FYZIOLOGIE REPRODUKČNÍHO SYSTÉMU Život je dynamická soustava s cílovým chováním, s autoreprodukcí, charakterizovaná tokem látek, energií a informací. Reprodukce u savců (lidí): 1) Sexuální rozmnožování 2) Výběr partnerů 3) Fertilizace uvnitř těla 4) Živorodost (viviparie) 5) Vajíčka, resp. embrya – malá, menší počet, pomalý vývoj, výživa přes placentu 6) Malý počet potomků, intenzivní rodičovská péče Délka březosti (dny) vačice opossum 12–13 myš domácí 20 potkan 23 králík domácí 31 pes domácí 63 kočka domácí 65 lev pustinný 107 prase domácí 114 ovce domácí 149 člověk 260-275 tur domácí 285 plejtvák myšok 360 slon indický 609 Reprodukce u lidí – srovnání pohlaví: 1) Jedinci obou pohlaví se rodí fyzicky i sexuálně nezralí 2) Produkce pohlavních hormonů u mužů také prenatálně a perinatálně, u žen nikoliv! 3) Reprodukční období významně odlišné – puberta, klimakterium 4) Charakter hormonálních změn významně odlišný – cyklický vs. necyklický High investment, low-volume reproduction strategy  INDIF. GONÁDA týden XY XX 6. dřeň kůra SERTOLIHO BB. CELOM GRANULÓZA 7. LEYDIGOVY BB. MESENCHYM THECA 8. SPERMATOGONIA ZÁROD.EPIT. OOGONIA 9. AMH m W M w 10. T Odklonění programu POHLAVNÍ DIFERENCIACE Nondisjunkce. Mozaiky. Vyšetření (amniocentéza, odběr chorioid. klků). genetický samec genetická samice diferenciace vývody T a AMH působí unilaterálně (vnitřní genitál) varlata podmiňující gen (SRY) Wolfův vývod (nadvarlata, chámovod) Mülerův vývod (vejcovody, děloha) AMH!!! POMĚR A/E • Meiosou zárodečných buněk vznikají ženské a mužské GAMETY • Oplozením vajíčka spermií buď s X nebo Y sexchromosomem vzniká zygota s GENETICKÝM POHLAVÍM • Genetické pohlaví řídí diferenciaci indiferentní gonády buď na VAJEČNÍKY nebo VARLATA • Varlata-určující gen (testis-determining gene, testis-determining factor, sexdetermining region Y) je lokalizován na Y chromosomu • Genetické pohlaví určuje GONADÁLNÍ POHLAVÍ, které dále determinuje FENOTYPOVÉ POHLAVÍ (plně rozvinuto po nástupu puberty) • Vývoj pohlavních orgánů je modifikován endokrinními a parakrinními faktory (testosteron, DHT, AMH) AMH (MIH, MIF, MIS, MRF) – ANTIMŰLERIÁNSKÝ HORMON 1940, TGF-b, receptor s vnitřní tyrozinkinázovou aktivitou Zdroj: Sertoliho buňky (5. prenatální týden) nebo embryonální ovaria (36. prenatální týden) v dospělosti u žen v granulózových buňkách malých foliklů (NE v antrálních - pod vlivem FSH - a atretických foliklech) Význam u mužů: • regrese Müllerova vývodu • marker centrálního hypogonadismu Význam u žen: • o řád nižší plazmatické koncentrace, až do menopauzy • posouzení ovariální rezervy (hladina AMH odpovídá poolu preantrálních foliklů) • marker ztráty ovariálních funkcí (předčasné klimakterium) • diagnostika syndromu polycystických ovarií NÁDOROVÝ MARKER BIOSYNTÉZA STEROIDNÍCH HORMONŮ CHOLESTEROL PREGNENOLON DEHYDROEPIANDROSTERON PROGESTERON ANDROSTENDION KORTIKOSTERON TESTOSTERON KORTIZOL ALDOSTERON ESTRADIOL ACTH LH LH AT II. FSH chol.desmoláza 17-a-hydroxyláza 3-b-dehydrogenáza 21-b,11-b-hydroxyláza ald.syntáza aromatáza kůra nadledvin gonády PUBERTA (chybí u pseudohermafroditů; inhibice-léčba endometriozy) (5a-reduktáza)(inhibice-léčba alopecií) DHT Ovlivnění CNS androgeny. PROLAKTIN GONADOLIBERIN (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone) Charakteristika - Specifický původ GnRH neuronů mimo CNS - GnRH-I, GnRH-II, (GnRH-III) – Gq/11 (PKC, MAPK) - Významná up a down regulace (steroidní hormony, gonadotropní hormony) - Down regulace – malnutrice, laktace, sezónní vlivy, stárnutí, kontinuální GnRH - Upregulace – vliv GnRH na gonadotropy (menstruační cyklus) - GNRH1 – hypothalamus; GNRH2 – jiné oblasti CNS Hypothalamo-hypofyzární osa - FSH, LH - Význam frekvence pulzů GnRH (glykosylace) - Menstruační cyklus, puberta a její nástup Další funkce a místa tvorby - CNS – neurotransmiter (preoptická oblast) - Placenta - Gonády - Nádorová tkáň (prostata, endometrium) Klinický význam - Kontinuálně podávaná analoga GnRH – léčba estrogen/steroid-dependentních nádorů reprodukčního systému - Léčba předčasné puberty (leuprorelin – agonista!) - Neznámá funkce - Vstupy z různých oblastí CNS (mozkový kmen, limbický systém) - Převažující inhibiční efekt pohlavních hormonů s výjimkou estradiolu (negativní-pozitivní zpětná vazba) - Význam kisspeptinu u žen - Inhibiční vliv PRL - Vliv cirkulujících substrátů (FA, Glu) - Leptin (NPY, kisspeptin) - Stres různého původu - Akutní – porušení MC bez vlivu na fertilitu - Chronický – narušení fertility, snížení hladiny cirkulujících pohlavních hormonů GONADOLIBERIN – REGULACE SEKRECE Pinilla et al., Phys Rev 92: 1235- 1316, 2012 ŘÍZENÍ SEKRECE POHLAVNÍCH HORMONŮ GONADOTROPINY – FSH a LH Charakteristika - Heterodimer, rozdílná exprese podjednotek, glykosylace - Strukturální blízkost s hCG (placenta) Regulace sekrece - Pohlavní hormony, lokální faktory – parakrinie (aktiviny, inhibiny, follistatin) - (+) – glutamát, noradrenalin, leptin - (-) – GABA, opioidy - Klíčový význam kisspeptinů, neurokininu B a substance P v sekreci GnRH – FSH/LH - Estrogeny, progesteron, androgeny – přímý vliv na gonadotropy, nepřímý vliv prostřednictvím GnRH - Estrogeny (-) – inhibice transkripce (a), kisspeptin – NEG - Estrogeny (+) shift - Progesteron (-) – vliv na pulzní sekreci GnRH - Testosteron, estradiol (-) – muži, kisspeptinové neurony a AR - GnRHR – mobilizace Ca2+ - Rozdílný poločas pro cirkulující LH a FSH AKTIVINY A INHIBINY Inhibiny – dimerní peptidy (a + 1 nebo dvě bA nebo bB) – cirkulující hormony produkovány gonádami – inhibin A – dominantní folikul, corpus luteum – inhibin B – testes, luteální a časná folikulární fáze MC Aktiviny – dimerní peptidy – dimery b podjednotek – stimulace FSH – autokrinní/paraktinní faktory produkované – další tkáně – růst a diferenciace tkání Folllistatin – monomerní polypeptid – inhibice FSH - „doplňková“ regulace sekrece FSH a LH - aktiviny = regulace transkripce, follistatin a inhibiny = inhibice aktivinů vazbou na příslušný receptor pro aktivin FUNKCE FSH A LH ŽENY - FSH - Růst a vývoj folikulární buňky (maturace) - Biosyntéza estradiolu - Regulace syntézy inhibinu během folikulární fáze - Upregulace LH receptorů (preovulatorní folikuly) - Výběr dominantního folikulu - Nábor dalších folikulů pro následující cyklus - LH - Stimulace syntézy estrogenu na různých úrovních (théka) - Maturace oocytu (preovulatorní folikul) - Ruptura ovulatorního folikulu, ovulace - Konverze stěny folikulu na corpus luteum Klinický význam - Možná deficience gonadotropinů - Hypogonadotropní hypogonadismus - Kallmannův syndrom - Syndrom Prader-Willi - Reprodukční dysfunkce MUŽI - LH - Intratestikulární syntéza testosteronu (Leydigovy buňky) - FSH - Spermatogeneze (Sertoliho buňky) ŘÍZENÍ SEKRECE POHLAVNÍCH HORMONŮ – zjednodušené shrnutí HYPOTALAMUS ADENOHYPOFÝZA GONÁDY GnRH dopamin (PIH) endorfiny noradrenalin GABA, kisspeptin FSH LH Aktivin Inhibin B n.arcuatus gonadoliberin (dekapeptid) E P T PROLAKTIN Prepubertální nervová??? blokáda GnRH Blokáda účinku gonadotropinů down-regulace receptorů pro LH ve varlatech a v ovariích Fight-or-flight reakce Cvičení LEPTIN A REPRODUKČNÍ FUNKCE 1974: Aktivace reprodukčního systému nezávisí na věku, ale na výživovém stavu organismu. 1994: LEPTIN: ob-protein, ob-gen, 7.chromozom „leptos“ = štíhlý, tenký polypeptid, 176 AMK Produkce: adipocyty, žaludek, placenta, mamální epitel (???) Vázán v hypotalamu: n.paraventricularis, suprachiasmaticus, arcuatus a dorsomedialis Leptinový receptor: gen na 4.chromozomu, 5 typů receptorů, A-E Receptor B – účinek v gonádách a hypofýze Hladiny leptinu pohlavně závislé: muži méně a nezávisí na výživovém stavu Leptin není jen faktorem množství tělesného tuku, ale zasahuje i do regulace neuroendokrinních funkcí zahrnujících hypotalamo-hypofýzo-gonadální osu. ncl. arcuatus area preoptica – regulace reprodukčních funkcí ??? Kritické množství tukové tkáně – leptin – hypotalamus – LHRH - puberta Účinky leptinu na testes jsou prozatím neznámé. Testoteron a dihydrotestosteron tlumí produkci leptinu v adipocytech! REGULACE NÁSTUPU PUBERTY LEPTINEM Kritická hmotnost (nebo spíše kritické množství tukové tkáně). Hladiny leptinu u prepubertálních dětí jsou stejné. Prepubertální „leptinová rezistence“ (relativní). V pubertě dívky produkují na 1kg tukové tkáně 2x víc leptinu než hoši. PROLAKTIN - PRL Charakteristika - Laktotropní bb. (pouze PRL) - Mammosomatotropní bb. (PRL a GH) - Hyperplazie - těhotenství a laktace - Exprese regulována estrogeny, dopaminem, TRH a hormony štítné žl. - Polypeptid cirkulující ve třech formách (mono-, di-, polymerní) - Monomerní PRL s nejvyšší biologickou aktivitou - Monomerní prolaktin dále štěpen (8/16 kDA) - 16 kDA PRL – antiangiogenní funkce - PRLR – mléčná žl., adenohypofýza, nadledviny, játra, prostata, vaječníky, varlata, tenké střevo, plíce, myokard, SNS, lymfocyty Regulace sekrece - Pulzní sekrece – 4 – 14 pulzů/den - Nejvyšší hladiny během spánku (REM, nonREM) - Nejnižší mezi 10:00 a 12:00 - Pokles sekrece s věkem - TIDA buňky – dopamin (-, D2R) - Parakrinní – endothelin-1, TGF-b1, kalcitonin, histamin (-) - FGF, EGF (+) - TRH, estrogeny, VIP, serotonin, GHRH ve vyšších koncentracích (+) - CCK - ? PROLAKTIN - FUNKCE HLAVNÍ FUNKCE: Produkce mateřského mléka během těhotenství a laktace = funkce nezbytná pro přežití Další funkce – metabolické, syntéza melaninu, mateřské chování Vývoj mléčné žlázy a laktace - Puberta – vývoj mléčné žlázy díky GH a IGF-1 - Vliv estrogenů a progesteronu - V 8 – 13 letech - Během těhotenství proliferace alveolů a tvorba proteinů mateřského mléka a kolostra - Během třetího trimestru – tvorba kolostra (PRL, estrogeny, progesteron, GH, IGF-1, hormony placenty) - Laktace – vzestup PRL po porodu, bez kojení pokles po cca 7 dnech - Akumulace mateřského mléka brzdí jeho další tvorbu - Význam OT Reprodukční funkce PRL - Laktace = amenorrhea a sekundární infertilita - Inhibice sekrece GnRH - Význam kisspeptinových neuronů (PRLR) - Možný význam metabolických faktorů Imunitní funkce PRL - Protizánětlivý účinek ? Klinický význam - Hyperprolaktinémie – léčiva včetně některých antihypertenziv, chronické selhání ledvin - Makroprolaktinémie - Galaktorrhea – význam GH (akromegálie) - Deficience PRL DOPAMIN (PIH, prolactin-inhibiting hormone) Charakteristika - D2R (inhibice G prot, AC, snížení cAMP, inhibice K+ kanálů typu shaker, MAPK, PAK – proliferace!) - D1R (aktivace) Hypothalamo-hypofyzární osa - Inhibice sekrece PRL (D2R) – laktotropní buňky - ! Laktotropy s vysokou kontinuální produkcí PRL - Sekrece PRL regulována na i na úrovni adenohypofýzy (parakrinie, autokrinie) - Neuroendokrinní regulace sekrece PRL – těhotenství, laktace, menstruační cyklus, senzorické vstupy Další funkce a místa tvorby - Cévy – vazodilatace (fyziologické koncentrace) - Ledviny – sekrece sodíku - Endokrinní pankreas – snížení sekrece inzulinu - GIT – snížení motility - Vliv D na imunitní systém Klinický význam - Farmaka a vliv na sekreci dopaminu a PRL - Kardiální šok - Neurodegenerativní onemocnění (Parkinson) - Antipsychotika (antag.) - Významný zpětnovazebný mechanismus (krátká smyčka) regulace sekrece PRL - Cirkadiánní rytmicita (maximum ranní hodiny) - Dráždění bradavek (1-3 min, pík 10 – 20 min) - Význam studie sekrece PRL a její regulace – psychofarmaka ! DOPAMIN – REGULACE SEKRECE PROLACTIN-RELEASING FACTORS (PRF) - TRH, oxytocin, VIP - Za specifických podmínek ADH, ATII, NPY, galanin, substance P, GRP, neurotensin - prolactin-releasing peptide (PrRP) – stres, sytost (jiné části CNS) Enkefalin, dynorfin (m a k receptory) Puberta Adrenarche •Pubarche •Menarche •Telarche Pubertas praecox (centrální) Pseudopubertas praecox (periferní) KRITICKÉ VÝVOJOVÉ PERIODY 1) Porod 2) Odstav 3) Puberta (adolescence) 4) Klimakterium (menopauza) Zpožděná puberta Kritická hmotnost (kritické množství tělesného tuku) MUŽSKÝ REPRODUKČNÍ SYSTÉM PRODUKCE TESTOSTERONU: •Embryonální – pohl.diferenciace, vývoj pohl.orgánů •Perinatální – descensus testis (?) •Fertilní věk – LH pulzace •Po 50.roce – pokles sensitivity k LH FSH LH SERTOLIHO BB. LEYDIGOVY BB. INHIBIN B TESTOSTERON MIF 5a-reduktáza AKTIVIN DHT ABG(ABP) aromatáza (konverze testosteronu na estradiol) GnRH glykoproteiny HORMONÁLNÍ ŘÍZENÍ REPRODUKČNÍCH FUNKCÍ U MUŽE - - - PROLAKTIN SPERMATOGENEZA Leydigova buňka Kapilára Bazální membrána Spermatogonium Těsné spojení Spermatocyt Spermatid (haploidní) Sertoliho buňka (kontrakce) Spermie 70 dní 1-64 (6 dělení) Teplota<35°C Akrosom (enzymy) Hlava (jádro, DNA) Tělo (pochva-mitochondrie) Bičík (mikrotubuly, 9+2) Lumen: androg., estrog. K+ glutamát, aspartát inositol TVORBA SPERMATU SEMENOTVORNÉ KANÁLKY (VARLE) SPERMATOGONIA SPERMIE 2 měsíce SERTOLIHO BUŇKY ABG teplota LEYDIGOVY BUŇKY záření EPIDYDIMIS zrání, motilita 14-21 dní VAS DEFERENS uskladnění měsíce SEMENNÉ VÁČKY fruktóza fibrinogen prostaglandiny PROSTATA Ca2+, profibrinolysin SPERMA T Ejakulace: 3-4 ml 108 sp / ml (sezónní) pH = 7.5 motilita (3mm/min) FSH FSH Relaxin Relaxin-zlepšuje pohyblivost spermií LH Objem ejakulátu 1,5 - 2,0 PH 7,2 - 8,0 Koncentrace spermií 2O mil/ml Celkový počet spermií 40 miliónů a více Pohyblivost 50% a více v kategorii A+B, 25% a více A Morfologie 30% a více normálních forem Vitalita 75% a více živých spermií Leukocyty Do l mil/ml Autoglutinace < 2 (stupnice 0 - 3) SPERMIOGRAM SEXUÁLNÍ REFLEXY CNS cortex, limb.systém sexuální chování sexuální vzrušení nn.pudendales mechanoreceptory stimulace nn.erigentes corpus cavernosum erekce gl.bulbourethralis lubrikace pl.pelvicus epidydimis, vas def. sem.ves., prostata emise m.bulbocavernosus ejakulace (orgasmus) trigonum vesicae ur. konstrikce PARASYMP. SYMP. Sakr. mícha (Ach, VIP) (glans penis) ŽENSKÝ REPRODUKČNÍ SYSTÉM OOGENEZE VÝVOJ : 6-8 týdnů ZÁRODEČNÝ EPITEL hormonálně OOGONIA FOLIKL nezávislý mitotické dělení PRIMORDIÁLNÍ 24 týdnů OOCYTY I. Ř. 7 x 106 1. meióza narození profáze 2 x 106 hormonálně puberta OOCYTY II. Ř. 3 x 105 závislý haploidní DOMINANTNÍ (cyklický) 2. meióza ATRETICKÝ metafáze GRAAFŮV OVUM OVULACE 2. meióza – ukončení menopauza 0 Daan and Fauser, Maturitas 82 (2015) 257–265 Daan and Fauser, Maturitas 82 (2015) 257–265 OVARIÁLNÍ CYKLUS Zárodečný epitel Primordiální Primární Graafův Corpus haemorrhagicum C. luteum folikl 25m 150m až 2 cm estradiol progesteron metrorhagieOVULACE (estrogeny) (progestiny) Oocyte-maturation inhibiting factor 6-12 antrum Vezikulární folikl FSH, LH stigma Luteinisation inhibiting factor ovariální děložní gonadoliberin (GnRH) FSH, LH progesteron bazální teplota 0 4 14 28 MENS. PROLIFER. SEKREČNÍ FÁZE + _ 0,5- 0,75°C FOLIKULÁRNÍ OV. LUTEÁLNÍ FÁZE estradiol 6-10x 2-3x CYKLUS VEZIKULÁRNÍ FOLIKL PRIMÁRNÍ FOLIKL - FSH Urychlení růstu prim. foliklu – přeměna na vezikulární folikl: 1) Estrogeny uvolňované do foliklu stimulují granul. bb. zvýšení počtu FSH receptorů (up-regulace) – VNITŘNÍ POSITIVNÍ ZPĚTNÁ VAZBA (zvýšená citlivost pro FSH!!!) 2) Zvýšení počtu (up-regulace) LH receptorů (estrogeny a FSH) – další urychlení růstu díky „zcitlivění“ na LH 3) Zvýšená sekrece estrogenů a LH urychluje růst thek.buněk, zvyšuje se sekrece explozivní růst foliklu DOMINANTNÍ FOLIKL 1. Vysoká hladina estrogenů z nejrychleji rostoucího foliklu 2. Negativní zpětná vazba na produkci FSH z adenohypofýzy 3. Pokles sekrece FSH 4. „Dominantní folikl“ roste dále díky své vnitřní pozitivní zpětné vazbě 5. Ostatní folikly rostou pomaleji a postupně podléhají atrezii MECHANISMUS OVULACE LH PROGESTERON Hyperémie foliklu Sekrece prostaglandinů Oslabení stěny foliklu PROTEOLYTICKÉ ENZYMY (kolagenázy z theca externa) Degenerace stigmatu Ruptura foliklu Uvolnění vajíčka Transudace plazmy do foliklu Zduření foliklu HORMONÁLNÍ REGULACE CYKLU GnRH GnRH GnRH FSH LH FSH LH FSH LH Folikulární fáze Ovulace Luteální fáze P FSH-rec. LH-rec. P P P A E A E A E A E 90´ 360´ GnRH FSH LH 30´ Atrezie folikulu (kromě jednoho) Zpětná vazba -/+ Involuce žl.tělíska ÚČINKY OVARIÁLNÍCH HORMONŮ E P Ovarium: zrání folikulů Vejcovody: motilita motilita Uterus: proteosyntéza proteosyntéza vaskularizace a proliferace endom. sekrece endom. žláz motilita glykogen motilita Cervix: kolikvace zátky vytvoření zátky Vagína: kornifikace epitelu proliferace epitelu Mamma: růst vývodů růst acinů Sekund. pohlavní znaky + Tuková tkáň: ukládání (predilekce), (krit.množství) Kostní tkáň: resorpce uzavření štěrbin vývoj pánve Celková retence vody: + + Sexuální chování: + - ANTIKONCEPCE • RYTMOVÁ METODA • SPERMICIDNÍ LÁTKY • COITUS INTERRUPTUS • KONDOM, PESAR • IUD • HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA – riziko selhání pod 1% • VASEKTOMIE A PODVAZ VEJCOVODŮ Hormonální kyretáž. Substituční terapie v klimakteriu. HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE • blokáda ovulace supresí hypotalamických releasing hormonů (zábrana preovulačního vyplavení LH) • změny charakteru cervikálního hlenu (progestin zahušťuje hlen) • změny endometria (menší nárůst v proliferační fázi zhoršuje případnou nidaci) • změny tubární motility TECHNIKY ASISTOVANÉ REPRODUKCE 1. STIMULACE OOGENEZY (dozrávání vyššího počtu folikulů) 2. STIMULACE SPERMIOGENEZY (vit. E) 3. INSEMINACE (upravené sperma, aplikované hluboko do rodidel) 4. IVF (in vitro fertilizace) Ad 1) PROTOKOLY STIMULACE VAJEČNÍKŮ (krátké nebo dlouhé stimulační protokoly) Stimulace vaječníků – FSH a LH, od 3. do 12. dne cyklu, NĚKDY kombinováno s agonisty nebo antagonisty GnRH POSTUP PŘI IVF 1. STIMULACE VAJEČNÍKŮ 2. ČASOVÁNÍ ODBĚRU A ODBĚR VAJÍČEK 3. MIMOTĚLNÍ OPLOZENÍ VAJÍČEK 4. EMBRYOTRANSFER A UDRŽOVACÍ TERAPIE Ad 2) ČASOVÁNÍ ODBĚRU A ODBĚR VAJÍČEK Mezi 12. a 17. dnem cyklu, za kontroly UZ, po předchozí stimulaci dozrání hCG, aspirace z folikulární tekutiny v analgezii nebo anestezii Ad 3) MIMOTĚLNÍ OPLOZENÍ VAJÍČEK (kultivace spermií a vajíček in vitro po 48 hodin; test přežívání spermií – alespoň 40%; mikromanipulační techniky – ICSI a AH=šetrné porušení zona pellucida; prodloužená kultivace – až 120 hodin) Ad ) EMBRYOTRANSFER (přenos embryí ve stadiu moruly nebo až blastuly; genetická vyšetření) a UDRŽOVACÍ TERAPIE (progesteron) TĚHOTENSTVÍ, POROD, LAKTACE PROCESY OPLODNĚNÍ KOAGULACE SPERMATU LYZA 20´ KAPACITACE 1 – 3 hod vagina pH životnost sp. 1-3 dny vejcovody cervix prostaglandiny hyaluronidáza Spermatozoa: 108 103 10 motilita sp. 3 mm/min oplodnění 1 1. Chemoatrakce 2. Ulpění spermie na zona pellucida (ZP3 receptor) 3. Penetrace a akrosomová reakce (akrosin) 4. Fúze (fertilin, změna membr. potenciálu, strukturní změny) Syncytiotrofoblast, cytotrofoblast; decidua; implantace Imunitní změny v těhotenství (polymorfní MHC geny třídy I., II. vs. nepolymorfní HLA-G). Ganong´s Review of Medicial Physiology TĚHOTENSKÉ HORMONY I. II. III. trimestr hCG P E PROL RX inhibice kontrakcí myometria hCS OX 0 10 20 30 40 týdnů gestace STH TSH ACTH INS KORT ALD T4 PTH Placentární – maternální - fetální Corpus luteum graviditatis, placenta luteinizační a luteotropní účinky těhotenský růstový hormon příprava laktace indukce porodu (8. týden!!!) hCG, E, P, hCSE, P, relaxin VZTAH P:E V TĚHOTENSTVÍ P E P > E E > P MATKA PLACENTA PLOD cholesterol pregnenolon DHEAS 16OH-DHEAS progesteron kortizol aldosteron DHEAS Estradiol Estriol Fetoplacentární jednotka Exkrece estriolu močí – index stavu plodu. FYZIOLOGICKÉ ZMĚNY TĚLA MATKY BĚHEM GRAVIDITY Změny pohlavních orgánů • Děloha – Růst (z 60 g na 1000 g), změna polohy – Prokrvení – Svalovina – tonus, diferenciace • Hrdlo děložní – Změna barvy (vaskularizace ) a konzistence, zkrácení – Hypertrofie a hyperplazie žlázek – hlenová zátka • Pochva – Změna barvy (vaskularizace ), zvýšená sekrece • Zevní rodidla – Vaskularizace, vasokongesce, ukládání tuku - zvětšení Somatické změny • Prsní žláza – Růst – rozvoj alveolární i duktální složky, zmnožení podkožního tuku – Zvětšení a hyperpigmentace prsních bradavek a dvorců • Další – Zmnožení podkožního tuku – Změny charakteru vaziva (strie) – Hyperpigmentace – Retence vody Hormonální a metabolické změny Imunologické změny Psychické změny ENDOKRINNÍ A METABOLICKÉ ZMĚNYU MATKY BĚHEM GRAVIDITY Endokrinní žlázy • Štítná žláza – Mírné zvětšení (E), zvýšená produkce tyroxinu, v III. trimestru BEE +25% • Příštítná tělíska – Zvýšená produkce parathormonu • Nadledviny – Lehká hypertrofie kůry bez změny funkce, pouze zvýšená sekrece aldosteronu • Pankreas – Hyperplazie Langerhansových ostrůvků Metabolizmus • Váhový přírůstek: 12-15 kg • Glykémie – Glc – hlavní energetický zdroj pro plod – Prohyperglykemický stav – Snížení renálního prahu, zvýšení glomerulární filtrace - mírná glykosurie – Gestační diabetes • Zvýšená potřeba Ca (1300 mg), P (1200 g) a Fe (18 mg/den) • Retence vody: 6,5 l OXYTOCIN Charakteristika - Mechanoreceptory/taktilní receptory - Magnocelulární neurony (PVN, SON) - Inhibice endogenními opioidy, NO, GABA - Autokrinie (+ ZV) - Prolaktin, relaxin (-), Estrogeny (+) - OXT receptory (Gq/11) – význam up/down regulace - Působí spolu s prolaktinem a pohlavními hormony Funkce - Laktace (do 1 min) - Porod - rytmické kontrakce hladké svaloviny (gapjunction, stimulace syntézy prostaglandinů – extracelulární matrix) - poporodní krvácení - involuce dělohy - Ejakulace (muži) - Chování Další funkce a místa tvorby - CNS - Stimulace sekrece ACTH prostřednictvím CRH - Stimulace vazokonstrikce navozené ADH - Stimulace sekrece prolaktinu - Inhibice vybavování paměťových stop - Mateřské chování Klinický význam - Analoga oxytocinu RECEPTORY pro OXYTOCIN - OXT receptory (Gq/11) - Myoepiteliální buňky, - Myometrium - Endometrium - CNS - PLC, IP3, Ca2+ - Cílová molekula – MLCK (myosin light chain kinase) – 9 AMK, od ADH se odlišuje 3. a 8. AMK – Prekurzorová molekula se syntetizuje ve stejných částech jako ADH (resp. v nucleus paraventricularis) – Podnětem pro syntézu je dilatace porodních cest tlakem plodu a podráždění prsních bradavek (stimulace mechanoreceptorů) – Reflexně se vyplavuje při kojení, ale také při orgasmu – Hlavní účinky má na reprodukční systém: • Uterokinetické účinky (použití oxytocinu na indukci porodu), vyvolává kontrakce dělohy i stahy myoepiteliálních buněk prsní žlázy = ejekce mléka) • U mužů pravděpodobně zvyšuje kontrakce hladké svaloviny ductus deferens – Regulace hospodaření s vodou a minerály – zesiluje antidiuretický účinek ADH a působí natriureticky – Na paměť působí opačně jako ADH – inhibuje tvorbu a vybavování paměťové stopy – Pozn. Melanocyty inhibující faktor – vzniká z oxytocinu, modulace některých typů receptorů, modulace účinku melatoninu (melatonin – epifýza, spolu s glomerulotrofinem a DMT, cirkadiánní/cirkanuální biorytmy, řízena hypotalamem, informace ze sítnice) OXYTOCIN INDUKCE PORODU P > E E > P maternální placentární fetální CHOLESTEROL HT ACTH OXYTOCIN DHEA PREGNENOLON CRH EP KORTIZOL PG 100x oxyt.rec. Conexin (gap junctions) Tight junctions kolagenáza aferentace z mechanoreceptorů Nedostatečnost fetálního respiračního systému Ganong´s Review of Medicial Physiology LAKTACE GnRH PIF PSF OX. GH FSH LH PROL. GCPH UTERUS involuce MAMMA E HCSP ejekce tvorba mléka zástava cyklu Složení mléka: voda (88%), tuk (3,5%), laktóza (7%), proteiny (1%) stopové prvky (Ca), vitamíny, protilátky (hyperprolaktinémie) placentární hormony 0,6-2 l/den 1 – 3 dny po porodu; iniciována poporodním poklesem estrogenů LEPTIN A REPRODUKČNÍ FUNKCE U ŽENY LEPTIN V TĚHOTENSTVÍ Syntetizován placentou od 18. týdne těhotenství. Dramatický vzestup v mateřské krvi po 34. týdnu. Syntéza v placentě, ve fetální tukové tkáni a narůstající tukové tkáni těhotné ženy. ALE hladiny leptinu u těhotných nekorelují s množstvím tukové tkáně (BMI). Klesají po porodu k hladinám typickým pro netěhotné. Leptin pravděpodobně hraje úlohu v proliferaci a funkci trofoblastu, a tak ovlivňuje fetální růst. LEPTIN U NOVOROZENCŮ Hladiny leptinu korelují s porodní hmotností a BMI. Krev novorozence obsahuje mateřský i fetální leptin. Dívky mají vyšší hladiny než hoši. Předpokládá se, že pohlavní diferenciace hladin leptinu je již geneticky dána, neboť není postnatálně ovlivněna pohlavními hormony.