Antitrombotická léčba Cíle antitrombotik • Zábrana vzniku trombu • Zábrana narůstání trombu • Rozpuštění trombu • Zábrana recidivy trombotické příhody • Zábrana vzniku sekundárních změn Současné požadavky na antitrombotika • Jednoduché podávání (per os, bez laboratorní kontroly, bez omezení v jídle a souběžné medikaci) • Bezpečné podávání (bez krvácení, bez vedlejší účinků) • Levně Rozdělení antitrombotické léčby • antikoagulační (anti-IIa): – nepřímé inhibitory trombinu (přes AT III): heparin, LMWH – kumariny – snižují hladiny na K vit. závislých faktorů: warfarin – přímé inhibitory trombinu: hirudin, dabigatran • antitrombotická (anti-Xa): – nepřímé inhibitory Xa: LMWH, pentasacharidy – přímé inhibitory Xa: xabany (rivaro-, api-, edoxaban) • antiagregační (antitrombocytární): – ASA – ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor a další – inhibitory GP IIb/IIIa • trombolytická: rt-PA • substituční: AT, PC •ATIII •+ Xa + IIa •1:1 ratio •Heparin •1930s•1930s •ATIII •+Xa •Nepřímé •Inhibitory Xa •2002•2002 •IIa •Přímé orální Inhibitory thrombinu •2004•2004 •ATIII •+ Xa + IIa Xa > IIa •LMWH •1980s•1980s •II, VII, IX, X (PC,PS) •Vitamin K antagonisté •1940s•1940s •Xa •Přímé orální Inhibitory FXa •2008•2008 Vývoj antitrombotik •IIa •inhibitory thrombinu •1990s•1990s Indikace antikoagulační léčby - heparinu, kumarinů • žilní trombóza a embólie • fibrilace síní • chlopňové srdeční náhrady • umělé povrchy – HD, mimotělní oběh • antifosfolipidový syndrom • DIC Funkce heparinu • Prostřednictvím AT: – Reverzibilní vazba na AT – Potencuje vazbu AT na FIIa a FXa (jejich inaktivaci): • Na FXa se heparin nemusí vázat • Na FIIa je nutná vazba heparinu • Uvolňuje TFPI do oběhu (tissue factor pathway inhibitor) • Stimuluje uvolnění t-PA • Váže se i na buněčné povrchy: – Trombocyty : DF 4 – Endotel – Leukocyty Terapie heparinem Terapie trombembolie: • nitrožilní podání (bolus a následně kont. infuze) • nutná monitorace léčby – pomocí aPTT: – cílové prodloužení aPTT 1,5-2,5x oproti normálu – (anti-IIa: 0,2-0,4 j/ml; anti-Xa: 0,35-0,7 j/ml) • při léčbě heparinem ↑ TČ, norma reptilázový čas Profylaxe trombembolie: • 2-3x denně podkožní injekce Monitorace léčby heparinem Aktivovaný koagulační test = ACT (Activated Cloting Time) • Aktivace koagulace kontaktními povrchy, např. kaolin • V plné krvi: „bed side“ test • V hrudní chirurgii při mimotělním oběhu • Norma: 120 - 180 s • Terapeutické hodnoty: 300 - 600 s Nízkomolekulární hepariny Účinná látka Název anti-Xa / anti-IIa Nadroparin Fraxiparine 3,0 Dalteparin Fragmin 2,0 Enoxaparin Clexane 3,3 Bemiparin Zibor 8,0 Parnaparin 4,0 Tinzaparin 1,8 Certoparin 4,2 Terapie LMWH Terapie trombembolie: • 2x denně podkožní injekce • standardně netřeba monitorovat • monitorace pomocí anti-Xa v těchto případech: • renální insuficience • hmotnost pod 50 kg nebo nad 100 kg • těhotné ženy • pacienti s vysokým rizikem krvácení • monitorace pomocí anti-Xa: – odběr za 3-4 hod. od aplikace podkožní injekce – terapeutické pásmo 0,5 - 1,0 j/ml • pouze hraničně ↑ aPTT při terapeutickém dávkování Terapie LMWH Profylaxe trombembolie: • 1x denně podkožní injekce • standardně netřeba monitorovat • monitorace možná pomocí anti-Xa – odběr za 3-4 hod. od aplikace podkožní injekce – profylaktické pásmo 0,2 - 0,4 j/ml Pentasacharidy ● fondaparinux – Arixtra – nepřímý inhibitor FXa – podání formou podkožních injekcí 1x denně – standardně netřeba monitorovat – monitorace léčby možná pomocí testu antiXa speciálně kalibrovaného pro fondaparinux Přehled kumarinových preparátů generický název poločas etylbiskumacetát (Pelentan) 2 hodiny warfarin (Warfarin) 72 hodin fenprokumon (Marcoumar) 160 hodin Koagulační faktory vitamín K dependentní • FII, FVII, FIX, FX • karboxylaxe glutamové kyseliny • nutná k vazbě na fosfolipidy přes Ca můstky • koagulační faktory jsou tvořeny, ale nejsou koagulačně aktivní - PIVKA formy (Protein Induced by Vitamin K Absence / Antagonist) Monitorace léčby kumariny Protrombinový čas (PT): • terapeutické rozmezí: • 2,0 – 3,0 INR (international normalized ratio) • „normální hodnota“ : 0,8 – 1,2 INR t pac. ISI (international sensitivity index) ------- t norm. Dávkování léčby kumariny • Warfarin 5 mg denně (první den 7,5 mg) • od 3. dne včetně dle INR • překrývat minim. 4-5 dnů s LMWH, ne jen do PT 2-3 INR: – druhý den podávání pokles FVII, PC – až od třetího dne pokles FII, FIX, FX, PS – riziko: • retrombozy • kumarinové nekrozy • četné lékové interakce!!! • vliv K vit ze stravy: ne listy a bylinné čaje • různí metabolizátoři: – dávky 1,5 mg denně i nad 15 mg denně Zvýšená sensitivita k warfarinu • Mutace propeptidu FIX • Polymorfismus cytochromu P450 • Mutace VKORC1 Nová (přímá) perorální antikoagulancia (NOAC = DOAC) • nepotřebují k účinku AT • perorální podání, fixní dávky • netřeba rutinní laboratorní monitorace • nečetné lékové interakce • není dietní omezení • krátký poločas • nevýhody: absence antidota u xabanů, ekonomická náročnost léčby Nová (přímá) perorální antikoagulancia (NOAC = DOAC) • Přímé inhibitory trombinu dabigatran (Pradaxa) • Přímé inhibitory faktoru Xa = xabany rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) edoxaban (Lixiana) Dabigatran (Pradaxa) • podání ve formě tablet 2x denně, fixní dávky • monitorace není standardně třeba • prodloužení aPTT, ale neslouží k monitoraci léčby! • prodloužení PT až při vysokých hladinách • naopak TT příliš citlivá metoda • stanovení hladiny: – dilutovaný trombinový čas = dTT (Hemoclot) – Ecarinový test (ECT) Xabany • podání ve formě tablet 1-2x denně, fixní dávky • monitorace není standardně třeba • prodloužení PT, ale neslouží k monitoraci léčby! – rozdílná senzitivita dle použité reagencie • prodloužení aPTT až při vysokých hladinách • TT není prodloužen • stanovení hladiny: – antiXa specificky kalibrované pro jednotlivé preparáty Antidota antikoagulační léčby • Heparin, LMWH: – Protamin • Váže hepariny • Nedostatečná neutralizace po s.c. aplikaci LMWH • Warfarin: – K vitamín – Koncentrát protrombinového komplexu (PCC) • obsahuje FII, VII, IX, X – Mražená plazma • NOAC: – idarucizumab (Praxbind) • specifické antidotum pro dabigatran – pro xabany zatím antidotum ve stadiu klinických studií • v případě potřeby se použije PCC nebo rVIIA Cesty aktivace destiček Fosfolipidy b. membrány zánět k.arachidonová PGH2 Synt 1 Cyclooxygenase Aspirin NSAID PGG2/H2 Prostacyclin TxA2 Trombin ADP aktivace destiček expozice GpIIbIIIa inhibitory IIbIIIa agregace PGH2 Synt 2 PGG2/H2 Illoprost Beraprost ticlopidin, clopidogrel Acetylosalicylová kyselina • Irreverzibilní acetylace serinu 529 v COX-1 • Pokles: • Aktivátoru destiček tromboxanu (TX)A2 • Jeho metabolitu tromboxanu TXB2 v séru • 11-dehydro-tromboxanu B2 v moči • Asi 30% je mimodestičkového původu • 150x menší afinita k COX-2: • Acetylace serinu 516 • 10% cirkulujících destiček obsahuje COX2 • Může být zdrojem TXA2 inhibice COX-1 ~ acetylosalicylová kyselina (ASA): ~ Anopyrin, Godasal, Acylpyrin, Aspirin ~ účinek po celou dobu života trombocytu ~ nutno vysadit minim. 5-10 dnů před operacemi ~ ostatní antirevmatika (NSAID): • indobufen (Ibustrin) – reverzibilní účinek 12-24 hod Thienopyridiny • Irreverzibilní blokáda ADP receptorů P2Y12: – Vznik disulfidových můstků mezi lékem a cysteinem receptoru – Již ve fázi megakaryopoezy – nutno před operacemi vysadit 5-10 dnů • Ticlopidin (ApoTic) • Clopidogrel (Plavix, Trombex) • Prasugrel (Efient) • Přímá léčiva, ne proléčiva, méně variabilní účinek: • Ticagrelor (Brilique) • Cangrelor • Elinogrel Monitorace antiagregační léčby - ASA Laboratorně – definice (?) účinnosti-rezistence: • Agregace indukovaná ADP 10 µmol/l v PRP: – maxim agregace < 70% • Agregace indukovaná ARA 0,5 mg/ml v PRP: – maxim. agregace< 20% • Agregace indukovaná kationickým propylgalátem v PRP: – pokles strmosti křivky < cca 50%/min. – doba k dosažení 50% maxima > cca 100 sec. • PFA-100: – prodloužení CT po kolagenu s epinefrinem nad horní hranici normy Monitorace antiagregační léčby clopidogrel Agregace indukovaná ADP 5 nebo 20 µmol/l v PRP: – pokles o 10-30% v absolutní hodnotě oproti výsledku před léčbou VASP-P: – fosforylace vasodilatátorem (PGE1) stimulovaného fosfoproteinu – stimulace receptoru P2Y12 blokuje fosforylaci VASP – měří se fosforylace VASP po přidání ADP po předchozí stimulaci PGE1 – je-li P2Y12 blokován clopidogrelem, přidání ADP nesníží fosforylaci VASP – účinná léčba – fosforylace po přidání ADP neklesne < 50% Závěr • Dosud neexistuje doporučení standardně monitorovat antiagregační terapii a dle výsledků testů upravovat terapii • Doporučeno je pouze v rámci klinických studií Trombolytika • streptokináza (Streptase, Kabikinase, Awelyzin) • urokináza(Ukidan), prourokináza (scu-PA) plazminogen Streptokináza + plazminogen urokináza plazmin – monitorace TČ 30-90 s • r-tPA (Actilyse) – vázaný na fibrin aktivuje plazminogen – krátkodobá aplikace (2h), nemonitoruje se (fibrinogen) Trombolýza ● Léčba vybraných případů ● Systémové podání, selektivní a supraselektivní (CDT) ● Nevýhoda – výskyt intrakraniálního krvácení v 1 – 2 % Substituční léčba inhibitory koagulace (měříme přímo jejich funkční aktivitu) Antitrombin 1 jednotka/kg zvyšuje hladinu o 1 - 1.5 % – vrozený defekt • profylakticky perioperačně, v graviditě s profylaxí LMWH/UFH • při léčbě TEN s LMWH/UFH – získaný defekt s poklesem < 50 % • sepse • TEN Protein C – vrozený homozygotní defekt s purpurou fulminans – případný těžký defekt získaný – meningokoková sepse Používaná antitrombotika – farmakokinetika a farmakodynamika, laboratorní diagnostika léčivo maximální účinek normalizace hemostázy laboratorně UFH (iv/s.c) minuty/40-50min 4-6 hodin aPTT nebo nic LMWH 3-5 hodin 12-24 hodin aPTT/antiXa warfarin 4-6 dnů 4-6 dnů INR dabigatran 2 hodiny 1-4 dny dle CL aPTT, TČ, Hemoclot rivaroxaban 2 hodiny 24 hodin PT, anti-Xa rivaroxaban apixaban 2 hodiny PT, anti-Xa apixaban ASA minuty - hodiny 5-8 dní agregace, PFA tienopyridiny hodiny 5-14 dní agregace, PFA inhibitory GPIIb/IIIa minuty 8-48 hodin agregace, PFA fibrinolytika minuty 24-36 hodin fibrinogen, PT, aPTT Upraveno dle: Gumulec J. Trendy v profylaxi žilní tromboembolické nemoci, Mladá fronta 2013 SPC Pradaxa, Xarelto, Eliquis