Základy antimikrobiální terapie 5 • Glykopeptidy • MRSA, IE • 2. 4. 2019 • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy • fosfomycin, cykloserin, bacitracin • •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • Glykopeptidy a Lipoglykopeptidy •1953 objev vankomycinu (Streptomyces orientalis, nyní Amycolatopsis orientalis) •1955 publikace a výroba, toxické antibiotikum s řadou příměsí – omezené užití • 80. léta - renezance vankomycinu, vyčištěné antibiotikum, možné užívat i pro dialýzu, první VRE • •1978 teikoplanin • •Po r. 2000 • dalbavancin • telavancin • oritavancin • Glykopeptidy a Lipoglykopeptidy •Mechanismus účinku: inhibice tvorby peptidoglykanu buněčné stěny (zástava tvorby peptidoglykanu až poté, kdy je většina pentapeptidových řetězců zablokována molekulami antibiotika), k působení tedy dochází pomalu •Účinek: převážně baktericidní proti většině G+ aerobních i anaerobních bakterií v období růstu a množení •Rezistence: vzniká obtížně, ne během léčby, částečně zkřížená •Pouze pro G+ bakterie, velká molekula nedovolí průnik do G- bakterií • • Účinnost glykopeptidů •stafylokoky •streptokoky beta hemolytické •korynebakteria •peptostreptokoky •propionibakteria •klostridia •aktinomycety •enterokoky •viridující streptokoky •listerie •Staph.haemolyticus • •Lactobacillus •Leuconostoc •Erysipelothrix •Pediococcus Vankomycin •příbuzná nokardiím, získaná ze vzorku půdy z Bornea. •nevstřebává se z GIT •distribuce odpovídající ECT (Vd 0,6 l/kg) •55 % vazba na plasmatické proteiny (albumin) •Eliminační (biologický) poločas : 4 – 6 hodin •vylučování močí •bez metabolizace •PAE 1-3 hod •Glykopeptidy se nevstřebávají z GIT a jen omezeně procházejí přes biologické membrány. Distribuce v organismu je omezena na extracelulární kompartment. Glykopeptidy v lidském organismu nepodléhají významnější metabolizaci a jsou vylučovány močí, glomerulární filtrací bez zjevné účasti tubulární sekrece • Amycolatopsis orientalis (Streptomyces orientalis) Tkáňové koncentrace • Průnik do tkání je omezený • • - Kostní tkáň : 5-10 % • - Moč : 100 % • - Mozek : 0%; 15% akutní meningitida • - Plicní parenchym: 15% • - Žluč : ~ 50% ( bez obstrukce) • - peritoneální tekutina: 40-65 % • - synoviální tekutina: 58-75 % • Vankomycin: PK/PD •antimikrobní účinnost koreluje s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). • •účinnost: AUC/MIC > time above MIC •→ režim 2x 1g ≈ 4x 500 mg ≈ kontinuální •baktericidie není závislá na koncentraci • • Tkáňové infekce: AUC/MIC ≥ 400 • Optimální léčebné výsledky při léčbě • byly dosaženy u nemocných, kde • hodnota AUC/MIC převýšila 400 • • 2 g/den při MIC 1 mg/l → AUC/MIC = 250 → účinek nespolehlivý • PAE 1-3 hod Měření hladin •vrchol těžko zachytitelný, nízká predikce • •průběh křivky → potřeba opakovaných měření • •trough levels – údolní hladiny! Měření nejdříve po třetí dávce MIC ≤ 0,5 mg/l → trough levels ≈ 10-15 mg/l. MIC ≈ 1 mg/l → trough levels ≥ 15 mg/l. Nižší hladiny → riziko vzniku VISA. Bylo vypočteno, že dosažení terapeutického cíle při výše zmíněném dávkování a monitorování je možné jen tehdy, jestliže hodnota MIC nepřevýší 1 mg/l. U infekcí způsobenou méně citlivými kmeny je doporučeno přejít na účinnější přípravek anebo podat kombinaci antibiotik. Dávkování (normální fce ledvin) •Závažné infekce: •Nasycovací dávka: 25-30 mg/kg •Udržovací dávka: 15-20 mg/kg 2x denně •Dospělí: 2 -3 g/den (2-4 dávky, nebo i kontinuální infuze) •Děti: 20-40 mg/kg/den •Infekce kůže a měkkých tkání: 15 mg/kg 2x denně •Léčba CDI : 4 – 125 mg – (500) /den per os • •Pro odhad parametru AUC/MIC se více hodí sledování minimálních hladiny. Tyto minimální hladiny by se měly držet v rozsahu 10-13 mg/l u závažných infekcí a 7 -10 mg/l u lehčích infekcí •Dosažení terapeutického cíle (AUC/MIC ≥400) je podmíněno nejen udržením hladin antibiotika na patřičné výši, ale také dobrou citlivostí etiologického agens. Bylo vypočteno, že dosažení tohoto cíle při výše zmíněném dávkování a monitorování je možné jen tehdy, jestliže hodnota MIC nepřevýší 1 mg/l. •Nedostatečné dávky: • ↑ doba potřebná k eradikaci bakterií • ↓ pravděpodobnost vyléčení • ↑ riziko úmrtí • • • • Toxicita •Původně časté NÚ (nečistoty) •Nefrotoxicita, ototoxicita, zejména při současném podávání diuretik a AG •Lokální flebitida •Alergie (exantém, léková horečka, anafylaktický šok) •Při rychlé aplikaci Red man syndrom (Red neck syndrome) -při rychlém podání dochází k vyplavení histaminu, které se klinicky projeví zarudnutím obličeje, krku nebo celé horní poloviny těla a poklesem krevního tlaku. •Ojeď. neutro-, trombocytopenie • • Nutno podávat v pomalé infúzi (1g v 500 ml FR, kapat 60 min) Teikoplanin (Targocid) Actinoplanes teichomyceticus Farmakokinetika •nevstřebává se z GIT •velká molekula, vazba na albumin >90% •pomalý průnik do tkání, vylučování ledvinami > 95% •Velký PAE 2-10 hod •Vd = 0,8 -1,6 l/kg (dobrá distribuce do tkání) •Dlouhý eliminační poločas (t ½): 40 – 170 hod • Nutnost nasycovacího režimu na úvod • Toxicita, NÚ, dávkování •- Nasycovací dávka : 400 mg po 12 hodinách (3 dávky), dále 400 – 600 – 800 – 1200 mg/24 hod. •- Potřebná průměrná sérová konc.: 10 – 15 mg/l •- Endokarditida, osteomyelitida: 20 - > 30 mg/l •- Parenterální aplikace: i.v.; i.m. - •Nevýhody oproti vanko: nemožnost monitorovat v rutinní praxi sérové koncentrace antibiotika a špatný průnik do mozkomíšního moku - - • Toxicita: -Nefro a ototoxicita vzácně, ojeď. alergie, trombocyopenie, elevace JT -není mutagenní, teratogenní, karcinogenní v graviditě nevyzkoušeno • Indikace glykopeptidů •G+ sepse •infekční endokarditida •infekce kostí a kloubů •infekce měkkých tkání •febrilní neutropénie •enterokokové IMC • •dekontaminace GIT, léčba Cl. difficile Vankomycin x teikoplanin ? • Vankomycin : • - rychlejší nástup účinku, • - vyšší aktivita na stafylokoky (STKN včetně S.haemolyticus) • - nižší pravděpodobnost vzniku R, možnost monitorace hladin, cena • • Teikoplanin : • - aktivita na stafylokoky vyjma S.haemolyticus • - vyšší aktivita na enterokoky (VanB), • - více lipofilní-lepší průnik do tkání, • - nižší toxicita a výskyt NÚ (Red man sy. není zkřížený), • - dlouhodobá léčba – home care, ortopedie (i.m) Vankomycin x teikoplanin ? •Vankomycin je lepší pro: • akutní stavy • chirurg. profylaxi • •Teicoplanin je lepší pro: • doléčení • ambulantní léčbu • • Lipoglykopeptidy •Od vankomycinu odvozen telavancin, oritavancin •Od teikoplaninu odvozen dalbavancin (1 g jednorázově v infuzi trvající 30-60 minut. Po týdnu se podá dalších 500 mg antibiotika k prodloužení účinku. Registrován pro léčbu akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur u dospělých pacientů. •Uplatnění : ambulantní antibiotická léčba – OPAT (outpatient parenteral antibiotic therapy) •Základní struktura těchto antibiotik je podobná glykopeptidům •Nevstřebávají se z GIT. Po nitrožilním podání je pro tato antibiotika typická vysoká vazba na bílkoviny plasmy a dlouhý biologický poločas • •Nová záložní antibiotika určená k terapii infekcí vyvolaných multirezistentními gram-pozitivními patogeny, zejména stafylokoky a enterokoky. • • Daptomycin (Cubicin) • •cyklický lipopeptid •Registrován v USA v r. 2003 pro SSTI a RIE, v r. 2006 registrován v EU, ne v ČR •není účinný u pneumonií (je inaktivován plicním surfaktatnem) •dávkování 4-6 (-10) mg/kg 1x denně i.v. •VD 0,1 l/kg; T1/2 8 hod; vyluč. močí •Uplatnění : ambulantní antibiotická léčba – OPAT •Spektrum: G+ bakterie daptomycin Další ATB proti peptidoglykanu •Fosfomycin •Vzkříšené staronové ATB •Indikace: rezistentní kmeny enterobakterií včetně ESBL a KPC , S. aureus, E. faecalis •pomalu baktericidní, PAE 4 hod. •V ČR registrován jako granulát pro přípravu suspenze pro perorální užití jednorázově, pro léčbu lehkých IMC a jako profylaxe u operací prostaty. •V Evropě jako záložní infúzní léčba rezistentních kmenů G- u různých infekcí •Pozor na snadný vznik rezistence ! •Cykloserin •Používá se pouze v terapii rezistentní TBC v kombinaci s dalšími přípravky. • Staphylococcus aureus methicilin rezistentní- MRSA ČR 2015-13,7% •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v některých státech USA (cca 60%), v některých státech jižní Evropy a Velké Británie • •V Evropě většina zemí pod 20 % ale velké rozpětí 0,7 % Švédsko - 53.9 % Rumunsko (severojižní gradient) • •V ČR sledován od roku 2000 postupně vzestupný trend (v r. 2000 4% v r. 2015 14% ), nyní dlouhodobě stagnuje • Nozokomiální MRSA • •Vysoké riziko: • JIP, popáleninová a transplantační oddělení, kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie a traumatologie, neurochirurgie •Střední riziko: • všeobecná chirurgie, urologie, neonatologie, gynekologie, dermatologie •Nízké riziko: • interní obory, neurologie •Specifické riziko: • psychiatrie, léčebny dlouhodobě nemocných • •Přenos v nemocnici nejčastěji rukama personálu nebo špatnou manipulací s operačními nástroji,diagnostickými přístroi, léčebnými roztoky, injekčními stříkačkami… • Rizikové skupiny pacientů §Pacienti s prokázaným nosičstvím nebo infekcí MRSA v anamnéze §Pacienti přijímaní na JIP k plánovanému chirurgickému výkonu (zejména kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie, neurochirurgie) §Pacienti s anamnézou pobytu na rizikových odděleních v posledních 12. měsících §Pacienti překládaní ze zdravotnických zařízení s vysokým výskytem MRSA §Pacienti překládaní nebo přicházející z geografických oblastí s vysokým výskytem MRSA (Španělsko, Řecko, Itálie) • Nosičství může být dlouhodobé – pac. Je negativní, ale pod selekčním tlakem atb (zejm.OXA) se MRSA znovu objeví. Komunitní MRSA •Infekce u osob bez rizikových faktorů pro infekci MRSA •Většinou citlivé k řadě antibiotik •Geneticky heterogenní, nepříbuzné s nozokomiálními MRSA •Vznikly v komunitě de novo a gen rezistence pravděpodobně získaly z druhu S. epidermidis • •Komunitní MRSA mohou produkovat PVL- cytotoxin (způsobuje destrukci leukocytů, nelze se bránit fagocytózou) a vyvolávat hnisavé infekce kůže, měkkých tkání, nekrotizující pneumonie u dětí a adolescentů •Diagnostika PVL-STAU pneumonie: •závažná pneumonie (event. + GIT obtíže) •mladí, dosud zdraví lidé •rychlý průběh, progrese do septického šoku a MOF •leukopenie a/nebo trombocytopenie •(+ vysoké CRP a PCT) •Nezbytný rychlý průkaz STAU ze sputa nebo z krve • • Vyhledávání a monitorace MRSA pozitivních pacientů ve zdravotnických zařízeních • Vstupní vyšetření u rizikových pacientů a na rizikových odděleních • Monitorace při výskytu MRSA: 2-3x týdně • • Vzorky • minimálně 2, vždy výtěr z nosu • většinou výtěr z nosu + perinea (event. výtěr z krku) • potenciální infekční ložiska: rány, sputum, pupek, moč u cévkovaných, invazivní vstupy… • VN- přední část nosních dírek. Hlavní zásady intervence při výskytu MRSA 1. •Doporučený postup pro kontrolu výskytu kmenů Staphylococcus aureus rezistentních k oxacilinu (MRSA) a s jinou nebezpečnou antibiotickou rezistencí ve zdravotnických zařízeních (https://www.infekce.cz/dokument1.htm) •IZOLACE PACIENTA • - vyčleněný pokoj • - označení pokoje •BARIÉROVÝ OŠETŘOVACÍ REŽIM • - individuální pomůcky a přístroje •ZÁSADY VSTUPU OSOB • - OOPP pro zdravotnický personál (jednorázové rukavice, plášť, čepice a obličejová rouška) • - omezení pohybu kolujících zdravotníků • - dezinfekce rukou •OSOBNÍ HYGIENA PACIENTA • - mytí pacienta • - dekolonizace •REŽIM ÚKLIDU A MANIPULACE S PRÁDLEM • - úklid s dezinfekcí 3 x denně • - kontejner na použité prádlo a biologický • odpad •ZÁVĚREČNÁ DEZINFEKCE • - provedení stěrů z prostředí • 4. • • • Interpretace nálezu MRSA •Pouhý nález MRSA v jakémkoliv klinickém materiálu není důvodem pro okamžité nasazení antibiotické léčby •Potvrzení etiologického uplatnění je velmi obtížné a vyžaduje komplexní posouzení všech klinických symptomů a laboratorních nálezů •Nejúčinnějším opatřením, při výskytu MRSA je rychlá izolace nemocných a důsledné dodržování zásad hygienického režimu •Eradikace jakéhokoli typu nosičství u zdrav. personálu a pacientů je velmi obtížná a doporučované a užívané metody eradikace nejsou vždy efektní - Bactroban (mupirocin) mast, Framykoin (neomycin,bacitracin) mast Terapie MRSA infekcí • • • Glykopeptidy (vancomycin-Edicin, Vancocin, teicoplanin- Targocid) • jen i.v., omezené tkáňové průniky, toxicita • Linezolid (Zyvoxid) • i.v. i p.o., dobré tkáňové průniky (CNS, plíce) • Quinupristin/dalfopristin ( Synercid) • jen i.v., • Daptomycin (Cubicin) • jen i.v., v ČR neregistrovaný • Minocyclin • v ČR registrovaná jen p.o. forma, dobrý průnik do CNS, u MRSA infekcí není zaměnitelný s doxycyklinem! • Tigecycline (Tygacil) i.v., dobrý tkáńový průnik, zbytečně široké spektrum • Ceftarolin (Zinforo) i.v., •Lehčí infekty: Trimethoprim+sulfametthoxazol (Biseptol), • • Endokarditidy • •DP: •ESC: Guidelines for the management of infective endocarditis, 2015: Habib G, et al. Eur Heart J 2015, •ČR: Linhartová K, Beneš J, Gregor P., Cor Vasa 2016 • Mikrobiologická diagnostika • • - Odebrat nejraději 3 HK, aspoň 1 hod od sebe • Pozitivita: typický nález v 2 HK • shodný nález u ≥3HK • Typičtí původci: • viridující streptokoky • enterokoky • HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, ...) • Staphylococcus aureus • • Mikrobiologický nález neslouží jen k určení etiologie a výběru ATB, ale přímo k průkazu IE ! • Spolupráce s mikrobiologem •Klinik •- oznámí mikrobiologovi své klinické podezření na IE •- informuje mikrobiologa o průkazu IE •- informuje mikrobiologa o průběhu léčby •Mikrobiolog •- oznámí klinikovi neprodleně všechny podezřelé • hemokultivační nálezy (nečeká na verifikaci) •- provádí druhové určení mikroba, antibiogram - MIC •- po stanovení diagnózy IE uchovává izolovaný kmen (ideálně 1 rok!) •Klinik a mikrobiolog společně •- interpretují mikrobiologické nálezy (etiologie IE) •- hledají optimální ATB léčbu Diagnostická kritéria • • •Hlavní kritéria: pozit. HK, pozit. ECHO • •Vedlejší kritéria: •- predispozice (srdeční vada) •- horečka >38°C •- embolizace •- imunologické projevy (Oslerovy uzlíky, Rothovy skvrny, pozitivní RF(revmatoidní faktor), hematurie) •- mikrobiologický nález nenaplňující velké kritérium • •Jistá IE: 2 H nebo1 H + 3 V nebo 5 V •Možná IE: 1 H + 1 V nebo 3 V ATB režimy • • •Podle druhu agens a jeho citlivosti •streptokoky •dobře citlivé(MIC PEN ≤0,12mg/l) •středně citlivé(MIC PEN 0,12-0,5 mg/l) •špatně citlivé (MIC PEN > 0,5 mg/l) •enterokoky •stafylokoky •G-(enterobakterie, HACEK) •G-(nefermentující tyčky) •plísně •kultivačně negativní IE • NVE (native valve endocarditis) vyvolaná streptokoky dobře citlivými na penicilin (MIC ≤0,125 mg/l): • • ATB Dávka •krystal. PEN 12-20 mil.j./den ve 4-6 dávkách •ampicilin 100-200mg/kg/den dtto •ceftriaxon 2-4 g/den v 1-2 dávkách •vankomycin 30 mg/kg/den ve 2 dávkách •Délka léčby: •4 týdny, je-li ATB podáváno v monoterapii; 2-3 týdny, je-li podáváno spolu s AG (gentamicin 3 mg/kg/den, v 1-3 dávkách) • • NVE vyvolaná streptokoky středně citlivými na penicilin (0,25 - 0,5mg/l): • • • ATB Dávka •krystal. PEN 20-30 mil.j./den ve 4-6 dávkách •ampicilin 200 mg/kg/den dtto •ceftriaxon 2-4 g/den v 1-2 dávkách •vankomycin 30 mg/kg/den ve 2-4 dávkách • •Délka léčby: •Léčba NVE trvá 4 týdny, léčba PVE (prosthetic valve endocarditis) 6 týdnů; •během prvních 2 týdnů se přidává AG • • • •