 4:6 Autoimunitní onemocnění Hlavní fenotypické rysy Celiakie Netolarence gluténu s malabsorpčními průjmy, s vilózní atrofií střevní sliznice Diabetes I. typu (T1D) Hyperglykémie a makro- a miroangiopatií Zánětlivá onemocnění střeva (Crohnova nemoc - CN a ulcerózní kolitida - UC) Transmurální leze v GIT (CN); superficiální kontinuální ulcerace tlustého střeva (UK); Rheumatoidní artitida (RA) Chronické zánětlivé onemocnění kloubů s jejich potenciální destrukcí Juvenilní idiopatická artritida Klinicky heterogenní skupina nemocí s chronickou zánětlivou artritidou u dětí Roztroušená skleróza Chronické zánětlivé onemocnění CNS s demyelinizací Systémový lupus erytematosus Multiorgánové postižení Spondyloartropatie Chronické zánětlivé onemocnění charkteristické axiální a periferní artritidou, entesitidou, dactilitidou a extraartikulární manifestací (uveitida, postižení kůže) •Genome Medicine 2012, 4:6 C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2017-04-05 Autoimunity 2017\Autoimunity 2017 001.jpg •Genome Medicine 2012, 4:6 Antigen Sensitivity (%) Specificity (%) Assay Correlation Keratine 36–59 88–99 ELISA Early disease Filaggrin 76 96 ELISA CCP-1 Unknown CCP-patients peptide libraries 75.4 94.4–99 ELISA CCP-2 Severity and erosive disease CCP-combinatorial peptide libraries 75–81.6 92–96.8 ELISA CCP-3 Early disease Fibrinogen/fibrin 60.9–83 95–98.7 Immuno blotting Unknown Vimentin 47 98 Immuno blotting Severity and erosive disease MCV 64–82 97–98 ELISA Severity and rapid erosive disease Collagen type II 41 94 ELISA Early acute inflammation and early radiographic damage Collagen type I 32 99 ELISA Unknown alpha-enolase 37–62 98 ELISA Unknown BiP 95 Not known Immuno blotting Unknown HSP-90 29 96 ELISA Interstitial Fig. 1 http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1568997216300519-gr1.jpg •Karbamylace se objevuje na různých aminokyselinách různými mechanismy. •Homocitrulin je o jednu metylenovou skupinu delší a je tvořen z lysinových zbytků po reakci cyanátu, který je v těle přítomen v rovnováze s ureou. Většinou se tato reakce se uskutečňuje během zánětu, kdy dochází k uvolňování myeloperoxidázy z neutrofilů. MPO convertuje thiocyanát na cyanát, což zastaví karbamylaci. •PTM: post-translational modification; PC: plasma cells https://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_eid=1-s2.0-S15216616183 01761&_image=1-s2.0-S1521661618301761-gr2_lrg.jpg&_cid=272492&_explode=defaultEXP_LIST&_idxType=def aultREF_WORK_INDEX_TYPE&_alpha=defaultALPHA&_ba=&_rdoc=1&_fmt=FULL&_isHiQual=Y&_issn=15216616&_pii= S1521661618301761&md5=f11b727a0f8a9a9ef473bb1502c5755c •Degree of epigenetic sharing across systemic autoimmune diseases. •Venn diagram showing the number of differentially methylated CpG sites in whole blood comparing those obtained from EWAS results for SLE (blue), SjS (yellow) and RA (red). Data was obtained from supplementary materials of Yeung et al., Imgerberg-Kreuz et al. and Liu et al. Reactome pathway enrichment analyses were performed in the set of genes showing overlapped DMCs using the ToppGene Suite database https://toppgene.cchmc.org. q-value refers to adjusted P-values corrected for Benjamini & Hochberg False Discovery Rate. DMCs: Differentially methylated CpG sites. SAD: Systemic autoimmune diseases •Děkuji vám za pozornost http://bestpage.cz/gif/G190022.gif http://bestpage.cz/gif/G190036.gif http://bestpage.cz/gif/G180069.gif