2018

Textové pole: Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Brno 2018



Textové pole: Klinická onkologie pro mediky SOLIDNÍ NÁDORY A NÁDORY DĚTSKÉHO VĚKU DRUHÉ
AKTUALIZOVANÉ VYDÁNÍ Rostislav Vyzula, Radim Němeček, Ondřej Sláma a kol.

Editoři:

prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

MUDr. Radim Němeček, Ph.D.

MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D.




MUDr. Ludmila Hynková, Ph.D.

MUDr. Bohdan Kadlec, Ph.D.

MUDr. Petr Karásek

MUDr. Tomáš Kazda, Ph.D.

MUDr. Ivo Kocák, Ph.D.

MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

MUDr. Radim Němeček, Ph.D.

MUDr. Jiří Novák

MUDr. Radka Obermannová, Ph.D.

MUDr. Katarina Petráková, Ph.D.

MUDr. Lukáš Pochop

MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. Petr Pospíšil, Ph.D.

MUDr. Denis Princ

MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D.

MUDr. Monika Šatánková

MUDr. Jiří Šedo, Ph.D.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

MUDr. Štěpán Tuček, Ph.D.,

MUDr. Maria Zváriková



Autoři:

prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D.

prof. MUDr. Jana Skříčková, CSc.

prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D.

prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

prof. MUDr. Jan Žaloudík, CSc.

doc. MUDr. Lenka Foretová, Ph.D.

doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D.

doc. MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D.

doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.

doc. MUDr. Roman Šefr, Ph.D.

Mgr. Radka Alexandrová

MUDr. Dagmar Adámková Krákorová, Ph.D.

MUDr. Tomáš Andrašina, Ph.D.

MUDr. Viera Bajčiová, CSc.

MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D.

MUDr. Petr Burkoň, Ph.D.

MUDr. Hana Doleželová, Ph.D.

MUDr. Pavel Fabián, Ph.D.

MUDr. Pavel Fadrus, Ph.D.

MUDr. Peter Grell, Ph.D.

MUDr. Jana Halámková, Ph.D.


.







Recenzenti:

prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. (1. LF UK a TN Praha)

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA (FN UK Plzeň)

Obsah

Epidemiologie zhoubných nádorových onemocnění v ČR. 5

Prevence a skríning nádorových onemocnění 9

Organizace onkologické péče v České republice. 13

Základy nádorové biologie. 16

Onkologická diagnostika: histopatologie, cytologie, nádorové markery. 29

Onkologická diagnostika: staging, zobrazovací metody, prognostické a prediktivní faktory. 37

Základní principy onkologické léčby a hodnocení léčebné odpovědi 42

Chirurgické postupy v onkologii 48

Radioterapie. 58

Systémová protinádorová léčba. 74

Nežádoucí účinky protinádorových léčiv. 96

Management nádorové bolesti 114

Nutriční péče v onkologii 123

Psychologické aspekty onkologické péče. 128

Komunikace s onkologickým pacientem.. 137

Akutní stavy v onkologii 142

Principy paliativní léčby a péče v onkologii 163

Nádory hlavy a krku. 174

Nádory jícnu a gastroesofageální junkce. 178

Nádory žaludku. 182

Karcinom tlustého střeva a konečníku. 185

Karcinom anu. 193

Primární zhoubné nádory jater, žlučníku a žlučových cest. 196

Nádory slinivky břišní 202

Nádory plic, mediastina a pleury. 206

Nádory kůže. 218

Sarkomy kostí a měkkých tkání 225

Karcinom prsu. 234

Gynekologické nádory. 240

Nádory penisu a varlat. 249

Karcinom prostaty. 254

Nádory ledvin. 261

Karcinom močového měchýře. 265

Nádory CNS (primární a sekundární). 269

Nádory neznámé primární lokalizace. 274

Sekundární nádory – metastázy. 280

Hereditární nádorová onemocnění 291

Nejčastější nádory dětského věku. 303

Doporučená literatura. 343






Epidemiologie zhoubných nádorových onemocnění v ČR

J. Novák


Úvod

Zhoubná nádorová onemocnění (zhoubné nádory – zkráceně ZN) jsou z pohledu epidemiologie velmi
významnou skupinou civilizačních nemocí. Zhoubné nádory se výrazně podílejí na úmrtnosti
obyvatelstva ve vyspělých zemích světa i České republiky. Lze říci, že výskyt zhoubných nádorových
onemocnění v populaci stoupá úměrně rozvoji civilizace.

Vedle chorob kardiovaskulárního systému, které jsou u nás i ve světě nejčastější příčinou úmrtí (a
způsobují u nás téměř polovinu všech úmrtí obyvatel), představují zhoubná nádorová onemocnění
v naši populaci druhou nejčastější příčinu úmrtí. Na mortalitě obyvatel České republiky se zhoubné
nádory podílejí zhruba 26 %.

Rizikové faktory pro vznik zhoubných nádorů

Nádorové onemocnění je způsobeno genetickými změnami na buněčné úrovni. K těmto genetickým změnám,
které mohou vést ke vzniku zhoubného nádorového bujení, dochází vlivem vnějších a vnitřních
faktorů.  Zvyšující se věk je nejvýznamnějším rizikovým faktorem    u většiny zhoubných nádorových
onemocnění. Nejvíce ZN je zjištěno v 6. a 7. deceniu. Jen některé skupiny nádorových onemocnění
(např. testikulární nádory a nádory děložního čípku) jsou charakteristické pro mladší věkové
kategorie. ZN u dětí a dospívajících (0-19 let) tvoří méně než 1 % všech malignit. Epidemiologické
studie posledních čtyř desetiletí ukázaly, že hlavní příčinou zhoubných nádorových onemocnění jsou
zevní faktory, především pak životní styl.  Za nejvýznamnější rizikové faktory pro vznik zhoubného
nádorového bujení se považuje kouření, alkohol, složení a způsob stravy, kancerogenní látky,
infekční agens, ionizující záření, UV záření atd.  Rizikové faktory vztahující se k jednotlivým
skupinám nádorových onemocnění jsou podrobněji popsány v příslušné kapitole speciální onkologie.

Dědičné (hereditární) formy zhoubných nádorových onemocnění tvoří jen asi  5 – 10 % všech
onkologických onemocnění. Na dědičnou formu onemocnění je třeba myslet vždy, kdy se setkáme se
zhoubným nádorem u pacienta ve výrazně nižším věku, než je obvyklé pro sporadický výskyt daného
typu a primární lokalizace nádoru.


Zhoubná nádorová onemocnění v populaci České republiky

Incidence a mortalita

V současnosti je u nás ročně diagnostikováno téměř 100 000 zhoubných nádorových onemocnění. Trend
incidence má trvale rostoucí charakter. V souvislosti se zhoubným nádorovým onemocněním ročně
v České republice zemře cca 27 000 osob. Trend mortality za poslední léta stagnuje, resp. zvolna
klesá.

Vývoj incidence a mortality zhoubných nádorových onemocnění v ČR ukazuje graf č. 1.

Nejpočetnější skupinu zhoubných nádorů představují ne-melanomové nádory kůže (převážně bazaliomy),
které se někdy do epidemiologických přehledů nezahrnují.  U mužů jsou pak nejčastější zhoubné
nádory prostaty, tlustého střeva a konečníku. U žen se nejčastěji setkáváme se ZN prsu, děložního
čípku (včetně nádorů neinvazních), ZN tlustého střeva a konečníku a se zhoubnými nádory plic.

Přehled nejčastějších zhoubných nádorových onemocnění u mužů a u žen znázorňuje graf č. 2 a graf č.
3.

Trend rostoucí incidence pozorujeme téměř u všech zhoubných nádorových lokalizací. Výjimku tvoří
dlouhodobě ZN žaludku a nověji také ZN plic mužů.  Stagnující incidence je zaznamenána u Hodgkinovy
choroby. Nejvíce úmrtí ve skupině onkologických onemocnění představují u obou pohlaví zhoubné
nádory plic, dále ZN tlustého střeva a konečníku, ZN slinivky břišní a ZN prsu žen. Mortalitu na
nejčastější zhoubná nádorová onemocnění ukazuje graf č. 4.

Přežívání

Přežívání onkologicky nemocných se u jednotlivých skupin nádorových onemocnění značně liší.
Hodnoty 5letého přežívání jsou nejvyšší u ZN štítné žlázy (95 %) a testikulárních nádorů (přes
90%). Nejméně příznivé výsledky přežívání pozorujeme u ZN slinivky břišní, jater, žlučových cest a
u ZN plic (méně než 10 %). Prodlužující se přežívání onkologických pacientů se promítá do
rostoucích hodnot prevalence u onkologicky nemocných, jak ukazuje graf č. 5.



Mezinárodní porovnání

Základní epidemiologické charakteristiky onkologických onemocnění u nás v podstatě odpovídají
situaci ve vyspělých zemích. V mezinárodním porovnání má Česká republika výrazné prvenství v
incidenci ZN ledviny. Rovněž incidence ZN kolorekta v naší populaci je jedna z nejvyšších ve světě
i v Evropě.

Epidemiologické údaje o zhoubných nádorových onemocněních máme u nás k dispozici díky Národnímu
onkologickému registru (NOR), který shromažďuje informace z onkologických hlášení. Podání
onkologického hlášení do NOR je povinné pro každého lékaře, který se podílí na zdravotní péči o
onkologického pacienta.


Odkazy:

Grafické výstupy z dat Národního onkologického registru ČR jsou dostupné na internetových stránkách
Systému vizualizace onkologických dat - https://www.svod.cz/.

Souhrnné tabelární přehledy z dat Národního onkologického registru ČR jsou publikovány na stránkách
Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR - https://www.uzis.cz/.

Prevence a skríning nádorových onemocnění

J. Žaloudík

Prevence je nedílnou součástí komplexní onkologické péče a zásadně ovlivňuje celkové výsledky boje
se zhoubnými nádory i nákladovou efektivitu onkologie. Pro všechny lékaře je důležité uplatňovat
onkopreventivní myšlení, které má čtyři různé úrovně realizované v oblasti prevence primární,
sekundární, terciární a dokonce i kvartérní.

Primární prevence má za cíl, aby invazivní nádor vůbec nevznikl. V této oblasti je to jednak trvalá
obecná osvěta v boji proti kouření a ostatním toxikomaniím a podpora zdravé stravy     a zdravého
životního stylu. Z konkrétních opatření sem patří také systematické odstraňování     a léčba
prekanceróz - slizničních dysplazií a polypů, uroteliálních papilomů, rizikových névů, chronických
lézí a zánětů. Nověji se již plošně uplatňuje i očkování proti některým virům asociovaným s nádory
jako je zejména vakcinace proti papilomaviru u mladých žen pro prevenci karcinomu hrdla děložního
nebo proti viru hepatitidy B, neboť terén chronické virové hepatitidy a cirhózy disponuje ke vzniku
hepatocelulárního karcinomu.

Celkově jsou však metody úplného předcházení zhoubným nádorům dosti omezené.

Sekundární prevence znamená vlastně úsilí o záchyt invazivního nádoru v co nejčasnějším lokálně
omezeném stadiu, tedy ve fázi, kdy dosud klinicky nemetastazoval. Je nepochybné, že záchyt všech
solidních nádorů v I. klinickém stadiu umožňuje velkou většinu takto nemocných zcela vyléčit, často
jen operací, bez větší následné zátěže a poměrně levně.  Pro sekundární onkologickou prevenci jsou
nejvhodnější oblasti, tkáně a orgány, které lze snadno a neinvazivně vyšetřovat. Riziko výskytu
nejčastějších malignit se zvyšuje s věkem již po čtyřicátém roce, markantní narůst však
zaznamenáváme od padesáti let a preventivní vyšetření je tak třeba ve vhodných intervalech až do
senia opakovat. Rovněž je nutné se aktivně ptát na hereditární rizika četnosti a závažnosti výskytu
nádorů u pokrevně příbuzných a varovné příznaky nádorových onemocnění, jako jsou přítomnost krve
v tělesných sekretech. Z cílených vyšetření jde o vyšetření celého kožního krytu pohledem, palpační
vyšetření lymfatických uzlin, standardní vyšetření krve a moče, vyšetření stolice na okultní
krvácení a kolonoskopii, mammografické a kompletní gynekologické vyšetření u žen, specifického
prostatického antigenu (PSA) v krvi u mužů, snímek plic u rizikových zaměstnání a kuřáků, nově
navrhujeme také preventivní sonografické vyšetření jater, podjaterní krajiny,  pankreatu a ledvin,
neboť nádory těchto orgánů mají zpravidla velmi pozdní symptomatologii ve stadiu již
nevyléčitelném. Těžištěm sekundární prevence jsou ambulance praktických lékařů, gynekologů, urologů
a dalších ambulantních specialistů, případně specializovaná onkopreventivní pracoviště jako je
třeba síť center skríningové mammodiagnostiky nebo preventivní kolonoskopie.


Terciární prevence si klade za cíl, aby u případu nádorového onemocnění, které již bylo úspěšně
léčeno, byla případná lokální recidiva nebo metastatická progrese zachycena včas   a ve stále dobře
léčitelném stadiu. Jiné označení téhož je dlouhodobá dispenzarizace onkologického pacienta, kterou
zajišťují v různé míře jak specializovaná onkologická pracoviště, kde byl nemocný léčen, tak i
ambulance v terénní praxi. Protože stále více pacientů po léčbě nádorů dlouhodobě přežívá a časem
se mnozí dožívají po letech vzniku další nové nádorové diagnózy, takzvané duplicity, případně i
triplicity, nesmí se při cílené dispenzarizaci zaměřené na již léčenou diagnózu zapomínat v dalších
letech ani na celkovou prohlídku, aby se nepřehlédlo a nepropáslo případné jinde vznikající
nádorové onemocnění. Frekvence duplicit může v delším sledování dosáhnout až 15-20 % a s nárůstem
prevalence onkologických případů v populaci se tento problém stává stále naléhavější výzvou pro
celou organizaci zdravotních a onkopreventivních služeb.


Kvartérní prevence je zdánlivý protimluv, protože se týká případů pokročilých a nevyléčitelných
nádorů, zpravidla ve IV. klinickém stádiu s metastatickým rozsevem. I zde je však nutné předvídat
další vývoj nemoci a zejména možné komplikace, které nádor svojí další progresí pravděpodobně
způsobí a zvýší tak utrpení nemocného po zbytek života, který se může počítat nejen v týdnech, ale
nejčastěji měsících a občas i letech. Jde o to umět včas předejít patologickým frakturám ve
staticky významných částech skeletu, včas zajistit derivaci trávících, žlučových nebo močových cest
než dojde k neprůchodnosti afagií, ileem, ikterem nebo hydronefrózou nebo zajistit analgetickou
léčbu na potřebném stupni dříve než bolesti působí utrpení. Významnou součástí je také odhad
potřeby a včasné zajištění psychosociální podpory, případně sedace nebo naopak pomůcek pro udržení
navyklých aktivit.
Zpravidla se nejvíce hovoří o prevenci primární a sekundární, terciární prevence jakoby již splývá
jen s prací onkologů a nejméně se myslí na prevenci kvartérní, která je někdy zaměňována pouze
s pasivní paliací. Přitom schopnost předcházet problémům a komplikacím v pokročilých stádiích a
jejich důsledné komplexní řešení, byť po omezený čas zbylého života, je nejetičtější odpovědí na
návrhy zavádění euthanazie. Nejen v onkologii musí mít podle prof. Tannenbergera „eubiozie“, tedy
dobré žití, trvalou přednost před řešením euthanazií, tedy dobrou smrtí, když navíc možností pro
podporu kvality zbytku

života u nevyléčitelně nemocných přibývá.

Onkopreventivní vyšetření lze aplikovat u dosud zdravého jedince, zatíženého různou mírou věkového,
genetického nebo profesního rizika, jeho celkovou preventivní onkologickou prohlídku a jeho účastí
v celoplošných skríningových programech. Náplň preventivní onkologické prohlídky stanoví vyhláška
MZd ČR, v roce 2016 je inovována jako nejnověji platná verze vyhlášky č. 70 z roku 2012. Prohlídka
má být prováděna u praktických lékařů a některých ambulantních specialistů. Nabízejí ji také
některá komplexní onkologická centra, z nichž po řadu let jde příkladem hojně navštěvovaný program
preventivních onkologických prohlídek v Masarykově onkologickém ústavu v Brně. Komplexní
onkologická prohlídka by měla vyloučit nebo včas zachytit některé z asi 15 nejčastějších zhoubných
nádorových onemocnění, které představují 85-90 % celkové nádorové incidence. Nepostihuje tedy
vzácnější nádory, kde se záchyt odvíjí až od symptomatologie. Má být v případech specifického
hereditárního rizika věkově, náplní nebo frekvencí účelně modifikována.


Podobně jako v jiných vyspělých zemích jsou v ČR realizovány také tři celoplošné skríningové
programy pro časný záchyt nádorů prsu, nádorů hrdla děložního a nádorů kolorekta. Skríningově jsou
tak podchyceny jen tři nádorové diagnózy u žen a jedna u mužů. Účast v těchto programech je však
jen součástí a podmnožinou vyšetření prováděných v rámci komplexní preventivní onkologické
prohlídky, která má u dosud zdravého jedince vyloučit časnou přítomnost oněch až 15 nejčastějších
nádorových diagnóz. Mammografický skríning je v ČR velmi úspěšně rozvíjen od roku 2002, je
k dispozici ženám od 45 let ve dvouletých intervalech a je poskytována na zhruba sedmdesáti
specializovaných mammodiagnostických pracovištích rovnoměrně rozložených napříč republikou. Cílovou
skupinou je tedy přes dva miliony žen. Ročně skríning nyní navštěvuje asi 600 000 žen, tedy již asi
60 % cílové populace a je stálá snaha účast zvyšovat. Z více než 7000 karcinomů prsu je ročně
zachyceno již 3200 ve zcela asymptomatické fázi mammografickým skríningem, stadia T1 a Tis zde
tvoří plných 80 %. V běžné nescreenované populaci jsou stadia T1 a Tis zachycena jen v jedné
třetině případů a proto i celkové léčebné výsledky budou v obou skupinách odlišné z hlediska
přežití, zátěže nemocného, složitosti léčby i nákladů. Pomocí mammografického skríningu se
v poslední dekádě podařilo zcela změnit proporce klinických stadií, takže nyní jednoznačně dominuje
příznivé I. stadium, a významně přispět k redukci mortality, a to i při dosud rostoucí incidenci
karcinomu prsu, skríningem neovlivnitelné. Skríning rakoviny hrdla děložního se týká všech žen, je
plně v gesci gynekologů a cytodiagnostických laboratoří, má dlouholetou tradici, ale účastní se
v něm setrvale jen asi polovina žen. Incidence karcinomu čípku děložního je asi šestkrát nižší než
karcinomu prsu a je rozložena do dvojnásobného věkového období. Skríning kolorektálního karcinomu
je k dispozici ženám i mužům od 50 let a má buď podobu primární kolonoskopie u endoskopujícího
gastroenterologa nebo ročních testů stolice na okultní krvácení u praktika, kdy v případě
pozitivity následuje rovněž kolonoskopie. Intervaly mezi preventivními kolposkopiemi jsou
upravovány individuálně podle nálezu, při zcela negativním je další doporučována až po deseti
letech, v případě nálezu a odstranění polypů respektive adenomů se doporučený interval liší podle
histologických charakteristik, je třeba roční u dysplastických adenomů, a třeba až pětiletý u
polypů pouze zánětlivých. Přestože kolorektální skríning je v moderní formě zaváděn již asi deset
let a přináší už i statisticky příznivé výsledky, účastní se v něm stále jen 20-30 % cílové
populace, což je dosud málo. V případě kolorektálního skríningu jde nejen o redukci mortality
časnějším záchytem karcinomů, ale je možná i redukce jejich incidence, budou-li včas a v dostatečné
míře preventivně endoskopicky odstraňovány adenomy, které by časem malignizovaly jak je u těch
větších zcela obvyklé.  Kolorektální skríning tak zahrnuje cíle prevence sekundární i primární.
Kapitolu lze uzavřít ujištěním, že preventivní metody jsou nedílnou součástí praktické onkologie a
včasný záchyt nádoru je zároveň nejlepší zárukou úspěšné léčby.

Organizace onkologické péče v České republice


I. Kiss, R. Vyzula


Onkologická péče je v podmínkách České republiky realizována na několika úrovních. Základem je
primární péče zajištěná prostřednictvím praktických lékařů. Následuje  onkologická péče
regionálních onkologických pracovišť (ROP). Vysoce specializovaná péče je poskytovaná v komplexních
onkologických centrech (KOC). Od roku 2017 je zaveden status -Národních onkologických center (NOC).
NOC jsou koncipována jako koordinační vědecko-výzkumné instituce s rozšířenými možnostmi
mezinárodní spolupráce v síti KOC. NOC v dané oblasti působí zejména jako národní kontaktní body
pro mezinárodní spolupráci, a nenahrazují působnost a kompetence odborných společností, ani sítě
komplexních onkologických center.

Do systému onkologické péče patří také mobilní a lůžkové hospice, které jsou zaměřeny na podpůrnou
a paliativní péči o pacienty v pokročilých a konečných stádiích nemoci (http://www.onconet.cz).

Prevence a skríning

V režii praktických lékařů je důraz kladen na sekundární prevenci nádorových onemocnění, která
vychází ze zákona o zdravotních službách, podle § 120 zákona č. 372/2011 Sb.
  * Všeobecné preventivní prohlídky se provádí vždy jednou za 2 roky. Obsahem je anamnéza a
základní fyzikální a laboratorní vyšetření.
  * Preventivní onkologické programy: skríningové vyšetření na kolorektální karcinom u osob nad 50
let (www.kolorektum.cz), u žen od 45 let skríning karcinomu prsu (www.mamo.cz).
  * Registrující gynekologové zajišťují skríning nádorů děložního čípku. Každá žena ve věku od 15
let má v České republice nárok na preventivní gynekologickou prohlídku, která je jednou ročně
hrazena z veřejného zdravotního pojištění. Ve věku od 25 let na tuto prohlídku adresně zvou
zdravotní pojišťovny (www.cervix.cz).

Regionální onkologická pracoviště

V regionálních onkologických pracovištích je diagnostika, léčba a dispenzarizace prováděna většinou
ambulantně. Dle velikosti a personálního obsazení některá tato pracoviště mají i lůžkové zázemí.
Tato regionální onkologická pracoviště spolupracují s KOC v daném regionu: doporučují pacienty
k rozvaze a léčbě v KOC, aplikují jednodušší formy chemoterapie (bez cílené, tzv. biologické
léčby). Významně se podílejí na dispenzarizaci všech onkologických pacientů, včetně pacientů z KOC
po ukončení léčby.

Komplexní onkologická centra

Nejspecializovanější onkologická péče je soustředěna do komplexních onkologických center (KOC).
V ČR je v současné době 13 KOC, některá se skládají z více pracovišť. Nádory krve se léčí v 6
centrech a solidní i hematoonkologické nádory u dětí se léčí jen ve 2 centrech v Brně a v Praze.

KOC jsou zdravotnická zařízení či jejich sdružení, která v rámci péče o onkologické pacienty
splňují odborná kritéria deklarovaná Českou onkologickou společností (ČOS). Z materiálně
technického vybavení musí disponovat:
  * minimálně 2-3 lineárními urychlovači, přístrojem pro brachyterapii a dalším zázemím (plánovací
(3D) systém, zařízení pro dozimetrii, modelová laboratoř, vybavením pro speciální techniky
radioterapie (IMRT, TBI),
  * kompletními diagnostickými možnostmi i pro systémovou léčbu s možností stanovení doporučených
prediktivních parametrů,
  * centrálním ředěním cytostatik, kompletně vybaveným stacionář s návazností na JIP.

Do komplexních onkologických center je soustředěna nákladná léčba, ať se již jedná
o zmiňované lineární urychlovače či tzv. biologickou léčbu. Důvodem je maximální a racionální
využití s možností koncentrace pacientů vhodných k takové léčbě na straně jedné, na straně druhé je
to koncentrace odborníků z jednotlivých odborností, které společně tvoří specializované týmy na
léčbu jednotlivých onemocnění, založenou na mezioborové spolupráci.

Týmy zaměřené na jednotlivé diagnostické skupiny vytváří diagnosticko- léčebné standardy v rámci
daného centra na základě doporučených postupů odborných společností a mezinárodních doporučených
postupů pro diagnostiku a léčbu. V KOC tak působí např. tým pro léčbu nádorů zažívacího traktu, tým
mammární, tým pro léčbu sarkomů, tým pro léčbu plicních nádorů, apod. V rámci týmu se připravují i
koordinují vědecko výzkumné projekty.

Z jednotlivých týmů vychází mezioborové indikační komise, složené z odborníků – specialistů v dané
problematice: radiologa/intervenčního radiologa, onkologa/radiačního onkologa,
onkochirurga/onkourologa/onkogynekologa, gastroenterologa, specialistů nukleární medicíny (v
diagnostice – PET/CT, PET/MRI, ale i léčbě – léčebná aplikace izotopů). V těchto komisích se na
základě diskuse jednotlivých odborností stanovuje optimální individualizovaný léčebný postup pro
konkrétního pacienta, tj. nejen jaké jednotlivé léčebné metody budou použity (např. chirurgická
resekce, chemoterapie nebo radioterapie), ale i jejich sekvence.

Nedílnou součástí jsou i podpůrné týmy: paliativní tým složený z odborníků na paliativní léčbu a
léčbu bolesti, nutriční specialisté zajišťující dostatečnou nutriční péči u onkologických pacientů.

Kromě nákladných léčebných metod jako je např. radioterapie, jsou v centrech koncentrovány i
nákladné, nejmodernější diagnostické technologie - PET/CT či PET/MRI. Cílem je co nejpřesnější
diagnostika rozsahu onemocnění, od něhož se následně odvíjí i optimální léčebný postup pro
pacienta.

Dalším charakteristickým rysem vysoce specializovaných onkologických center je dostupnost
specializovaných metod v oblasti patologie, včetně molekulárních a prediktivních vyšetření nádorů.
Tato vyšetření jsou v současné době v některých případech nezbytná pro správnou indikaci biologické
léčby, např. vyšetření RAS při indikaci EGFR inhibitorů v léčbě metastatického kolorektálního
karcinomu, amplifikace HER-2 k indikaci léčby antiHER-2 apod. Nutná je i dostupnost genetických
vyšetření k diagnostice dědičných forem nádorových onemocnění, testování různých nádorových
syndromů a ke genetickému poradenství.

Pro uchování nádorové tkáně jsou součástí těchto center banky biologického materiálu (BBM), kde se
uchovávají dlouhodobě zamražené nebo jinak zpracované tkáně a další humánní biologický materiál
onkologických pacientů především pro výzkumné projekty onkologického výzkumu. Využití lidských
nádorových vzorků umožňuje průkaz vhodných biomarkerů primárně testovaných v experimentálních
výzkumných studiích. Přístup k takto archivovanému materiálu a jeho klinickým datům může usnadnit a
urychlit translaci laboratorních poznatků do klinické praxe. Jednotlivé biobanky při komplexních
onkologických centrech vytváří společnou síť biobank v rámci České republiky, které budou
dlouhodobě uchovávat biologický materiál pacientů za standardizovaných a akreditovaných podmínek.
Tato síť je součástí panevropské infrastruktury výzkumu BBMRI (Biobanking and biomolecular
resources research infrastructure).

Základy nádorové biologie

O. Slabý, M. Svoboda

Úvod

Poznání v oblasti molekulární patologie nádorů narůstalo několik desítek let exponenciálně. Byl
popsán bezpočet molekulárních změn a poškození spojených s fenotypem nádorové buňky i s chováním
nádoru jako komplexní tkáně. Přestože se u různých nádorů konkrétní buněčné a molekulární procesy
liší, vedou vždy ke stejnému cíli. Syntézu těchto poznatků provedli v roce 2000 Hanahan a Weinberg
a na jejím základě definovali v práci, kterou publikovali v časopise Cell, šest vlastností
maligního nádoru. Tyto vlastnosti jsou aplikovatelné na naprostou většinu nádorových onemocnění
nezávisle na konkrétních molekulárních alteracích, které k nim vedou.

Kancerogeneze

Kancerogeneze je vysoce komplexní proces, při kterém dochází k maligní transformaci buněk a
následně ke vzniku nádoru na základě vnitřních (spontánní mutace, genomová nestabilita) a vnějších
faktorů (chemických, fyzikálních a biologických), které vedou ke změnám na úrovni DNA kódující
onkogeny a nádorové supresory. Tyto faktory se vzájemně kombinují a ovlivňují a v každém
individuálním případě mohou hrát jednotlivé faktory různě významnou roli. Existuje řada genetických
a epigenetických změn, ke kterým může v průběhu kancerogeneze docházet. Tento model kancerogeneze
je aplikovatelný na všechny tři překrývající se kategorie nádorových onemocnění: sporadické (asi 70
% případů), familiární (15–25 %) a hereditární neboli dědičné (5–10 %), přičemž směrem od
familiárních k hereditárním formám se mnohonásobně zvyšuje riziko výskytu daného typu nádorového
onemocnění, což je z hlediska kancerogeneze dáno pouze přítomností různě závažných predisponujících
mutací na úrovni onkogenů a nádorových supresorů.

Na vzniku tzv. sporadických nádorů, tedy nádorů bez prokazatelného dědičného základu, se významně
podílejí především faktory zevního prostředí. Tyto faktory lze rozdělit dle jejich povahy na
kancerogeny chemické (např. PAHs, polycyklické aromatické uhlovodíky), fyzikální (např. radiace) a
biologické (např. onkogenní viry jako lidský papilomavirus). Společnou vlastností kancerogenů je
jejich schopnost působit genetické změny, na jejichž podkladě dochází k aktivaci onkogenů nebo
inaktivaci nádorových supresorů. Od faktorů, které mají schopnost vyvolat genetickou změnu, je
třeba odlišit faktory pomocné, již zmíněné promotory, které nepřímo zvyšují kancerogenní účinek
stimulací proliferace, nebo kokarcinogeny, které přímo zvyšují kancerogenní účinek, např. indukcí
biotransformačních enzymů, a obojí obecně mají schopnost nasměrovat nebo potencovat důsledky
genetických změn ve prospěch maligní transformace. Tak jako existují zevní faktory vedoucí ke
vzniku nádorů, existují také faktory, které jejich riziko snižují, označujeme je jako
chemoprotektanty. Chemoprevencí nádorů potom rozumíme cílenou konzumaci těchto látek, přirozených
nebo i syntetických, které působí preventivně vůči vzniku nádorů.

Nicméně i v prostředí, kde nejsou žádné kancerogeny přítomny, dochází ke spontánním mutacím v
důsledku nepřesnosti v replikaci DNA a poruch mechanizmů podílejících se na opravách DNA. Dokonce
se zdá, že kancerogeny přítomné v prostředí jsou zodpovědné pouze za menší podíl mutací
souvisejících s vývojem nádorů a ani jejich úplné odstranění by nás nezbavilo rizika vzniku nádorů.
K těmto mutacím samozřejmě nedojde najednou, ale objevují se postupně, obvykle v průběhu mnoha let.
Určitou roli v celém procesu hraje také pořadí, v jakém k mutacím dochází. Z toho důvodu jsou
nádory typickou nemocí vyššího věku a průměrný věk v čase diagnózy nádorového onemocnění je 65 let,
přičemž k maligní transformaci dochází v důsledku celoživotní akumulace genetických změn. Z
hlediska pravděpodobnosti lze říci, že pokud bychom žili dostatečně dlouho, tak nádorem onemocní
každý z nás.

Existují ovšem mechanizmy, které umožňují celý proces urychlit. Pro většinu nádorových buněk je
charakteristická genomová nestabilita, která vede k významně zvýšené rychlosti vzniku mutací.
Genetická nestabilita je považována za nutný předpoklad vzniku a rozvoje nádorů. Genetické změny,
které vedou k vývoji nádorů, postižené buňky zvýhodňují v soutěži se sousedními buňkami. Přirozenou
selekcí jsou pak vybírány buňky, které nesou mutace posilující proliferaci a přežívání bez ohledu
na sousední buňky. Takto zvýhodněná buňka pak prochází procesem označovaným jako klonální expanze.
Růstově zvýhodněná populace roste a dále se vyvíjí. Rychlejší proliferace je spojena s vyšší
mutační frekvencí, objevují se tak další mutace a přirozeným výběrem je vždy selektována populace
buněk nejsilnější z hlediska přežívání a proliferace. Genomová nestabilita společně s vlnami
klonálních expanzí pak vyvrcholí vznikem plně maligního klonu buněk.

Geny kritické pro vývoj nádoru

Existují dvě hlavní třídy genů, které přispívají ke kancerogenezi: onkogeny a nádorové supresory.
Často bývá samostatně zmiňována ještě třetí skupina genů, a sice genů zapojených do opravných
procesů DNA, ale i tyto geny lze ze systematického hlediska klasifikovat jako onkogeny nebo
nádorové supresory.

Onkogeny

Onkogen lze definovat jako patologicky aktivovaný normální gen, který prodělal mutaci vedoucí buď k
navýšení hladin jeho proteinového produktu (onkoproteinu), nebo ke kvalitativní změně spojené s
jeho zvýšenou aktivitou. Mutace onkogenu jsou aktivační a dominantní a k dosažení efektu stačí
jejich přítomnost pouze v jedné z alel daného genu. V naprosté většině případů dochází k mutacím
onkogenů v somatických buňkách. Normální forma takového genu se označuje jako protoonkogen. Tyto
geny se za fyziologických podmínek podílejí na regulaci procesů, jako jsou buněčná proliferace a
diferenciace. Přeměna protoonkogenu na onkogen se označuje jako aktivace protoonkogenu. Existuje
mnoho mechanizmů aktivace protoonkogenů. Např. mutací protoonkogenu nedochází k navýšení jeho
hladin, ale k významnému posílení jeho aktivity. Oproti tomu amplifikace protoonkogenu mu sice
zanechá jeho původní aktivitu, ale vede k jeho významné nadprodukci. Chromozomální přestavba a
vznik fúzního genu pak mohou být spojeny s vysokou nadprodukcí onkogenu s normální aktivitou nebo s
chimérickou produkcí proteinu se zvýšenou aktivitou ve srovnání s původním proteinem. Pod aktivitou
onkoproteinu si můžeme představit např. kinázovou aktivitu tyrozinkinázového receptoru nebo afinitu
transkripčního faktoru k promotorové oblasti cílového genu. Onkogeny tradičně klasifikujeme podle
funkce příslušného onkoproteinu do pěti základních kategorií:

a) onkogeny kódující růstové faktory,

b) onkogeny kódující receptory pro růstové faktory,

c) onkogeny kódující nereceptorové proteinkinázy,

d) onkogeny kódující transkripční faktory a

e) onkogeny kódující faktory buněčné signalizace (transdukční, regulační faktory), přičemž některé
z onkogenů mohou být zařazeny do více kategorií, např. onkogen Raf je nereceptorová kináza a
současně faktor buněčné signalizace. Klasifikaci a příklady významných onkogenů shrnuje tab. 1.3.1.
Funkční charakterizace řady onkogenů bude detailně probrána v dalších kapitolách.

Nádorové supresory

Popis nádorových supresorů byl spojen s pozorováním, že některé typy nádorů vykazují
  u dědičných (hereditárních) a nedědičných (sporadických) forem rozdílný průběh. Vysvětlení pro
tento fenomén nalezl v roce 1971 Alfred G. Knudson, který vytvořil model, nazývající se po něm
Knudsonův model dvou zásahů. Knudson sledoval děti trpící retinoblastomem, nádorem tvořícím se z
prekurzorových nervových buněk v oční sítnici. Pro sporadickou formu je typický jeden nádor v
jednom oku při průměrném věku postižených dětí 30 měsíců. Pro hereditární formu retinoblastomu je
zase typický výskyt více nádorových ohnisek v jednom, případně v obou očích (v průměru tři
nezávislé nádory) při průměrném věku dítěte v době diagnózy 14 měsíců. Knudson se domníval, že
existuje-li gen, který je za toto onemocnění zodpovědný, musí mít jedinec s hereditární formou
tohoto onemocnění již od narození inaktivovánu jednu z jeho alel. Pro rozvoj onemocnění je tedy již
potřeba jen jeden „zásah“ vedoucí k inaktivaci zbývající funkční alely daného genu. Naproti tomu u
sporadické formy je zapotřebí zásahů dvou a k rozvoji onemocnění dochází až po postupné inaktivaci
obou alel genu v příslušných somatických buňkách.

U hereditárních forem tak logicky dochází k rozvoji nádoru dříve. Inaktivovaná alela se navíc
vyskytuje ve všech buňkách postiženého jedince, často jsou proto pozorovány vícečetné nádory.
Ukázalo se, že tento model lze úspěšně aplikovat na nádorový supresor, retinoblastomový gen (RB1),
ačkoliv od formulování Knudsonovy hypotézy do klonování a identifikace genu RB1 musela uběhnout
ještě dlouhá doba.

Nádorový supresor (antionkogen) lze potom definovat jako gen, jehož proteinový produkt brání vzniku
a rozvoji nádoru a jehož inaktivace přispívá k procesu maligní transformace. Mutace nádorových
supresorů jsou recesivní, protože pro dosažení efektu musí být odstraněny nebo inaktivovány obě
alely příslušného genu. Po mutaci první alely a navození heterozygotního stavu musí proběhnout
mutace nebo ztráta i druhé alely, tzv. ztráta heterozygotnosti (LOH – loss of heterozygosity).
Nádorové supresory se podílejí především na regulaci buněčného cyklu, apoptózy nebo opravných
mechanizmech DNA. Často užívané je rovněž funkční dělení, které v roce 1997 zavedli Kenneth Kinzler
a Bert Vogelstein, kteří rozdělili nádorové supresory na tzv. gatekeepers (vrátné) – nádorové
supresory, které přímo regulují buněčný růst – a caretakers (strážce) – supresory podílející se na
opravách DNA. Příklady významných nádorových supresorů shrnuje tab. 1.3.2., přičemž většina z nich
bude detailně funkčně popsána v rámci dalších kapitol u příslušných získaných vlastností maligního
nádoru.

Typy genetických a epigenetických změn v průběhu kancerogeneze

Z předchozích informací o faktorech, které jsou kritické pro vznik a rozvoj nádorového onemocnění,
vyplývá, že klíčové události v patogenezi nádorového procesu představují genetické změny neboli
mutace, ke kterým může docházet na úrovni jednotlivých nukleotidů (bodové mutace), nebo mohou být
tak rozsáhlé, že je lze prokázat i vyšetřením karyotypu (rozsáhlé delece, amplifikace,
chromozomální translokace či inverze). Jednotlivé typy změn včetně příkladů shrnuje tab. 1.4.1.

Rozsahem nejmenší mutací, i když může funkčně ovlivnit kódovaný protein, je bodová mutace, která je
způsobena záměnou bázi v sekvenci DNA. V případě protoonkogenů může vést tato mutace k jejich
konstitutivní aktivaci, v případě nádorových supresorů potom k inaktivaci. Tento typ mutací je
nejčastěji důsledkem neopraveného poškození DNA způsobeného např. zářením nebo chemickým činidlem.

Geny nebo i větší segmenty chromozomů mohou být ztraceny (delece) nebo zmnoženy (amplifikace), což
má za následek ztrátu nebo navýšení buněčných hladin funkčně nepozměněného proteinového produktu.
Delece jsou častější u solidních nádorů, přičemž vliv na funkci daného genu může variovat od
snížení funkce po jeho kompletní ztrátu, zejména v závislosti na funkčnosti nemutované alely.
Analogicky může docházet ke ztrátám nebo amplifikaci celých chromozomů a docházet k aneuploidii.

Části DNA mohou být rovněž přemístěny z jednoho chromozomu na jiný (translokace), což může vést k
tvorbě fúzních proteinů sloučením kódujících sekvencí dvou různých genů nebo              k
umístění původního genu pod nové kontrolní sekvence (promotory či enhancery). Nádorově specifické
translokace se vyskytují zejména u nádorů krvetvorných orgánů, sarkomů, ale také např. karcinomu
prostaty, štítné žlázy či ledviny. Jednou z nejdéle známých patogeneticky specifických a také
diagnosticky a terapeuticky využívaných translokací je translokace tzv. filadelfského chromozomu
(Ph) u chronické myeloidní leukemie (CML). Tento chromozom je pojmenován podle města, ve kterém byl
v roce 1960 poprvé popsán Peterem Nowellem a Davidem Hungerfordem. Jde o balancovanou translokaci
mezi chromozomem 22 a chromozomem 9 – t(9;22)(q34;q11) vedoucí ke vzniku fúzního genu BCR-ABL.

Další významnou skupinu poruch na úrovni DNA představují tzv. epigenetické změny. Jde    o
reverzibilní změny genové exprese, které nejsou způsobeny změnou v sekvenci DNA. V kancerogenezi se
z epigenetických mechanizmů nejčastěji uplatňuje aberantní metylace DNA na sekvencích CpG. Oblasti
genomu bohaté na sekvence CpG se označují jako CpG ostrůvky a míra metylace těchto ostrůvků
ovlivňuje transkripci genů v příslušných oblastech. Hypermetylace CpG-ostrůvků v promotorových
oblastech je spojena se zastavením transkripce daného genu, hypometylace s obnovou transkripce. V
průběhu kancerogeneze se metylace DNA uplatňuje především ve formě aberantní hypermetylace a
následné inaktivace nádorových supresorů.

Znaky umožňující vznik maligního nádoru

Jak bylo řečeno již v úvodu, východiskem pro naše pojetí molekulární patologie nádorů se stala
práce Hanahana a Weinberga publikovaná v časopise Cell, definující tzv. získané znaky maligního
nádoru. V revizi jejich práce z roku 2011 definují autoři osm získaných znaků a navíc dva znaky
umožňující vznik maligního nádoru, přičemž získané znaky maligního nádoru, které si budeme dále
definovat, jsou majoritně, nikoliv nezbytně, umožněny právě existencí dvou znaků umožňujících:
genomovou nestabilitou a nádorovým zánětem. Z těchto znaků je zásadní především genomová
nestabilita, kvůli které dochází k akcelerovanému vzniku náhodných mutací včetně chromozomálních
přestaveb či aneuploidie, což ve svém důsledku umožní rozvoj dalších získaných znaků maligního
nádoru. Druhým umožňujícím znakem je zánět, který je asociovaný buď s premaligní lézí, nebo již s
maligním nádorem, je řízen buňkami imunitního systému a pomocí řady mechanizmů může podporovat
progresi nádorové choroby.

Obr. 1 Hlavní znaky maligního nádoru (upraveno dle Hanahan, Weinberg, 2011)

/Users/ondrej/Desktop/work/publikace/kniha Molekularni_medicina2015/FINALPROSAZBU-odeslano240314/9
Molekularni patologie/9.3. Slaby/jpeg/9.3.43.jpg


Genomová nestabilita a mutace

Genom buněk našeho organizmu je kontinuálně vystaven působení různých druhů mutagenů (UV a
ionizující záření, metabolity, reaktivní formy kyslíku a další chemické látky). Podstatou odolnosti
buněk proti mutagenním vlivům je jejich schopnost poškození DNA rozpoznat a tato poškození opravit,
případně indukovat senescenci (stav, kdy buňka zůstává metabolicky aktivní, ale dále neproliferuje)
či apoptózu v situaci, kdy jsou poškození příliš rozsáhlá. Existuje řada molekulárních mechanizmů
vytvářejících bariéry, které chrání stabilitu genomu, např. kontrolní body buněčného cyklu a bod
restrikce, kontrolní mechanizmy poškození DNA nebo kontrola stavby dělícího (mitotického) vřeténka.
Pokud má buňka tyto ochranné bariéry porušené, případně ztratí nebo má narušenou schopnost reparace
DNA, obvykle přechází do senescence nebo do apoptózy v důsledku akumulace rozsáhlých poškození DNA.
Může ovšem dojít ke vzniku mutací, které buňku zvýhodní v prorůstových vlastnostech a vzniká
zárodek maligního klonu. Selhání ochranných bariér (kontrolních mechanizmů) a frekvence mutací daná
genomovou nestabilitou dále umožní vznik dalších tzv. driver mutací a postupný zisk znaků maligního
nádoru. Vznik genomové nestability představuje jeden z určujících momentů patogeneze nádorových
onemocnění.

K destabilizaci genomu dochází jednak (i) na úrovni opravných mechanizmů DNA: opravy chybného
párování bazí (MMR – missmatch repair, mikrosatelitní nestabilita), nukleotidové excizní opravy,
bazové excizní opravy nebo opravy dvouřetězcových zlomů DNA, a (ii) na úrovni chromozomální:
chromozomální nestabilita a aneuploidie.

Nádorový zánět

Pro zapojení zánětu do patofyziologie nádorových onemocnění svědčí řada epidemiologických studií,
které ukazují, že chronický zánět je predispozicí k rozvoji různých typů nádorů. Existuje mnoho
možných spouštěčů chronického zánětu, které zvyšují riziko vzniku nádorů. Mohou to být mikrobiální
infekce (např. infekce H. pylori je spojena s rozvojem karcinomu žaludku a lymfomů žaludku nebo HBV
s hepatocelulárním karcinomem), autoimunitní onemocnění (např. nespecifické střevní záněty –
Crohnova choroba a ulcerózní kolitida jsou spojeny s rizikem kolorektálního karcinomu) anebo záněty
neznámého původu (např. prostatitida je spojena s rozvojem karcinomu prostaty). S tím souvisí i
snížená incidence některých nádorových onemocnění v důsledku používání nesteroidních
protizánětlivých látek. Nádorový zánět disponuje řadou mechanizmů, kterými podporuje růst a
progresi nádorové choroby, přičemž znaky zánětu jsou pozorovatelné téměř u všech nádorů, i u těch,
u kterých kauzální zapojení zánětu do kancerogeneze ještě nebylo dostatečně prokázáno.

Získané znaky maligního nádoru

Weinberg a Hanahan definovali v roce 2000 šest získaných znaků definujících maligní nádor. Patří
sem:

a) nezávislost na růstových faktorech,

b) poškozená regulace buněčného cyklu,

c) neomezený replikační potenciál,

d) poškozené mechanizmy apoptózy,

e) indukce abiogeneze,

f) invazivita a metastazovaní.

Takto nadefinované hlavní znaky maligního nádoru byly po dlouhou dobu široce akceptovány a postupně
se z nich staly informace učebnicového charakteru. Nicméně pokrok v oblasti nádorové biologie v
posledních deseti letech vedl k tomu, že stejní autoři revidovali v roce 2011 tuto zásadní práci a
doplnili ji o další čtyři znaky:

a) deregulace buněčné energetiky,

b) únik před imunitním systémem,

c) genomová nestabilita a mutace,

d) nádorový zánět.

přičemž poslední dva označili jako znaky „umožňující“ maligní nádor (viz obr. 1.6.1.). Znaky
označené jako deregulace buněčné energetiky a únik před imunitním systémem přesahují rámec této
kapitoly, ostatní znaky jsou popsány dále. V rámci koncepce mnohostupňového modelu kancerogeneze je
získání osmi znaků maligního nádoru podmíněno znaky umožňujícími maligní nádor. Pořadí, počet
zásahů a konkrétní postižené geny v rámci získávání jednotlivých znaků maligního nádoru jsou pro
každý nádor individuální.

Obr. 2. Individuální průběh kancerogeneze (upraveno dle Hanahan, Weinberg, 2000).

/Users/ondrej/Desktop/work/publikace/kniha Molekularni_medicina2015/FINALPROSAZBU-odeslano240314/9
Molekularni patologie/9.3. Slaby/jpeg/9.3.44.jpg

Nezávislost na růstových faktorech

Nádorové buňky disponují několika obecnými mechanizmy, kterými si zajišťují soběstačnost a
nezávislost na vnějším přísunu růstových faktorů. Prvním způsobem je produkce vlastních růstových
faktorů, a tedy autokrinní signalizace (obr. 1.6.3A.). Kromě toho mohou nádorové buňky ovlivnit
proliferaci na úrovni receptorů – buď jejich zvýšenou expresí, nebo strukturními změnami, které
zvýší afinitu k příslušnému ligandu či jejich patologickou aktivaci (obr. 1.6.3B.). Častou
strategií jsou také poškození v rámci vlastních signalizačních kaskád. Typickým příkladem je
onkogen RAS, u něhož dochází strukturní mutací k trvalé aktivaci a navození kontinuálního přenosu
signálu bez předchozí stimulace nadřazeného receptoru ligandem.

Signalizace epidermálního růstového faktoru (EGF – epidermal growth factor) představuje důležitý
model demonstrující, jak signál extracelulárního růstového faktoru může být transdukován do buňky,
regulovat genovou expresi a aktivovat buněčnou proliferaci (obr. 1.6.4.). Tento model je tedy
jedním ze základních stavebních kamenů teorie molekulární patogeneze nádorových onemocnění. Vybrané
komponenty této dráhy také představují terapeutické cíle, proti nimž úspěšně byla nebo je vyvíjena
moderní cílená léčba.

Poškozená regulace buněčného cyklu

Průchod různými fázemi buněčného cyklu je řízen a regulován skupinou proteinů označovaných jako
cykliny a jejich asociovaných efektorových cyklin-dependentních kináz (CDK). Název cykliny vychází
ze skutečnosti, že v průběhu buněčného cyklu dochází k cyklickým změnám jejich koncentrace v
důsledku měnící se míry jejich exprese a řízené degradace. Cykliny představují regulační
podjednotky příslušných CDK a jejich párování s CDK je vysoce specifické. Po navázání cyklinu k CDK
dochází ke konformační změně v její katalytické podjednotce a odkrytí jejího aktivního místa. Na
rozdíl od hladin cyklinů, hladiny CDK se v průběhu buněčného cyklu nemění. Komplexy cyklin-CDK
naplňují svou funkci fosforylací cílových proteinů na serinu a treoninu. Příklady takových proteinů
představují kondenziny, jaderné laminy, protein GM 130 Golgiho aparátu, slavný transkripční
regulátor p53, nádorový supresor retinoblastomový protein (RB), transkripční faktory E2F a SMAD3
(regulační protein signalizace TGF-β).

Různé komplexy cyklin-CDK jsou aktivní v různých bodech buněčného cyklu a jsou významnými
regulátory nevratných přechodů mezi jeho jednotlivými fázemi (obr. 1.6.4.). Proces buněčného dělení
podléhá víceúrovňovému a redundantnímu systému kontrol a regulací, který zajišťuje tkáňovou
homeostázu. Má-li nádorová buňka docílit nekontrolované proliferace, musí nejdříve poškodit tento
systém a vyřadit z funkce jeho klíčové komponenty. Inaktivace klíčového proteinu restrikčního bodu,
nádorového supresoru RB, mutací jeho genu má také vliv na vznik řady nádorů, např. karcinomu prsu,
malobuněčného karcinomu plic nebo karcinomu močového měchýře. Signální dráhy, které stimulují
buněčnou proliferaci, vedou k navýšení syntézy cyklinu D a následně k aktivaci CDK4/6, které
zajistí fosforylaci proteinu RB a progresi buněčného cyklu směrem k S-fázi. Tento systém je
pufrován inhibitory CDK, proteiny rodiny p16 a p21. Poškození jakékoliv komponenty těchto drah
představuje prorůstový benefit pro nádorovou buňku. Např. geny kódující cykliny D jsou
amplifikovány u řady nádorů. Aktivační poruchy komplexu cyklin D/CDK4/6 jsou u nádorů poměrně
častou událostí.

Neomezený replikační potenciál

Všechny chromozomy jsou zakončeny nekódujícími repetitivními sekvencemi označovanými jako telomery,
jejichž ztráta neovlivňuje životaschopnost individuálních buněk, ale fungují jako evolučně vyvinutý
„metr“, jehož postupné zkracování v buněčných cyklech vede ve výsledku ke ztrátě schopnosti se dále
dělit. V rámci organizmu musí mít některé buňky zachovánu schopnost dělit se neomezeně – jedná se
samozřejmě o buňky zárodečné a některé kmenové. Za tímto účelem tyto buňky exprimují enzym
telomerázu neboli lidskou telomerickou reverzní transkriptázu (hTERT), jejíž součástí je vlastní
RNA templát a která na telomerických zakončeních přidává repetitivně telomerické sekvence de novo.
U somatických buněk je telomeráza nedetekovatelná. Nádorové buňky se chovají odlišně. Přibližně 90
% nádorů vykazuje vysokou expresi telomerázy, případně je schopno dosyntetizovat telomery tzv.
alternativním prodlužováním telomer (ALT – alternative telomere lengthening), a tak získat
neomezenou replikační schopnost a trvale proliferovat.


Poškozené mechanizmy apoptózy

Apoptóza je způsob aktivně řízené buněčné smrti, při které dochází k sériové aktivaci proteáz a
endonukleáz a destrukci buňky, kterou provázejí typické morfologické změny. Existují dvě hlavní
apoptotické dráhy: vnitřní a vnější. Vnitřní dráha, někdy označovaná jako mitochondriální, je
aktivována na podkladě intracelulárních stresových stimulů, jako jsou např. poškození DNA, oxidační
stres nebo aktivace onkogenů, a ústřední roli v její regulaci hrají proteiny rodiny Bcl-2, kterých
je známo již více než 20 a jejichž hlavní funkcí je udržování mitochondriální integrity. Oproti
tomu vnější dráha je spouštěna extracelulárně pomocí tzv. faktorů smrti patřící mezi ligandy rodiny
tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), jako jsou např. TNF-α, TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing
ligand) nebo Fas (FASL/CD95L), se vážou na příslušné transmembránové receptory rodiny TNF
(receptory smrti), jakými jsou receptor pro TNF (TNFR1), receptor pro TRAIL (TRAILR1) nebo receptor
pro Fas (CD95R). Ačkoliv jsou obě tyto dráhy spouštěny různými signály, mohou konvergovat a
aktivovat nefunkční formy proteáz, které v důsledku vedou k progresivní proteolytické destrukci
buňky. Tyto proteázy, které označujeme jako kaspázy, fungují jako molekulární nůžky, které štěpí
intracelulární proteiny na aspartátových zbytcích, a jsou centrálními efektorovými proteiny obou
apoptotických drah.

Nádorová buňka produkuje řadu signálů, např. v důsledku poškození DNA nebo aktivace onkogenů, které
by za normálních okolností vedly i indukci apoptózy. V průběhu kancerogeneze ovšem získala takové
mutace, které jí umožňují na tyto signály nereagovat, unikat před apoptotickou odpovědí, dále
přežívat a proliferovat a především akumulovat další mutace. Poškození apoptózy proto představuje
jeden z hlavních získaných znaků nádorové buňky. V kontextu vnější apoptotické dráhy jsou v
nádorových buňkách popisovány mutace na úrovni receptorů smrti, jako jsou receptory pro Fas nebo
TRAIL. Poškození na úrovni vnitřní apoptotické dráhy jsou u nádorů mnohem častější než poškození
dráhy vnější. Klíčový příspěvek k poškození vnitřní apoptotické dráhy přinášejí mutace, které
ovlivňují dráhu nádorového supresoru p53. Mutace vyskytující se přímo v genu pro p53 jsou
nejčastějšími mutacemi pozorovanými v nádorových buňkách vůbec.

Indukce angiogeneze

Růst nádoru je tedy velice úzce spjat s jeho cévním zásobením. U vznikajícího nádoru probíhá
látková výměna nejdříve prostou difuzí, přičemž difuzní limit je 100 μm, což odpovídá vzdálenosti
přibližně 10 buněk, a limitní velikost nádoru tímto způsobem zásobeného je přibližně 1–2 mm^3.
Spuštění nádorové angiogeneze je přitom kontrolováno rovnováhou mezi proangiogenními a
antiangiogenními faktory. Vlastní cévní zásobení má pro fenotyp nádoru dva základní dopady:

a) průtok krve dodává nádorovým buňkám kyslík a živiny a nově tvořené endoteliální buňky stimulují
růst nádorových buněk v okolí sekrecí růstových faktorů,

b) angiogeneze umožňuje nádorovým buňkám snazší přístup do cirkulace, a tím i možnost
metastatického šíření.

Proliferující nádorové buňky mají zpočátku „neangiogenní“ fenotyp, tj. nemají schopnost zakládat
nové cévy, což limituje jejich schopnost expanze. Tuto schopnost získávají až                 v
průběhu dalšího vývoje a ukazuje se, že přechod na tento „angiogenní“ stav, který se typicky
odehrává v raných až středních fázích kancerogeneze, se neděje postupným vývojem, ale odehrává se
skokově a označuje se jako tzv. angiogenní switch neboli přepnutí. Podstatou tohoto rychlého
zapnutí je hypotéza rovnováhy, podle které je angiogeneze spouštěna vychýlením rovnováhy mezi
aktivátory a inhibitory angiogeneze ve směru nárůstu hladin aktivačních faktorů. Faktorů, které
ovlivňují spuštění angiogeze, jsou řádově desítky. Mezi nejvýznamnější proangiogenní faktory patří
určitě vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor),
angiopoetiny nebo bazický fibroblastový růstový faktor bFGF (viz Aktivátory angiogeneze). Z
inhibitorů angiogeneze jsou nejlépe prostudovány např. trombospondin-1 (TSP-1), angiostatin nebo
endostatin (viz Inhibitory angiogeneze).

Hlavním spouštěčem procesů vedoucích k získání angiogenního fenotypu je hypoxie, tzn. stav snížené
dostupnosti kyslíku, který má za následek stabilizaci transkripčního faktoru HIF1α (hypoxií
indukovaný faktor 1α), který aktivuje expresi řady genů, jejichž hlavním úkolem je zajistit
adaptaci buňky na prostředí s nedostatkem kyslíku (mimo jiné např. VEGF).

Invazivita a metastazování

Šíření nádoru z místa jeho vzniku je vysoce komplexní proces probíhající ve sledu kroků, které
závisí na získávání specifických vlastností nádorových buněk v místě primárního nádoru, ale i v
místě růstu metastatického ložiska, přičemž celý proces velice úzce souvisí s nádorovou angiogenezí
a velikostí primárního nádoru. Proces vzniká na základě zvyšující se heterogenity nádorové populace
a vzniku subklonů, které selekčním tlakem získávají vlastnosti nezbytné pro realizaci
metastatického programu. Takto vybavené nádorové buňky následně podstupují sekvenci událostí
označovanou jako metastatická kaskáda:

a) migrace z primárního nádoru,

b) prostoupení stěny krevní nebo lymfatické cévy (intravazace) a přežití buňky v cirkulaci, dokud
nenalezne místo vhodné pro založení sekundárního nádoru (metastázy),

c) vystoupení skrze cévní stěnu (extravazace),

d) zahájení růstu metastatického ložiska (metastatická kolonizace) (obr. 1.6.6.).


Invazivita a migrace

Získání invazivních vlastností a schopnost nádorové buňky migrovat v sobě zahrnuje několik
klíčových událostí:

a) snížení nebo úplná ztráta adhezí mezi maligními buňkami – toto je realizováno např. ztrátou
E-kadherinu a procesem tzv. epiteliálně-mezenchymální tranzice (EMT) neboli přeměny fenotypy
epitelové buňky na buňku mezenchymovou),

b) vymanění se z vazeb na extracelulární matrix - integriny, které zprostředkovávají adhezi
k extracelulární matrix a klidový diferencovaný stav buněk (např. α2β1), jsou potlačeny, zatímco
integriny podporující migraci (např. αvβ3 u maligního melanomu) jsou nadměrně exprimovány),

c) degradace extracelulární matrix pomocí proteáz vytvářejících cestu pro migrující buňky –
proteolytické enzymy jako jsou například matrixové metaloproteinázy (MMP) nebo katepsiny.

Po získání všech výše uvedených vlastností dokážou nádorové buňky opustit lůžko primárního nádoru,
rozrušit bazální membránu a proniknout intersticiem až k bazální membráně cév.


Intravazace, transport a extravazace

V rámci intravazace, tedy penetrace nádorové buňky nebo jejich skupin do krevní nebo lymfatické
cévy, musí buňka proteolyticky rozrušit bazální membránu cévy (není u cév lymfatických) a
trans-endoteliálně proniknout do cévního řečiště. Řada nádorů proto nejdříve metastazuje
lymfatickými cévami (lymfogenní metastázy), jejichž kapiláry jsou silně fenestrované a prakticky
bez podpůrných buněk (pericytů), do regionální lymfatické uzliny, která v počátečních stadiích
onemocnění představuje něco jako filtr pro zachycení metastatických nádorových buněk. Později však
postižená uzlina sama přispívá k množení a šíření nádorových buněk do dalších uzlin a do
systémového oběhu. U pokročilého primárního nádoru dochází vlivem tzv. angiogenního přepnutí k
tvorbě vlastní chaoticky uspořádané nádorové vaskulatury, jejíž cévy mají nedokonale vytvořené
endoteliální spoje, nedokonalé krytí pericyty a další patologické vlastnosti vedoucí k jejich
zvýšené propustnosti. Prostoupení těchto cév je pro nádorové buňky mnohem snazší, než je tomu u
plnohodnotných cév v bezprostředním okolí vlastního nádoru. V tomto stadiu obvykle nádor začíná
metastazovat i krevními cévami (hematogenní metastázy). Odhaduje se, že na 1 cm^3 nádoru se do
cirkulace uvolňuje několik milionů buněk denně. V systémové cirkulaci jich však přežije jen
nepatrný zlomek (< 0,1 %).  Přežití nádorových buněk závisí významně na skutečnosti, zda se v
cirkulaci pohybují samostatně nebo ve skupinách jako mikrotromby. Metastatické buňky v rámci
mikrotrombů mají nejen největší šanci přežít v podmínkách krevního oběhu díky ochraně před
fyzikálními vlivy a imunitním dozorem, ale také velice dobrou šanci extravazace, tedy opuštění cévy
v místě zakládání metastatického ložiska.

Metastatická kolonizace

Schopnost metastázy růst v cílové tkáni, metastatická kolonizace nebo někdy také virulence
metastázy je poslední a pravděpodobně nejnáročnější etapou metastatické kaskády. Mikroprostředí
hostitelské tkáně totiž nedokáže pro metastatické buňky vytvořit podmínky v podobě souboru
růstových faktorů a faktorů přežívání, které umožnily rozvoj jejich progenitorových buněk v rámci
primárního nádoru. Bez tohoto typu podpory metastatické buňky většinou odumírají nebo pouze
dlouhodobě přežívají jako ojedinělé buňky nebo jejich shluky označované jako mikrometastázy, které
mohou být detekovány pouze mikroskopicky. Obecně platí, že počet těchto mikrometastáz mnohonásobně
překračuje počet metastáz, které dosahují velikosti umožňující klinickou detekovatelnost, tzn. více
než několik milimetrů. Zatímco dřívější kroky metastatické kaskády vykonávají metastazující buňky s
vysokou účinností, vezmeme-li v úvahu počet mikrometastáz, metastatická kolonizace je úspěšná pouze
velice vzácně, a je proto limitujícím krokem celého procesu. Buňky tak mohou zůstávat v metastáze v
tzv. spícím neboli dormantním stavu, kdy v podstatě neproliferují. Tyto mikrometastázy ovšem
představují permanentní skrytou hrozbu, protože mohou být ve vysokém množství rozesety po celém
organizmu a přežívat i řadu let. Nádorové buňky v rámci mikrometastáz se mohou postupem času
adaptovat na nové tkáňové prostředí ve smyslu nového složení ECM, přítomnosti růstových faktorů
apod. a začít proliferovat. Díky selekčnímu tlaku se postupně etablují subklony s mutacemi
umožňujícími lepší adaptaci na nové mikroprostředí. I v této situaci nemusí ještě po dlouhou dobu
dojít k vývoji makroskopické metastázy díky vyváženosti proliferace a apoptotického odumírání
nádorových buněk. K dalšímu růstu a rozvoji metastázy musí, stejně jako u primárního tumoru,
nejdříve proběhnout tzv. angiogenní switch umožňující vytvoření cévního zásobení metastázy. Nově
vzniklé makroskopické a již diagnostikovatelné metastázy se mohou dále šířit a zakládat tzv.
metastázy metastáz.

Onkologická diagnostika: histopatologie, cytologie, nádorové markery

J. Tomášek, P. Fabián

Histologické, případně cytologické vyšetření je základem přesně stanovené onkologické diagnózy.
Často je nezbytnou podmínkou stanovení diagnózy také molekulárně genetické vyšetření. Předpokladem
kvalitního vyšetření je dobře provedený odběr materiálu a jeho adekvátní fixace. Důležitá je
aktivní komunikace mezi klinikem a patologem, která začíná správně vyplněnou žádankou o vyšetření
s přesnou specifikací lokalizace odběrů tkáně při vícečetných odběrech.  Patologická verifikace
malignity není nutná jen vzácně. Výjimku tvoří například hepatocelulární karcinom, kdy lze stanovit
diagnózu i jen pouze na základě typických znaků při radiologickém vyšetření.  Klinická diagnóza je
plně dostačující u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním ve špatném výkonnostním stavu, kdy
je zřejmé, že žádná protinádorová léčba by nezlepšila kvalitu života ani nevedla k prodloužení
přežití. Histologická verifikace umožní odlišit některé benigní patologie, které mohou imponovat
jako metastatické postižení (např. plicní sarkoidóza, jaterní hemangiomy, benigní lymfadenopatie).
V případě generalizovaného onemocnění by měl být k biopsii volen co nejméně invazivní přístup.
Odebraná tkáň musí být dostatečně reprezentativní s vitálními nádorovými buňkami a musí jí být
dostatečný objem. Obecně vždy dáváme přednost histologickému vyšetření tkáně před cytologickým
vyšetřením jednotlivých buněk. Cytologické vyšetření je ale např. základem screeningového vyšetření
stěru z děložního hrdla, abraze sliznice bronchů při bronchoskopii, tenkojehlové biopsie pankreatu
při endosonografickém vyšetření nebo vyšetření výpotků k průkazu malignity.

Stručně zmíníme základy klasifikace nádorů.

Klasifikace nádorů

Současná histogenetická klasifikace nádorů rozeznává tyto skupiny:

1) Epitelové, odvozené od epiteliálních buněk. Jde o nádory nejčastější.

2) Mezenchymové, vznikající z buněk pojivových tkání – vazivových, chrupavčitých, cévních, kostních
apod.

3) Hematopoetické nádory, tj. lymfomy, leukémie, myeloproliferativní a myelodysplastická onemocnění
a nádory z histiocytárních a dendritických buněk.

4) Neuroektodermální nádory se odvozují od struktur derivovaných z crista neuralis: patří sem
tumory z gangliových i gliálních buněk CNS, z periferních nervů, paraganglií a melanocytární
nádory.

5) Germinální nádory vznikají z teoreticky totipotentní buňky zárodečné, schopné diferencovat se
v nádory podobné různým vývojovým stádiím jakékoliv lidské tkáně somatické (teratomy, embryonální
karcinom, seminom) nebo extrasomatické (nádor ze žloutkového váčku, choriokarcinom).

6) Smíšené nádory jsou vytrvale uváděné jako samostatná skupina, přestože dnes jde spíše o matoucí
kategorii. Původní představa o kolizním a synchronním vzniku dvou nebo více nádorových populací,
které rostou společně v rámci jedné tumorózní masy, je prakticky opuštěna. Ve většině případů se
jedná o monoklonální nádor, kde vzniká více diferenciačních linií s příslušným morfologickým
obrazem. Sem patří například shora zmiňované teratomy a dále nádory tradičně nazývané
karcinosarkomy (jde ve skutečnosti o karcinomy s parciální sarkomatoidní diferenciací – část nádoru
morfologicky odpovídá karcinomu, část má mikroskopický vzhled sarkomu). Na druhé straně se do
kategorie smíšených nádorů řadí léze, v nichž pouze jedna komponenta je klonálním nádorem, zatímco
druhá je nenádorovou tkání, „pasivně vtaženou“ do nádorového procesu. Typickým příkladem je mamární
fibroadenom, kde neoplázií je pouze stromální komponenta.

7) Konečně rozeznáváme několik tumorů nezařaditelných do předešlých kategorií, jako je mezoteliom,
gestační choriokarcinom či nádory ze zbytků chorda dorsalis (chordom).

WHO klasifikace maligních chorob

WHO podporovaná organizací UICC pracuje na tvorbě mezinárodních histologických klasifikací pod
názvem International Histological Classification of Tumors, knihy klasifikace jsou vydávány podle
orgánového systému a celosvětově jsou známy jako „modrá knížka“. Vznik nové nozologické jednotky je
podmíněn naplněním vícero kritérií: nádor musí mít nejen unikátní histologický obraz. Musí mít též
charakteristické změny genetické a typický obraz klinický, přičemž hledisko genetické má stále
vyšší váhu.

Rozdělení nádorů podle biologické povahy

Podle chování k hostitelskému organizmu dělíme nádory na maligní a benigní. Určení, zda je nádor
benigní či maligní, se provádí podle čtyř hlavních charakteristik: podle diferenciace nádorových
buněk, podle rychlosti růstu nádoru, podle chování k okolním tkáním a podle schopnosti zakládat
dceřiná ložiska (metastázy). Benigní nádory jsou dobře diferencované (podobné výchozím buňkám),
rostou pomalu, ohraničeně a netvoří metastázy. U maligních nádorů je tomu (s četnými výjimkami)
naopak. Pro tumory, které nelze podle histologického obrazu jednoznačně zařadit do těchto dvou
kategorií, používáme označení potenciálně maligní/semimaligní. Jako příklad těchto potenciálně
maligních tumorů může sloužit feochromocytom či některé hraniční léze melanocytární. Důkazem
maligního chování je u nich až vznik metastáz.


Odhad stupně malignity nádorů

V rámci jedné nádorové jednotky obvykle existuje široké spektrum biologického chování od velmi
příznivých po vysoce agresivní. V současnosti jsou vypracovány a ověřeny systémy pro určení stupně
malignity (gradingu) na podkladě histologických znaků. Grading je nejčastěji třístupňový (sarkomy,
karcinomy prsu, kolorektální karcinomy), může být i čtyřstupňový (karcinomy ledviny) nebo
vícestupňový (karcinomy prostaty). Stále častěji se začíná uplatňovat dělení dvoustupňové na nádory
„low grade“ a „high grade“ (ovariální karcinomy).

Molekulární klasifikace nádorů

Třídění nádorů podle určitých genetických změn je obsaženo již v samotném principu současné
klasifikace nádorů. Klasifikace lymfomů je příkladem. Nádor z lymfocytů, jehož buňky mají gen
cyklinu D1 translokován na gen pro těžký řetězec imunoglobulinů, z definice tvoří jednotku „mantle
cell lymphoma“.

Tento přístup je v současnosti rozšířen o další pohled: snažíme se v rámci daných nozologických
jednotek rozpoznat podskupiny, charakterizované přítomností určitých genetických změn. Příkladem je
kolorektální adenokarcinom, který se dělí podle mutačního stavu onkogenů RAS, což má přímý dopad na
léčbu inhibitory EGFR (mutace RAS predikuje rezistenci k terapii).

Molekulární markery užívané v patologii je možné podle jejich využití rozdělit do 3 hlavních
skupin:

1)    Diagnostické – jejich výskyt je těsně spojen s určitou diagnózou a průkaz významně přispívá
ke stanovení správné diagnózy.

2)    Prognostické – jsou spojovány s přežitím pacientů.

3)    Prediktivní – předpovídají odpověď onemocnění na určitý druh terapie.


Diagnostické molekulární markery

Metoda immunohistochemie (IHC) má zcela zásadní místo v onkologické histopatologické diagnostice a
bez ní by nebylo možné správně diagnostikovat většinu nádorů měkkých tkání, lymfomů a mnohých
dalších. Využíváme liniově specifické znaky, které poskytují informaci o příslušnosti
k histogenetické rodině nádorů, např. pozitivita cytokeratinů je charakteristická pro epitelové
nádory. Uplatnění těchto znaků v diagnostice je zejména v případech nízce diferencovaných
neoplázií, kde histomorfologie neumožňuje liniové zařazení. Exprese tkáňově specifických znaků je
typická pro určité tkáně a jejich nádorové deriváty. Příkladem může být cytokeratin 20, který je
charakteristický pro kolorektální adenokarcinomy, uroteliální karcinom a karcinom z Merkelových
buněk, variabilně je exprimován v tumorech žaludku a pankreatobiliárního traktu. Využití je opět
v bližší klasifikaci nádorů v rámci dané skupiny či lokalizace a při určování nádorů neznámého
prima. Nádorově specifické antigeny se často překrývají s tzv. nádorovými markery detekovanými
v séru. Jde o molekuly, jejichž aberantní exprese je znakem nádorového bujení. Jako příklad slouží
alfa fetoprotein (AFP), který lze prokázat u germinálních tumorů a hepatocelulárního karcinomu.
Antigeny svázané s buněčným cyklem a regulací apoptózy - Rb protein, cykliny, cyklin-dependentní
kinázy a jejich inhibitory, proteiny ze skupiny bcl-2/bax, kaspázy atd. jsou typickými proteiny,
jejichž exprese je významně změněna v průběhu nádorové transformace, ať již v pozitivním či
negativním smyslu. Jejich praktická diagnostická aplikace je omezená, využití má například protein
p16. Ztráta exprese p16 odlišuje melanomy od jejich benigních protějšků – melanocytárních névů.

Antigeny, jejichž exprese je změněna v přímé souvislosti s klíčovou genetickou událostí v procesu
nádorové transformace: jde zejména o změny v důsledku chromozomálních translokací, specifických pro
konkrétní typ nádoru. Jako příklad může sloužit nadměrná exprese anti-apoptotického proteinu bcl-2
u folikulárního lymfomu či pro-proliferačního proteinu cyklin D1 u lymfomu z buněk pláště. V obou
případech jde o přímý následek onkogenní události, v tomto případě chromozomální translokace
postihující gen pro těžký řetězec imunoglobulinu a příslušný gen kódující bcl-2 resp. cyklin D1.
Chromozomální translokace, charakteristické pro lymfomy a nádory měkkých tkání, lze samozřejmě
detekovat přímo na úrovni nukleových kyselin, a to zejména pomocí interfázové fluorescenční in situ
hybridizace, případně reverzně transkriptázové PCR. Tato vyšetření jsou běžně prováděna pro účely
potvrzení histologicky stanovené diagnózy, jako pomocná v diferenciální diagnostice příbuzných
jednotek (např. lymfomy, karcinomy ledvin či některé sarkomy) či slouží ke sledování minimální
reziduální choroby.

Markery ve vztahu k imunoterapii

Imunitní systém je jemně balancovaný mechanismus, který je zaměřený na eliminaci cizorodých
patogenů, na druhou stranu musí přesně identifikovat struktury vlastního organismu, aby nedocházelo
k autoimunitnímu poškození vlastních tkání. Správné fungování imunitního systému je řízeno mnoha
stimulačními a inhibičními signály. Imunitní systém významným způsobem ovlivňuje také růst nádorů.
Pokud jsou nádorové buňky imunitním systémem rozpoznány, mohou být zničeny. Nádor ale může kontrole
imunitního systému různými mechanismy uniknout a to buď proto, že není systémem rozpoznán, nebo sám
vyvolává imunosupresivní reakci, která brání aktivaci imunitní odpovědi.  Jedním z významných
mechanismů úniku imunitnímu dohledu je vypnutí T lymfocytů aktivací některého z kontrolních bodů
imunitní reakce (immune checkpoints). V současné době má největší klinický význam imunomodulační
receptor PD-1 (programmed death-1), který se nachází na aktivovaných cytotoxických T lymfocytech.
Pokud se na něj naváže ligand PD-L1, který exprimují nádorové buňky, dochází k inhibici
protinádorové buněčné odpovědi T lymfocytů. Bylo vyvinuto několik monoklonálních protilátek, které
dokáží blokovat interakci mezi PD-1 na T lymfocytech a PD-L1 na nádorových buňkách a tím dokáží
znovu aktivovat, odbrzdit zablokovanou protinádorovou reakci T lymfocytů v nádorové tkáni.
Účinnost imunoterapie je u některých nádorů závislá na expresi PD-L1 (např. pembrolizumab pro léčbu
nemalobuněčného karcinomu plic), v jiných případech tato závislost prokázána nebyla (např.
nivolumab pro léčbu renálního karcinomu nebo nemalobuněčného karcinomu plic).


Prognostické molekulární markery

Z molekulárních markerů prognózy se uplatňují znaky spojené s invazivitou a metastazováním jako je
exprese metaloproteináz, sekrece proangiogenních působků či známky epitelomesenchymální tranzice.
Též zastoupení nádorových kmenových buněk v populaci je prognostickým znakem. Genové expresní
profily umožňují podrobnější molekulární klasifikaci nádorů, které se na úrovni histopatologie i
imunofenotypu mohou jevit jako homogenní skupina. Takové skupiny (např. tzv. triple negativní
karcinom prsu - TNBC) se při zkoumání genových expresních profilů rozpadají na několik podskupin
s odlišnou prognózou a též potenciálně odlišnou terapií. Proliferační aktivita je obecně platným
prognostickým znakem. Počítání detekovaných mitóz na jednotku plochy mikroskopického preparátu
nádoru je zásadní např. pro klasifikace neuroendokrinních tumorů nebo prognostické skórování GISTů.
Proliferační markery jsou molekuly těsně svázané s určitou fází buněčného cyklu. Jejich exprese
ukazuje podíl buněk v dané populaci, které se nacházejí právě v této fázi buněčného cyklu.
Proliferační markery jsou typicky používány jako ukazatelé rychlosti růstu nádoru a nepřímo jako
ukazatele jeho agresivity. Nejvíce používaným markerem buněčného dělení je protein označovaný jako
Ki-67. Stanovení indexu Ki-67 je dnes rutinním povinným vyšetřením u karcinomů prsu, je nezbytné
pro stanovení gradingu neuroendokrinních tumorů či některých mozkových nádorů.


Prediktivní molekulární markery

Jsou znaky, jejichž přítomnost předpovídá účinnost cílené léčby u daného nádoru. V zásadě jde o dvě
modelové situace – 1) pozitivní predikce, tedy průkaz cílové struktury pro léčivo (např.
overexprese  Her-2 proteinu u karcinomů prsu nebo mutovaná forma BRAF proteinu u melanomu) nebo jde
o 2) negativní predikci – tedy průkaz, že lék nepřinese efekt (např. průkaz mutace v genech RAS
rodiny je spojen s neúčinností inhibitorů EGFR u kolorektálního karcinomu).

https://atlases.muni.cz/cz/index.html

http://ocw.tufts.edu/Course/51/Lecturenotes

http://library.med.utah.edu/WebPath/ORGAN.html


Nádorové markery

Nádorové markery jsou substance přítomné v nádoru a mohou z něj být uvolňovány, nebo marker
produkuje hostitel, jako reakci na přítomnost nádoru.  Detekce markerů v nádorové tkáni je důležitá
pro přesnou diagnostiku nádoru. Detekce solubilních nádorových markerů a sledování jejich hladin
v tělních tekutinách se využívá pro diagnostiku přítomnosti a dynamiky růstu nádoru. Vyšetření
markerů obvykle doplňuje další diagnostické metody a většinou to není vhodná metoda k preventivnímu
screeningovému vyšetření, pokud není přímé podezření na nádorové onemocnění. Výjimkou je vyšetření
prostatického specifického antigenu, který může být ve screeningu karcinomu prostaty využíván.

Markery využíváme běžně v diferenciální diagnostice u symptomatického pacienta, ke sledování efektu
protinádorové léčby a k detekci návratu choroby, kdy vzestup markerů je často první znamení relapsu
onemocnění. Je třeba brát v úvahu, že elevace markerů může mít také nenádorovou příčinu. Na druhou
stranu nádor nemusí marker uvolňovat a výsledek je pak falešně negativní.


Aktuální Informace o nádorových markerech lze najít na stránkách www.cskb.cz,
(http://www.cskb.cz/res/file/KBM-pdf/2014/2014-1/KBM-2014-1-Dopor-TM-22.pdf).



Tabulka 1 Vybrané nádorové markery

Marker

Typické malignity

Vybrané nemaligní příčiny zvýšení hladin markerů

Karcinomembryonální antigen, CEA

Kolorektální karcinom a další nádory trávicího traktu, karcinom prsu

Zánětlivé choroby jater, renální selhání, pankreatitida, Crohnova nemoc, ulcerosní kolitida,
kuřáctví

Ca 19-9


Karcinom pankreatu, nádory tlustého střeva

Pankreatitida akutní i chronická, cirhóza jater, nemoci žlučových cest, renální selhání

Ca 72-4

Karcinom, žaludku, jícnu

Benigní nádory prsu, CHOPN, léčba nesteroidními antiflogistiky, kortokosteroidy

Alfa-fetoprotein, AFP

Hepatocelulární karcinom, germinální nádory, nádory varlat

Jaterní cirhóza, hepatitidy, zánětlivá onemocnění plic, ledvin, GIT, autoimunitní onemocnění

Ca 15-3

Karcinom prsu

Jaterní cirhóza, benigní nádory prsu, plicní infekce, ovariální cysta

Lidský choriogonadotropin, HCG

Nádory varlat, germinální nádory

Gravidita, renální selhání, autoimunitní onemocnění

Prostatický specifický antigen, PSA

Karcinom prostaty

Benigní hyperplázie prostaty, záněty prostaty, mechanické dráždění prostaty

Chromogranin A

Neuroendokrinní nádory

Inhibitory protonové pumpy, chronická gastritida,

CYFRA 21-1

Nemalobuněčný karcinom plic

Jaterní cirhóza, systémové kožní onemocnění, ovariální cysta, zánětlivé onemocnění, výpotky

Ca 125

Karcinom vaječníku

Výpotky, ovariální cysty, nemoci jater, žlučníku, pankreatu plicní infekce, CHOPN.

HE4

Karcinom vaječníku

Nefropatie, výpotky, jaterní onemocnění

Beta 2 mikroglobulin

Mnohočetný myelom, non-hodgkinské lymfomy, chronické lymfocytární leukémie

Nefropatie, jaterní onemocnění, chronické záněty


Některé další markery a odpovídající nádor zmíníme jen stručně:

Kalcitonin - medulární karcinom štítné žlázy

Tyreoglobulin - diferencované karcinomy štítné žlázy

Neuron-specifická enoláza (NSE) – malobuněčný karcinom plic, neuroendokrinní karcinom,
neuroblastomy

Laktát dehydrogenáza (LDH) – nespecifický marker s prognostickým významem u maligního melanomu,
malobuněčného karcinomu plic, lymfomů, neuroblastomu a dalších nádorů.

Onkologická diagnostika: staging, zobrazovací metody, prognostické a prediktivní faktory

J. Tomášek

Po průkazu nádorového onemocnění je dalším krokem přesné stanovení jeho pokročilosti, určení
klinického stadia (staging). Přesné stanovení rozsahu nádorového postižení má význam prognostický a
je předpokladem pro naplánování optimálního léčebného postupu, který se v různých stadiích nemoci
může zásadně lišit. Standardizovaný systém klasifikace nádorů usnadňuje komunikaci mezi lékaři a
umožňuje stanovit léčebné postupy pro jednotlivá klinická stadia a také hodnotit výsledky léčby.

TNM klasifikace

V onkologii se používá několik stagingových systémů. Nejrozšířenější je systém TNM (Tumor, Node,
Metastasis), který vydává International Union Against Cancer (UICC) a který pokrývá většinu
solidních nádorů. TNM klasifikace hodnotí 3 kategorie rozsahu nádoru: lokální pokročilost nádoru
(T), postižení regionálních uzlin (N) a přítomnost vzdálených metastáz (M). Zjednodušený princip
TNM klasifikace je shrnut v tabulce 1.

Tabulka č. 2: Princip TNM klasifikace

T

X

Primární nádor nelze hodnotit

0

Bez známek primárního nádoru

is

Karcinom in situ

1-4

Zvětšující se velikost a/nebo místní rozsah primárního nádoru

N

X

Regionální mízní uzliny nelze hodnotit

0

Regionální mízní uzliny bez metastáz

1-3

Zvětšující se postižení regionálních mízních uzlin, může být dále přesněji děleno písmeny, např.
N1a, N1b, N1c

M

X

Vzdálené metastázy nelze hodnotit

0

Bez vzdálených metastáz

1

Vzdálené metastázy


Pro každou lokalizaci existují dvě klasifikace:

Klinická klasifikace, cTNM využívá nálezy získané klinickým vyšetřením, zobrazovacími metodami,
endoskopií, ale i chirurgickou explorací.

Patologická klasifikace, pTNM je pooperační histopatologická klasifikace po resekci primárního
nádoru a pro její stanovení je nutná skoro vždy resekce primárního nádoru a regionálních uzlin.

Po stanovení kategorií TNM je možné nádor zařadit do klinického stadia I-IV. Jedno klinické stadium
může zahrnovat více jednotlivých kombinací TNM, které ale mají stejnou prognózu a také jsou pro
léčbu používány stejné postupy. Například u kolorektálního karcinomu zařazujeme nádory T1,T2 N1 M0
a nádory T1 N2a  M0 do klinického stadia IIIA.

Vybrané symboly používané v rámci TNM klasifikace:

y: klasifikace byla provedena po proběhlé léčbě, například resekce po předchozí radioterapii
(příklad: ypT3)

r: recidivující nádor po předchozím období bez zn. nemoci

V jednotlivých případech jsou do systému zahrnuty také další parametry. Například pro TNM
klasifikaci nádorů varlat je důležitá hladina nádorových markerů LD, hCG, AFP.

Klasifikace reziduálního nádoru: R - klasifikace

Přítomnost či nepřítomnost nádoru po léčbě se hodnotí symbolem R, odráží výsledek léčby a ovlivňuje
další terapeutický postup.

RX : přítomnost reziduálního nádoru nelze hodnotit

R0 : bez reziduálního nádoru

R1: mikroskopicky prokázaný reziduální nádor

R2: makroskopicky patrný reziduální nádor

Další klasifikační systémy rozsahu onemocnění:

Pro gynekologické malignity (vulva, děložní hrdlo, endometrium je kromě TNM používán systém FIGO
(The International Federation of Gynecology and Obstetrics). Klasifikace podle Clarka a Breslowa se
používá ke klasifikaci maligního melanomu.

Ke klasifikaci klinického stadia lymfomů se používá klasifikace z Ann Arbor.

Klasifikace výkonnostního stavu pacienta

Zásadním faktorem, který určuje prognózu a možnosti protinádorové léčby u konkrétního pacienta je
jeho výkonnostní stav, který lze popsat různými klasifikacemi: Karnofsky index, performance status
(WHO nebo ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group).

Zobrazovací metody

Základní metodou stagingových vyšetření jsou zobrazovací metody. Obecně je můžeme rozdělit na
strukturální a funkční. V diagnostických algoritmech jednotlivých nádorů jsou doporučená
zobrazovací vyšetření a jejich kombinace uvedeny. Nejběžněji používané metody strukturálního
zobrazení jsou CT, RTG a MRI, ale třeba také mamografie. Výčet všech běžných radiologických metod a
jejich indikací je mimo rámec tohoto textu. Cílem vyšetření je v případě solidních nádorů detekovat
primární nádor, metastázy v regionálních mízních uzlinách a vzdálené metastázy. Důležitý je tvar,
velikost, vztah k okolním tkáním, ale také charakter vlastní nádorové tkáně, například její
vaskularizace, přítomnost nekróz, cystický charakter. Senzitivitu vyšetření zvyšuje podání
kontrastní látky, v případě běžného CT břicha a pánve je kontrast podáván předem perorálně a během
vyšetření intravenózně. Samotné ultrazvukové vyšetření břicha je jako samostatná stagingové metoda
obvykle méně vhodné, je to metoda velmi závislá na zkušenosti vyšetřujícího lékaře a na
přístrojovém vybavení. V případě UZ vyšetření jater zvyšuje senzitivitu a specificitu pro detekci
primárních a sekundárních nádorů podání kontrastní látky. Endosonografické vyšetření má význam
např. pro diagnostiku lokálního rozsahu nádorů jícnu, žaludku, slinivky břišní nebo nádorů
konečníku.

Funkční zobrazení

Metody nukleární medicíny umožňují zobrazení viabilních nádorových ložisek po i. v. aplikaci
radiofarmaka. Radiofarmakum je vázáno na nosič a je vychytáváno ve vyšetřovaných orgánech, které se
na přechodnou dobu stávají zdrojem záření. Toto záření je pak detekováno externím detektorem,
(scintigrafická SPECT nebo PET kamera).  Přehled metod nukleární medicíny využívaných v onkologii
je mimo rozsah tohoto textu. Běžně se využívá scintigrafie skeletu k detekci kostních metastáz
různých nádorů. Metastázu lze takto detekovat o řadu měsíců dříve, než jsou patrny strukturální
změny například na RTG. Pozitronová emisní tomografie (PET) umožňuje detekovat viabilní nádorová
ložiska, i když strukturální změny nejsou patrny nebo jednoznačné. PET má své místo také
v diferenciální diagnostice maligních a benigních lézí. Hybridní přístroje (PET/CT) umožní maligní
ložisko detekovat a zároveň přesně lokalizovat. Specifické metody nukleární medicíny využívají
radiofarmak, která jsou vychytávána konkrétními nádory. Příkladem jsou metajodbenzylguanidin
(MIBG), což je strukturní analog noradrenalinu a využívá se k detekci feochromocytomů,
paragangliomů a neuroblastomů, octreoscan je analog somatostatinu využívaný k diagnostice
neuroendokrinních nádorů.

Pro praxi je zásadní používat u všech zobrazovacích metod standardizované vyšetřovací postupy a
diagnostické protokoly. Důležitá je komunikace mezi klinikem, radiodiagnostikem nebo lékařem
nukleární medicíny, elementárním předpokladem je dobře vyplněná žádanka k vyšetření, která dobře
popisuje klinickou situaci a pokládá jasnou otázku.

Hodnocení odpovědi nádoru na podávanou onkologickou léčbu

Pro hodnocení účinnosti protinádorové léčby byla vyvinuta pravidla, která umožňují jednotné
hodnocení léčebné odpovědi. U solidních nádorů jsou používána kritéria RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors). Tato kritéria byla vyvinuta pro potřebu klinických studií, ale využívána
jsou částečně také v běžné praxi. Jejich využití v běžné praxi bude pravděpodobně stále běžnější.
Při hodnocení se vychází většinou z CT, případně MRI vyšetření. Při vstupním vyšetření před léčbou
je nutné identifikovat všechny metastázy v těle pacienta, z nich si pak vybereme takzvané cílové
léze, což jsou 2 metastázy v orgánu a celkem 5 metastáz v těle. Ostatní jsou necílové léze. Cílové
léze jsou přesně změřeny v nejdelším rozměru a proveden součet těchto rozměrů. Ostatní metastázy,
které nebyly vybrány jako cílové, tvoří společně s tzv. neměřitelnými metastázami (např. pleurální
výpotek) tzv. necílové léze. Tyto neměříme, ale sledujeme v průběhu léčby pouze jejich přítomnost,
vymizení nebo velmi hrubou progresi. Zhodnocením cílových a necílových lézí dojdeme k celkové
léčebné odpovědi, která může být: kompletní remise (CR), parciální remise (PR), stabilizace nemoci
(SD), progrese nemoci (PD).

Pokud chceme používat RECIST kritéria v běžné praxi, je nutná těsná spolupráce mezi klinikem a
radiodiagnostikem. Radiodiagnostik například musí vědět, které vyšetření je bráno jako vstupní,
musí sledovat a měřit stále stejné cílové léze, CT vyšetření musí být prováděno stále podle
stejného protokolu.

Prognostické a prediktivní faktory

Prognostické faktory jsou klinické nebo biologické charakteristiky, které poskytují informaci o
pravděpodobném přirozeném průběhu onemocnění u neléčeného jedince. Prognostické faktory například
pomáhají poznat pacienty s vysokým rizikem relapsu nádorového onemocnění a ti mohou být kandidáty
pro adjuvantní terapii s cílem toto riziko snížit. Příkladem negativního prognostického faktoru je
například počet postižených regionálních uzlin u karcinomu prsu nebo kolorektálního karcinomu,
s horší prognózou bývá spojena také větší velikost nádoru, jeho horší diferenciace nebo přítomnost
lymfovaskulární invaze. Prognostické faktory tedy definují prognózu pacienta, naopak prediktivní
faktory jsou klinické nebo biologické charakteristiky, které poskytují informaci o pravděpodobnosti
účinnosti konkrétní léčby na nádor. Některé faktory mohou mít jak prognostický, tak prediktivní
význam. Například pozitivita hormonálních receptorů u karcinomu prsu je spojena s lepší prognózou a
zároveň predikuje vyšší pravděpodobnost účinnosti hormonální léčby. Molekulární prediktivní faktory
mohou mít obecně pozitivní nebo negativní význam. Při pozitivní predikci je prokázána cílová
struktura pro dané léčivo, příkladem může být průkaz overexprese HER-2 proteinu u karcinomu prsu,
což predikuje účinnost trastuzumabu. Průkaz negativního prediktivního faktoru znamená, že lék
nepřinese efekt a nemá význam ho používat. Příkladem negativního predikčního významu je průkaz
mutace v rodině onkogenů RAS u kolorektálního karcinomu. Mutované onkogeny RAS vedou k aktivaci
signální dráhy nezávislé na vazbě ligandu na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) a léčba
inhibitory EGFR proto není účinná.

Pro imunoterapii monoklonálními protilátkami, které blokují interakci mezi PD-1 na T lymfocytech a
PD-L1 na nádorových buňkách je pro některé léky prediktivním markerem exprese PD-L1 (např.
pembrolizumab pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic), u jiných léků a nádorů exprese PD-L1
prediktivní význam nemá (např. nivolumab pro léčbu renálního karcinomu nebo nemalobuněčného
karcinomu plic).

Konkrétní prediktivní molekulární znaky se detekují různými metodami (proteiny imunohistochemicky,
chromozomální přestavby či genové amplifikace in situ hybridizací, mutace sekvenováním…), někdy se
tyto metody vhodně kombinují.


Užitečné odkazy:

TNM klasifikace je dostupná na webových stránkách ÚZIS:
http://www.uzis.cz/publikace/tnm-klasifikace-zhoubnych-novotvaru-7-vydani-original-2011


RECIST kritéria jsou dostupná na webových stránkách RECIST Working Group

http://www.eortc.org/recist/

Základní principy onkologické léčby a hodnocení léčebné odpovědi

P. Grell

Cílem onkologické terapie je dosažení dlouhodobé kompletní remise (bez makroskopických známek
onemocnění). Ne vždy je to ale možné. U pacientů v pokročilých klinických stádiích nebo u
polymorbidních pacientů, kteří nejsou schopni podstoupit radikální onkologickou léčbu, je cílem
prodloužení života pacienta a současně snaha o zachování nebo zlepšení kvality života.

Základní dělení onkologické léčby

Onkologickou léčbu obvykle dělíme na protinádorovou léčbu a péči podpůrnou.

Protinádorová léčba je léčba zaměřená na odstranění nádoru, jeho zmenšení, zpomalení nebo zastavení
jeho růstu. Protinádorová terapie se skládá z několika léčebných modalit, které se mohou vzájemně
kombinovat: chirurgická léčba, radioterapie a systémová terapie. Obecně se dá říct, že ve
velice časných stádiích nemoci jsou pacienti vyléčeni pouze samotným chirurgickým výkonem – ten je
základem léčby naprosté většiny solidních nádorů a bez resekce nádoru nedosáhneme vyléčení. U
pokročilejších stadií je nutná kombinace několika modalit (např. operace a následná chemoterapie,
radioterapie, hormonoterapie a imunoterapie).

Podpůrná onkologická péče je zaměřena na řešení problémů souvisejících s nádorem (dušnost, bolest,
výživa, psychologická podpora atd.) nebo na řešení nežádoucích účinků samotné protinádorové léčby
(léčba nevolnosti a zvracení, management hematologické toxicity, infekčních komplikací atd.).
Komplexní podpůrné péči v situaci pokročilého onemocnění se říká paliativní péče.

Z hlediska léčebného záměru a postavení dané léčebné modality v rámci komplexního léčebného plánu
se setkáváme s následujícími termíny:

Kurativní protinádorová terapie: jedná se o léčbu, která má za cíl zcela vyléčit onkologické
onemocnění. Příkladem jsou chirurgické výkony u časných stádií nemoci, například u karcinomu
tlustého střeva bez postižení lymfatických uzlin. Kurativní léčbou je i chemoterapie u velice
senzitivních nádorů (např. testikulární nádory), chemoterapie u hematologických malignit,
radioterapie u nádorů prostaty nebo konkomitantní (souběžná) chemoradioterapie u nádorů hlavy a
krku nebo karcinomu děložního hrdla.

Nekurativní (paliativní) protinádorová terapie: je souhrnné označení pro různé modality
protinádorové léčby, které sice nemají potenciál pacienta zcela vyléčit (navodit dlouhodobou
kompletní remisi), ale mohou nádor zmenšit, zpomalit jeho růst a přechodně zabránit jeho šíření.
Podání paliativní protinádorové léčby může pacientovi získat řadu měsíců až několik let života
„navíc“ (oproti čistě symptomatické péči). Zmenšení nádoru může pro pacienta znamenat zmírnění
potíží, které nádor způsobuje (např. bolest nebo dušnost), prevenci některých závažných komplikací
(např. střevní neprůchodnost nebo patologické fraktury kosti) a může tak vést ke zlepšení kvality
života. Důležitým aspektem při rozhodování o podání paliativní systémové léčby jsou možné nežádoucí
účinky této léčby. V kontextu paliativní léčby je vždy třeba velmi zvažovat přínosy pro pacienta a
možná rizika. Při tomto rozhodování hraje samozřejmě velmi důležitou roli postoj a preference
informovaného pacienta.

Adjuvantní terapie: je léčba, která následuje po chirurgickém výkonu. Koncepce adjuvantní terapie
vychází z předpokladu, že i v případě malého lokalizovaného nádoru, se mohou z primárního nádoru
uvolňovat nádorové buňky, které se dostávají do krevních a lymfatických cév a mohou tak dát vzniku
mikrometastáz a následně makrometastáz. Cílem adjuvantní terapie je právě eradikace mikrometastáz a
tím zabránění diseminace a relapsu onkologického onemocnění. Obvykle se adjuvantní terapie zahajuje
u nádorů pokročilejších stadií, např. adjuvantní chemoterapie a radioterapie u karcinomu prsu
s postižením uzlin, adjuvantní chemoterapie u nádorů tlustého střeva s postižením uzlin.

Neoadjuvantní terapie: je léčba aplikovaná před chirurgickým výkonem. Cílem této terapie je jednak
podobně jako v případě adjuvance eradikace mikrometastáz a současně snaha o zmenšení nádoru, aby
mohl být chirurgický výkon co nejméně rozsáhlý a mutilující. Typickým příkladem je neoadjuvantní
chemoradioterapie u pokročilého karcinomu rekta nebo jícnu, nebo neoadjuvantní chemoterapie u
karcinomu prsu. V ideálním případě je možné touto léčbou dosáhnout kompletní vymizení nádoru
(patologem hodnoceno jako patologická kompletní odpověď, pCR).

Perioperační terapie: je léčba, která se aplikuje před i po operačním výkonu. Dá se říct, že je to
spojení neoadjuvantní a adjuvantní terapie. Používá se např. u lokálně pokročilých nádorů žaludku.

Indukční terapie: cílem této léčby je iniciálně co nejvíc zmenšit (cytoredukce) nebo úplně
eradikovat masu nádoru a následně se pokračuje v léčbě jiným typem chemoterapie nebo jinou
modalitou léčby. Například indukční chemoterapie u hematologických malignit s cílem navodit remisi
(vymizení) onemocnění. U solidních nádorů se používá méně, např. u lokálně velmi pokročilých nádorů
hlavy a krku.

Konsolidační terapie (intenzifikační terapie): pokud se u hematologických malignit indukční terapií
dosáhne remise onemocnění, pak následuje léčba konsolidační, která má za cíl zabránit návratu
(relapsu) onemocnění.

Udržovací (maintenance) terapie: je aplikace chemoterapie v nízkých dávkách u pacientů, kteří
dosáhli předchozí léčbou remise, s cílem prodloužení trvání remise onemocnění.

Linie léčby: pojem používaný v léčbě diseminovaného, nevyléčitelného onemocnění. Představuje souhrn
cyklů (sérií) stejného léčebného režimu systémové terapie, který je pacientovi aplikován až do
doby, kdy daná léčba selže (progrese onemocnění) nebo toxicita terapie převyšuje benefit. Po
selhání první linie léčby následuje druhá linie léčby, s použitím jiných léků. Po selhání této
linie léčby následuje další linie léčby a tak dále. Obecně lze říci, že u každé další linie
nekurativní (paliativní) systémové léčby klesá pravděpodobnost léčebné odpovědi. U většiny pacientů
tak postupně docházíme k momentu, kdy byly všechny rozumné možnosti kauzálního ovlivnění nádoru
protinádorovou léčbou vyčerpány. U pacienta v této situaci i nadále pokračuje léčba a to ve formě
symptomatické paliativní péče.

Symptomatická léčba/péče: označuje léčebný přístup u pacienta, u kterého byly vyčerpány možnosti
ovlivnit nádor jakoukoliv protinádorovou léčbou. Cílem je pečlivé hodnocení a mírnění symptomů,
které nádorové onemocnění působí (např. bolest, dušnost, špatná výživa atd.). Pojem symptomatická
péče se do značné míry překrývá s konceptem paliativní péče (Podrobněji viz kapitola Paliativní
péče).

Hodnocení léčebné odpovědi

Abychom zjistili, zda je léčba u pacienta účinná, musíme v průběhu protinádorové léčby pravidelně
provádět přehodnocování jejího efektu (tzv. restaging, přešetření). Pacient přibližně každé 3
měsíce během léčby absolvuje kontrolní vyšetření (UZ, RTG, CT, MR nebo PET vyšetření), které nám
umožní srovnat dynamiku onemocnění a zhodnotit odpověď na léčbu. Existují kritéria, podle kterých
hodnotíme tuto odpověď. V případě, že se nádor (nebo metastázy) zvětší o více než 20 % nebo se
objeví nová léze, mluvíme o progresi onemocnění (progressive disease – PD) a je nutná změna léčby.
V případě, že se nádor zmenší o 30 % a neobjeví se nová léze, mluvíme o parciální odpovědi (partial
response – PR). Pokud se nádor drží v rozhraní mezi PD a PR, hodnotíme odpověď jako stabilizaci
onemocnění (stable disease – SD). V řadě situací je i SD hodnocena jako velmi příznivý léčebný
výsledek.  Pokud všechny léze vymizí (což je u většiny diseminovaných solidních nádorů spíše
raritní), hodnotíme efekt jako kompletní odpověď (complete response – CR). V klinických studiích,
ale v poslední době také stále více i v běžné klinické praxi, používáme tzv. RECIST kriteria
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Při hodnocení se vychází většinou z CT, případně MR
vyšetření. Při vstupním vyšetření před léčbou je nutné identifikovat všechny metastázy v těle
pacienta, z nich si pak zvolíme takzvané cílové léze, což jsou 2 metastázy v jednom orgánu a celkem
5 metastáz v těle. Cílové léze jsou přesně změřeny v nejdelším rozměru a je proveden součet těchto
rozměrů. Ostatní metastázy, které nebyly vybrány jako cílové, tvoří společně s tzv. neměřitelnými
metastázami (např. pleurální výpotek) tzv. necílové léze. Tyto neměříme, ale sledujeme v průběhu
léčby pouze jejich přítomnost, vymizení nebo velmi hrubou progresi. Zhodnocením rozměrů cílových a
necílových lézí v průběhu léčby a srovnáním s předchozím vyšetřením dojdeme k celkové léčebné
odpovědi, která může být: kompletní remise (CR), parciální remise (PR), stabilizace nemoci (SD),
progrese nemoci (PD). Pokud chceme používat RECIST kritéria v běžné praxi, je nutná těsná
spolupráce mezi klinikem a radiodiagnostikem. Radiodiagnostik například musí vědět, které vyšetření
je bráno jako vstupní, musí sledovat a měřit stále stejné cílové léze, CT vyšetření musí být
prováděno stále podle stejného protokolu.

Volba optimálního léčebného plánu

Volba optimálního léčebného plánu a sekvence jednotlivých modalit protinádorové léčby závisí na
řadě faktorů:
  * Histologický typ nádoru a jeho lokalizace (např. nádor prsu, kolorektální karcinom…),
  * stupeň diferenciace a velikost proliferace nádoru (dobře diferencovaný, málo proliferující
nádor nebo naopak nízce diferencovaný, agresivní, rychle rostoucí nádor).
  * Iniciální rozsah onemocnění, tzv. staging (lokalizované onemocnění nebo diseminovaný nádor).
  * Senzitivita na danou terapii (existují velké rozdíly mezi nádory ve stupni chemosenzitivity,
resp. radiosenzitivity).
  * Prognostické a prediktivní faktory (např. volba hormonoterapie u nádorů s expresí hormonálních
receptorů, cílená terapie např. u HER2 pozitivních nádorů). V posledních letech jsme svědky posunu
od čistě morfologického hodnocení nádorů (dělení dle postiženého orgánu, histologická
charakteristika) také k hodnocení zaměřenému na biologickou povahu nádoru posuzovanou na základě
exprese různých proteinů (receptorů) nebo přítomnosti genetických změn (tzv. molekulární
charakteristika). Tato různá biologie nádorů se odráží v rozdílné citlivosti k léčbě a odlišné
prognóze nádorů vycházejících třeba i z toho samého orgánu (např. různé podtypy karcinomů prsu mají
zcela odlišnou citlivost na terapii i prognózu).
  * Faktory na straně pacienta: výkonnostní stav (performance status - PS), přidružená onemocnění
(např. přítomnost srdečního selhávání, renální insuficience atd.) věk, osobní preference, sociální
a duchovní faktory.


Sledování (dispenzarizace, follow-up)

Jedná se o souhrn vyšetření, které pacient v pravidelných intervalech absolvuje po ukončení
kurativní léčby. Cílem je co nejdřív zjistit případný relaps (návrat) onemocnění, aby bylo možno
nabídnout opětovnou možnost vyléčení. V rámci tohoto sledování se provádí odběry krve, kontrolní
UZ, RTG, CT, MR, PET vyšetření, případně další specifické vyšetření dle typu nádoru (mamografie u
karcinomu prsu, kolonoskopie u kolorektálního karcinomu). Sledování probíhá minimálně po dobu 5
let. Nejčastěji k relapsu dochází v prvních dvou letech od primární terapie, ale nejsou výjimkou
relapsy po deseti, patnácti nebo i více letech.


Role doporučených léčebných postupů (guidelines)

Zvolit správnou léčbu pro konkrétního pacienta a jeho nádor nám pomáhají tzv. doporučené postupy
(guidelines). Je to souhrn léčebných postupů založených na důkazech (dle výsledků klinických
studií, tzv. „Evidence Based Medicine - EBM) pro jednotlivé typy nádorů a jejich různá stadia.
Léčebná doporučení jsou vydávána mezinárodními onkologickými společnostmi a sdruženími (např.
Evropskou společností pro klinickou onkologii ESMO nebo Americkou společností pro klinickou
onkologii ASCO). Vzhledem k dynamickému pokroku v léčebných možnostech a přístupech jsou léčebná
doporučení pravidelně aktualizována. V České republice jsou tyto doporučené léčebné postupy pro
nejčastější typy solidních nádorů vydávané pod názvem Modrá kniha České onkologické společnosti
(dostupné na www.linkos.cz).

Důležitou roli v rozhodování o léčbě mají multidisciplinární týmy. Jsou to týmy složené z několika
odborníků, např. klinický onkolog, radiační onkolog, onkochirurg, radiolog, patolog a eventuálně
další specialisti (neurolog, psycholog), kteří společně rozhodují o komplikovanějších nebo jinak
složitých případech (například méně časté typy nádorů nebo případy, kdy je potřeba využít několik
modalit v takovém sledu, aby byla léčba co nejúčinnější). Smyslem těchto týmů je zlepšit péči o
pacienta s možností nabídnout veškerou nutnou komplexní terapii a její návaznost, soustředit
náročnější léčbu do několika málo center, kde mají adekvátní zkušenost s danou léčbou a
v neposlední řadě i edukovat jednotlivé členy týmu.

Klinické kazuistiky

Multimodální léčba karcinom prsu

67letá pacientka s nově diagnostikovaným karcinomem prsu, dle TNM klasifikace se jedná o T2 N1 M0,
to znamená klinické stadium IIB. Histologicky se jedná o duktální karcinom, nízce diferencovaný G3,
negativní exprese estrogenových a progesteronových receptorů, pozitivita HER2 (imunohistochemie
pozitivní na 3+, prokázaná také amplifikace HER2 genu). U pacientky by byla indikovaná operace
(parciální mastektomie s disekcí axily). Vzhledem k velikosti nádoru a jeho biologii (jedná se o
agresivní nádor) by byla indikovaná adjuvantní chemoterapie (4 série režim
doxorubucin+cyklofosfamid v intervalu 3 týdnů, následně aplikace paklitaxelu v týdenním režimu,
celkem 12x, tedy aplikace chemoterapie celkově po dobu 24 týdnů). Po chemoterapii pacientka také
absolvuje adjuvantní radioterapii na oblast prsu a lymfatických uzlin (5 týdnů). Vzhledem k HER2
pozitivitě je do adjuvantní terapie indikována také aplikace trastuzumabu, který se aplikuje
v 3týdenním intervalu po dobu jednoho roku. Po této léčbě je pacientka sledována (follow-up).

Multimodální léčba kolorektálního karcinomu

Pacientovi ve věku 54 let je diagnostikovaný karcinom lienální flexury, současně zjištěny 2 jaterní
metastázy umístněné periferně. I když se jedná o diseminované onemocnění, bylo by možné provést
resekci primárního nádoru ale i jaterních metastáz, což může výrazně zlepšit přežití pacientů
(oproti případu kdy by pacient dostával pouze chemoterapii) a malé procento pacientů i vyléčit. Ví
se na základě klinických studií, že v tomto případě je výhodné podat i chemoterapii. Proto pacient
nejprve podstoupí chemoterapii (režimem FOLFOX v intervalu 14 dní) po dobu 3 měsíců, následně se
provede resekce primárního nádoru i jaterních metastáz. Po operaci následuje další chemoterapie po
dobu také 3 měsíců. Pacient je bez přítomnosti nádoru, a proto je dále pouze sledován. Nicméně
onemocnění se po 2 letech vrací ve formě plicních a jaterních metastáz, tyto již nelze resekovat,
proto se již jedná o nevyléčitelné onemocnění. Pacient zahájí první linii léčby např. režimem
FOLFOX, většinou v kombinaci s biologickou léčbou. Po selhání této první linie terapie (k progresi
onemocnění dochází přibližně za dobu cca 10-12 měsíců) zahajujeme druhou linii léčby jiným režimem,
např. režimem FOLFIRI (k progresi na druhé linii dochází časněji než u první linie, cca po 6
měsících). Po selhání dvou liniích léčby máme již omezené možnosti účinné léčby, která by zásadně
prodloužila přežití pacienta, proto důsledně zvažujeme poměr přínosu a rizika terapie pro pacienta.
Většinou se již soustředíme na udržení dobré kvality života pomocí vhodné symptomatické terapie.


Chirurgické postupy v onkologii

R. Šefr

Úvod

Chirurgická léčba solidních zhoubných nádorů představuje klíčový úkol operačních oborů zabývajících
se onkologickou problematikou. Operace s radikálním odstraněním nádoru je ve většině případů
nejúčinnější metodou kombinované protinádorové terapie a dává šanci na úplné vyléčení. U časných
stádií onemocnění je pak často řešením jediným a definitivním, bez nutnosti další onkologické
terapie.

Operační léčba zhoubných nádorů prošla v uplynulých třech dekádách bouřlivým rozvojem, který se
dotkl jak operační techniky a postupů, tak především vybavení novými technologiemi (miniinvazivní
přístupy včetně operování robotickým systémem da Vinci, radionavigovaná chirurgie, ablační metody
destrukce nádorů a jiné). Význam operační léčby podpořila i častější detekce časnějších stádií
nádorových onemocnění v důsledku úspěšných screeningových programů (karcinom prsu, kolorektální
karcinom).

davinci table robot foto sál

Robotický systém poslední generace – daVinci Xi     Operační nasazení

Onkochirurgie je dnes celosvětově uznávaná, dynamicky se rozvíjející odborná specializace zaměřená
na operační léčbu solidních zhoubných nádorů. Onkochirurg musí mít nejen dokonalou znalost
chirurgické léčby včetně dostatečných zkušeností k její praktické realizaci, ale i přehled o
diagnostických metodách, patologickém hodnocení a stádiu onemocnění, stejně jako o základních
postupech terapie nechirurgické (chemoterapie, biologická léčba, hormonální terapie, imunoterapie,
radioterapie). To vše se zaměřením diagnostických a léčebných metod na pacienta (patient specific)
a zhoubné onemocnění (cancer specific). Výrazný pokrok lze pozorovat i v mezioborové spolupráci
jednotlivých operačních oborů (např. chirurgie, gynekologie, urologie) a zejména
v multidisciplinárním přístupu – spolupráci jednotlivých odborností (onkochirurg, klinický onkolog,
radiační onkolog, radiodiagnostik, gastroenterolog, patolog, dermatolog aj. dle klinického zaměření
komise) v multioborových indikačních komisích, které hodnotí nálezy provedených vyšetření a
následně navrhují léčbu pacienta „šitou na míru“ (tailored therapy, personalizovaná medicína).
Indikační komise zaměřené podle druhu nádoru (mammární, melanomová, digestivní, urologická,
gynekologická apod.) jsou nedílnou součástí každého Komplexního onkologického centra (KOC), ale
stále častěji i součástí rozhodovacích algoritmů v menších (okresních) nemocnicích.

Optimální složení multidisciplinární indikační komise může být variabilní podle druhu a lokalizace
projednávaného onemocnění – viz schéma.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is jmdh-10-095Fig2.jpg

Příklad optimálního složení multidisciplinárního týmu u pacienta s tumorem jater



Hlavní role chirurgických oborů v onkologii
  * Předoperační diagnostika a staging onemocnění
  * Strategie a načasování operační léčby
  * Lokoregionální terapie
  * Chirurgická léčba se systémovým dopadem
  * Pomocná metoda pro zajištění nechirurgické terapie nebo výživy
  * Řešení komplikací onemocnění i léčby


Předoperační diagnostika a staging onemocnění

Podrobná a přesná diagnostika nádorového onemocnění je pro další plán komplexní léčby zcela
zásadní. Součástí je stanovení pokročilosti a rozsahu nádoru (tzv. staging). Podílí se na ní
obvykle řada spolupracujících oborů.

Neexistují univerzální diagnostické postupy zobrazovacích vyšetření pro všechna nádorová onemocnění
z pohledu chirurga, např. pro karcinom jícnu je vhodné CT a endoskopický ultrazvuk (EUS), naproti
tomu u karcinomu rekta je současným standardem vyšetření magnetickou rezonancí (MR). Podobně u
podezření na zhoubný nádor prsu jsou obvyklým vyšetřením ultrazvuk a mammografie.

Speciálním vyšetřením je pozitronová emisní tomografie (PET) nejčastěji v kombinaci s výpočetní
tomografií (CT), která obvykle zpřesňuje a potvrzuje lokální nález a současně slouží k vyloučení
diseminace nádorového onemocnění např. do lymfatických uzlin, mozku, plic, jater. Další vyšetření
(např. scintigrafie kostí) indikovaná podle předpokládaného primárního nádoru (např. karcinom prsu,
karcinom prostaty), poskytují informace o rozsahu nádorového onemocnění a zpřesňují tak staging.

Obecně jsou moderní zobrazovací vyšetření pro chirurga operujícího zhoubný nádor v dnešní době
nezastupitelné. Poskytují důležité informace pro další směřování diagnostického procesu, ale i
plánu operační intervence.

Pro další rozhodování v diagnostickém algoritmu je nutný odběr vzorků nádoru (biopsie) a
histologické vyšetření získaných vzorků patologem. Biopsii lze provádět otevřenou operační metodou
(excizní biopsie), perkutánní punkcí tenkou jehlou pod ultrazvukovou nebo CT navigací nebo
bioptickým odběrem při endoskopickém vyšetření (broncho, cysto, gastro, mediastino, kolono, torako
+ skopie).

Takto lze ve většině případů dosáhnout přesné předoperační zhodnocení nádorového ložiska a to jak
z hlediska topografického, tedy jeho umístění a vztahu k okolí, vzdáleností od anatomických
orientačních bodů a linií, tak z hlediska jeho složení a vlastností včetně agresivity růstu a mnoha
dalších biologických charakteristik.

Onemocnění se následně klinicky klasifikuje systémem TNM (Tumor, Nodal metastases, distant
Metastases) a jejich kombinací se stanoví stádium onemocnění (I-IV). Stádia jsou pro jednotlivá
onemocnění přehledně uspořádána v tabulkách. I. stádium znamená včasný záchyt onemocnění, IV.
stádium pak pokročilé diseminované onemocnění.

Přes pokroky v diagnostických postupech a vybavení moderní technikou zůstává pro operační obory
nadále důležité a zásadní klinické vyšetření nemocného. Toto se týká jednak celkového stavu, kdy
chirurg získá představu o kondici pacienta a jeho možnosti podstoupit operační výkon a také
motivaci překonat nejen vlastní zákrok, ale i případné pooperační komplikace. Častým námětem
diskuzí s pacientem je předpokládaný rozsah výkonu, jeho provedení (miniinvazivní nebo otevřené) i
to, zda existuje stejně efektivní možnost nechirurgické léčby.

Nezbytné je vyšetření lokálního nálezu, pokud je přístupný běžnému klinickému vyšetření. V praxi se
to týká např. vyšetření kůže, prsou, břicha a končetin. Operatér tak získá konkrétní představu o
typu a rozsahu výkonu, kterou posuzuje v korelaci s ostatními vyšetřeními a stádiem nádoru.
Typickým příkladem je karcinom rekta, zejména jeho aborální třetiny, který bývá palpačně
dosažitelný při vyšetření per rektum. Chirurg zhodnotí nejen jeho lokalizaci a vzdálenost od
svěračů, ale také rozsah nádoru, jeho pohyblivost nebo fixaci vůči okolí a vytvoří si představu o
možnosti (nebo nemožnosti) provést tzv. svěrač záchovný výkon. Svůj předběžný závěr pak sdělí
pacientovi s tím, že v hraničních případech zpravidla padne definitivní rozhodnutí až během
operačního výkonu. Podobně u karcinomu prsu bývá velmi podrobně zvažován rozsah operační
intervence, její kosmetické dopady a v indikovaných případech možnosti jejich úpravy ve spolupráci
s plastickým chirurgem s cílem dosáhnout co nejpřijatelnějšího estetického efektu zákroku.

Strategie a načasování operační léčby

Největší zodpovědností onkochirurga je zvolit správný druh a rozsah chirurgického výkonu pro
určitého pacienta s ohledem na typ, biologické chování a stádium nádorového onemocnění. Nutné je
také přihlédnout k možnostem nechirurgické léčby aplikované předoperačně (neoadjuvantně) zejména u
lokálně pokročilých nádorů. Nezbytným předpokladem jsou jak teoretické vědomosti, tak praktické
zkušenosti a dovednosti nezbytné pro vlastní provedení operačního zákroku.

Velmi důležité je načasování léčby. Většina onkologicky nemocných je operována elektivně, to
znamená plánovaně, po předchozí přípravě z hlediska chirurgického, interního a anestesiologického.
Kromě toho jsou případy, kdy pacient musí být operován akutně, bezodkladně. Nejčastěji se jedná o
stavy označované jako náhlé příhody břišní (NPB). Jejich příčinou může být akutní krácení do volné
dutiny břišní (méně časté) nebo lumen trávicí trubice (častější), perforace střeva nebo střevní
neprůchodnost (nejčastější NPB u onkologických pacientů). Může se jednat také o krvácení
extraabdominální. Tyto klinické situace mohou nastat jako průvodní jev zhoubného onemocnění nebo
jako důsledek či komplikace léčby, ať již operační nebo léčby nechirurgické a je o nich pojednáno
níže.

Operační léčba může být radikální - s kurativním záměrem, profylaktická nebo paliativní.

Cílem kurativní operace je dosažení tzv. R0 resekce (odstranění nádoru bezpečně ve zdravé tkáni).
Status R0 musí být potvrzen histopatologickým vyšetřením odstraněné tkáně nebo orgánu. K jeho
dosažení je nutné dodržet určitý bezpečnostní lem makroskopicky zdravé tkáně kolem nádoru. Velikost
bezpečnostní zóny kolísá podle typu, stádia a lokalizace nádoru a vychází z dlouhodobých zkušeností
potvrzených statistickými výsledky. Dosažení R0 resekce s lemem zdravé tkáně má zásadní význam pro
prevenci lokální recidivy onemocnění.

Toho dosáhnout však není vždy možné z důvodu anatomické lokalizace léze (např. slinivka břišní)
nebo případného zásadního vlivu na funkční (např. karcinom dolního rekta) nebo i kosmetický
(karcinom prsu) výsledek operace. Opět záleží na typu nádoru, jeho agresivitě, předléčení a také
předoperačním pohovoru s nemocným s respektem k vlastnímu rozhodnutí plně informovaného pacienta.

  Přítomnost nádorových buněk v oblasti resekce, zjištěné mikroskopicky, bývá označována jako R1
resekce, makroskopicky evidentní přítomnost nádoru v oblasti resekce nebo protětí přímo nádorové
tkáně se označuje jako R2 resekce.

  Cílem profylaktické operace je odstranění tkáně nebo orgánu dříve než dojde ke konverzi
v malignitu. Obvykle je operace indikována na základě molekulárně-genetického vyšetření v korelaci
s klinickým nálezem a rozhodnutím pacienta. Příkladem jsou tzv. subkutánní mastektomie u BRCA 1 a 2
pozitivních pacientek, tyreoidektomie u MEN II syndromu nebo kolektomie u Lynchova syndromu.

  Cílem paliativního výkonu je dosažení zlepšení stavu pacienta, zmírnění nebo úplné odstranění
symptomů způsobených nádorem a tím zlepšení kvality života a obvykle také jeho prodloužení. Vlastní
nádor je ponechán in situ nebo jenom zmenšen. Příkladem paliativní operační léčby je tzv.
cytoreduktivní chirurgie, kdy se nádorová masa neodstraní kompletně např. u gynekologických nádorů
a pacient se dále léčí nechirurgickým způsobem nebo obejití překážky v pasáži trávicí trubice tzv.
by-passem, aby nebylo nutné pacientovi zakládat střevní vývod ať již k derivaci nebo pro výživu
nemocného (např. gastro-enteroanastomóza nebo ileo-transverso-anastomóza). Mezi cytoreduktivní
výkony patří i tzv. hypertermická intraperitoneální perfuze cytostatiky (HIPEC). Jejím principem je
odstranění nádoru a nádorových deposit z dutiny břišní v maximální možné míře a následně její 30-
90 minutový proplach cytostatiky. Lokální účinek cytostatik je větší a je podporován zahřátím
perfuzní tekutiny na přibližně 42°C. Metoda se osvědčila především u maligního mesoteliomu a
pseudomyxomu peritonea, ale v současnosti se indikace významně rozšiřují (ovariální karcinom,
kolorektální karcinom, karcinom žaludku a další).

IMG_3725

Operační situace při hypertermické intraperitoneální perfuzi cytostatiky (HIPEC), v pozadí přístroj
RAND zajišťující perfuzi.

  Před operačním výkonem je každý pacient pečlivě interně vyšetřen a zhodnocen z hlediska
anestesiologického. V úvahu je třeba brát celkový stav pacienta, jeho komorbidity, rozsah
plánovaného zákroku, jeho rizika a přínos pro pacienta. Na přípravě pacienta se často podílí další
odbornosti z hlediska optimalizace výživy, psychického stavu, před založením střevního vývodu
plánuje její lokalizaci speciálně vyškolená stomasestra. Je třeba také myslet na pooperační období
a situaci po propuštění z nemocnice, zda bude pacient schopen se postarat o sebe např. s pomocí
příbuzných nebo bude nutná další péče doma – zajišťují s předstihem sociální pracovnice.

  Pacient je vždy před výkonem podrobně poučen a podepisuje „informovaný souhlas“ s plánovanou
operační intervencí. Výjimkou z tohoto pravidla mohou být tzv. operace z „vitální indikace“, kdy
případné prodlení může ohrozit pacienta na životě (např. náhlá příhoda břišní).

Lokoregionální terapie

Je doménou operačních oborů, úloha chirurgie je takto nejčastěji vnímána navenek. V obecné rovině
představuje odstranění nádoru s odpovídající spádovou lymfatickou oblastí.

Vlastní technika resekčních výkonů pro zhoubný nádor se řídí především těmito doporučeními k
zamezení rozsevu nádorových buněk během operace:
  * preparace dostatečně daleko od nádoru (bezpečnostní lem),
  * preparace ve správných anatomických vrstvách,
  * vyvarovat se otevření nádoru nebo jeho obalu,
  * včasná ligatura cévního zásobení nádoru,
  * no touch technika,
  * en bloc resekce s okolím (tzv. multiviscerální resekce u lokálně pokročilých nádorů),
  * anatomicky orientovaná disekce regionálních (spádových) lymfatik nebo ověření stavu sentinelové
(strážné) uzliny v indikovaných případech,
  * respekt ke kvalitě života, funkčnímu nebo kosmetickému výsledku operace.

Všechna uvedená doporučení mohou být obtížně realizovatelná u pokročilých nádorů, reoperací nebo
v anatomicky nepříznivé lokalizaci.


Nejčastější typy operačních výkonů pro nádorové onemocnění nebo metastázy
  * excize – kožní nádory (basaliom, melanom),
  * exstirpace – ohraničené nádory z podkoží nebo retroperitonea (liposarkom),
  * resekce – nádory plic, zažívacího traktu, parenchymatosní orgány,
  * amputace – končetinové nádory (melanom, sarkom).


Nejčastější typy orgánově zaměřených výkonů pro primární zhoubný nádor
  * kůže – excize +- (vložit symbol) sentinelová biopsie (u maligního melanomu),
  * prsní žláza – parciální (vysvětlit), simplexní mastektomie (vysvětlit) +- (vložit symbol)
biopsie sentinelové uzliny nebo disekce axilly, radikální mastektomie (vysvětlit),
  * plíce – segmentální plicní resekce, lobektomie, pneumonektomie,
  * zažívací trubice – resekce jícnu, resekce žaludku nebo totální gastrektomie, resekce tenkého
nebo tlustého střeva, kolektomie, resekce rekta, abdominoperineální amputace rekta,
  * játra – resekce jater anatomické, extraanatomické,
  * slinivka břišní – pankreatoduodenektomie, levostranná pankreatektomie, totální pankreatektomie.

Nejčastější typy orgánově zaměřených výkonů pro sekundární zhoubný nádor

Chirurgie vzdálených metastáz je velmi častým operačním výkonem na specializovaných pracovištích.
Týká se zejména jater a plic, spíše ojediněle např. mozku, žlučových cest, slinivky, tenkého
střeva.

Nejčastějšími primárními nádory jsou kolorektální karcinom, gastrointestinální stromální nádory,
karcinom ledviny, sarkomy měkkých tkání, maligní melanom. Spíše ojediněle se provádí resekce
metastáz karcinomu prsu, žaludku, slinivky. Operační výkony na uvedených orgánech se nijak zásadně
neliší od operace pro primární nádor.

Podmínkou kurativní operace je:
  * primární nádor nebo jeho recidiva je odstraněn nebo je radikálně odstranitelný,
  * je možné kompletní odstranění metastáz za únosné míry rizika pro pacienta,
  * neexistují ekvivalentně účinné alternativy terapie,
  * informovaný souhlas pacienta s navrhovaným postupem.

Chirurgická léčba se systémovým dopadem

Jedná se o situace, v klinické praxi nečetné, kdy operační zákrok může mít systémové důsledky pro
celý organismus. Nejčastěji jde o odstranění některé žlázy s vnitřní sekrecí např. štítné žlázy,
příštitných tělísek, slinivky břišní nebo nadledvin(y). Zpravidla je nutná příslušná substituční
léčba.

Pomocná metoda pro zajištění nechirurgické terapie nebo výživy

Mezi důležité povinnosti chirurgů patří zajištění středně a dlouhodobého přístupu do centrálního
žilního systému pro aplikaci protinádorové léčby zejména chemoterapie. Toto se nejčastěji děje
implantací tzv. portů, což jsou komůrky z inertního materiálu operačně zavedené do podkoží
s katetrem zavedeným do žilního systému. Léčivo se aplikuje přes kůži do portu speciální jehlou.
Alternativou jsou periferní cestou implantované centrální kanyly (PICC) nebo tzv. PICC porty, které
jsou kombinací obou předchozích možností.

Méně často jsou porty využívány pro zajištění lokoregionální léčby. Příkladem je port zajišťující
přístup do a. hepatica propria.



Intraarteriální port do a. hepatica                            Aplikace léčiva speciální portovou
jehlou


Chirurgové se nezřídka podílejí na přípravě pro některé speciální metody radioterapie peroperačním
zavedením tzv. vodičů do „lůžka“ odstraněného nádoru (nejčastěji sarkomu) s následným ozářením.
Metoda slouží ke snížení rizika lokální recidivy nádoru. Na odpovídajícím způsobem vybavených
pracovištích může být radioterapie aplikována také přímo během operačního výkonu na „lůžko“
odstraněného tumoru nebo jeho recidivy se stejným cílem (např. karcinom pankreatu, rekta).

Důležitá je také role chirurgie při zajištění výživy pacientů, kteří nemohou přijímat potravu
perorálně vůbec nebo pouze v nedostatečném množství a složení. Týká se to zejména nemocných
v pokročilém stádiu onemocnění v situacích, kdy není možno zajistit dostatečný příjem jiným
způsobem. Příkladem může být pokročilý nádor jícnu nebo žaludku, kdy se operačně zakládá výživná
gastrostomie nebo jejunostomie. Indikace může být buď paliativní nebo před zahájením onkologické
léčby (neoadjuvance) s následným kurativním operačním výkonem.

Řešení komplikací onemocnění i léčby

Komplikace vyžadující konzultaci nebo zákrok chirurga se u onkologicky nemocných vyskytují velmi
často v různých fázích onemocnění. Nemusí však vždy souviset se základním onemocněním.
K nejčastějším komplikacím patří:

Střevní neprůchodnost (ileus) je velmi častá a závažná příčina morbidity i mortality onkologicky
nemocných. Rozhodování o smyslu, načasování a rozsahu operace bývá často obtížné, zejména u
pokročilých nitrobřišních procesů nebo po řadě komplikovaných operačních výkonů. Příkladem může být
pokročilý nebo recidivující ovariální karcinom, kde 2/3 pacientek zažijí minimálně jednu epizodu
střevní neprůchodnosti. Podobně téměř všichni pacienti s karcinózou peritonea prochází četnými
komplikacemi ze strany trávicí trubice, často chirurgicky již neřešitelnými. Kromě ovariálního
karcinomu se na etiologii střevní neprůchodnosti významně podílí i kolorektální karcinom a karcinom
žaludku. Tento typ střevní obstrukce se vyvíjí a nastupuje pozvolna, a pokud nehrozí perforace nebo
ruptura střeva v důsledku masivní dilatace není indikace operace obvykle urgentní.

U těchto nemocných bývá nutné založit střevní vývod (tenkostřevní nebo tlustostřevní) případně
odlehčující gastrostomii k dosažení úlevy při profuzním zvracení. V některých případech je možné
obejít překážku tzv. by-passem, tj. spojení přívodné a odvodné kličky za překážkou. Mortalita a
morbidita spojená s maligní střevní obstrukcí je do 10 % respektive 30 % a průměrné přežití činí
přibližně 6 měsíců.

Na straně druhé až u třetiny onkologicky nemocných může být etiologie poruchy střevní průchodnosti
benigní (srůsty, adheze, kýly) nebo se může jednat o tzv. pseudoobstrukci bez mechanické překážky
pasáže (střevní záněty po ozáření nebo střevní paralýza při enteritidě v důsledku systémové léčby,
užívání opioidních analgetik, dlouhodobé upoutání na lůžko, poruchy elektrolytové rovnováhy).
Řešení těchto příhod musí být kauzální, podle vyvolávající příčiny, zejména pseudoobstrukce
nevyžaduje operační intervenci, proto je třeba na tuto možnost myslet v rámci diferenciální
diagnostiky.

Krvácení – může se jednat o krvácení z chirurgické příčiny – nejčastěji pooperační nebo po biopsii
nebo o krvácení z jiné koincidující příčiny (léky ovlivňující krevní srážlivost, trombocytopenie
nebo trombocytopatie, hypokoagulační stavy). Nejčastěji dochází ke krvácení z ranných ploch (např.
játra po resekci), operačních ran nebo k tvorbě hematomů např. po parciální mastektomii. Většina
krvácení se podaří zvládnout konzervativně podáváním hemostyptik, mražené plazmy nebo lokálním
zákrokem (opich rány, endoskopický opich žaludečního krvácení). Při masivním krvácení je nutná
bezodkladná operační revize, zajišťující bezpečnou sanaci zdroje krvácení.

Perforační příhody – se mohou objevit v kterékoliv fázi nádorového onemocnění i jako vůbec první
příznak. Mohou způsobit náhlou příhodu břišní otevřenou perforací, nejčastěji kličky střevní, do
dutiny peritoneální nebo penetrovat do sousedních tkání a orgánů a vytvářet píštěle
(ezofago-bronchiální, rekto-vaginální apod.).

Z benigních příčin, které mohou způsobit perforaci gastrointestinálního traktu, je třeba myslet
především na peptický vřed gastroduodena, divertikulitidu nebo akutní apendicitidu, které nejsou u
onkologických pacientů zcela výjimečné.

Mezi další akutní situace, na jejichž řešení se spolupodílejí chirurgové, patří např. obstrukce
žlučových cest, syndrom horní duté žíly, perikardiální tamponáda, septické stavy (tzv. oncologic
emergencies).


Závěr

Závěrem je třeba zdůraznit, že operační obory představují jeden ze 4 pilířů protinádorové léčby
(radiodiagnostika, onkochirurgie, klinická onkologie, radiační onkologie). Jejich význam dále
poroste se stoupající incidencí zhoubných nádorů a pokračující odbornou erudicí onkochirurgů
v postgraduálních vzdělávacích programech.

Radioterapie

P. Šlampa, L. Hynková, D. Princ, P. Burkoň, H. Doleželová

Radioterapie (RT) je léčebnou metodou, která využívá ionizujícího záření k léčbě nádorových
a nenádorových onemocnění. Tvoří významnou součást léčebných postupů u onkologických pacientů;
50-70 % těchto pacientů se v průběhu svého onemocnění s ozářením setká. Obor se zabývá celou šíří
onkologie i systémovou protinádorovou terapií, proto je výstižnější název radiační onkologie.

Podle léčebného záměru se dělí na kurativní (radikální) a paliativní radioterapii. Cílem radikální
radioterapie je eradikovat nádor a vyléčit pacienta. Radioterapie je v řadě indikací primární
volbou léčby nebo se může uplatnit jako stejně efektivní alternativa chirurgického (často
mutilujícího) zákroku. Hlavním cílem paliativní radioterapie je odstranění či alespoň zmírnění
symptomů nádorového onemocnění (nejčastěji bolesti a snížení rizika patologických fraktur).
S ohledem na rozsah onemocnění a prognózu pacienta může být jejím cílem i ovlivnění lokální
kontroly onemocnění, event. přežití.

Podle polohy zdroje při léčbě se radioterapie dělí na zevní radioterapii (TRT) a brachyterapii
(BRT). Při zevní radioterapii je zdroj záření mimo tělo ozařovaného pacienta a proniká do
ozařovaného ložiska „přes kůži“ (teleradioterapie – TRT). Při brachyterapii je zdroj záření zaveden
do těsné blízkosti ložiska nebo přímo do orgánu či tkáně s nádorem či do lůžka tumoru
(brachyradioterapie, BRT).

Ve vztahu k základní léčbě onemocnění, obvykle k léčbě chirurgické, se radioterapie může provádět
před operací (předoperační – neoadjuvantní RT), která má za cíl zmenšení rozsahu nádoru, tzv.
„downsizing“ či „downstaging“, např. u nádoru konečníku; současně při operaci (intraoperační
radioterapie, např. nádor prsu či sarkomy měkkých tkání) nebo po operaci, např. po parciální
mastektomii pro karcinom. Pooperační rozsah choroby určuje, zda pooperační ozáření spočívá
v ozáření předpokládané zbytkové mikroskopické choroby – adjuvantní radioterapie nebo zda se jedná
o pooperační ozáření reziduálního nádoru s radikálním nebo paliativním záměrem.

Konformní radioterapie (3D-CRT) je technikou, při které je ozařovaný objem přizpůsobován
nepravidelnému tvaru cílového objemu (nádoru, operačnímu lůžku atd.). Radioterapie s modulovanou
intenzitou (IMRT) je vyspělejší formou konformní radioterapie. Při této technice, kromě
přizpůsobení svazku záření tvaru cílového objemu, je přizpůsobována i intenzita jednotlivých částí
svazku. Při IMRT je dosahováno vyšší shody mezi často geometricky složitým tvarem cílového objemu
a rozložením dávky. Zejména u objemů konkávního tvaru dochází k většímu šetření zdravých struktur.
Toto šetření kritických struktur umožňuje navýšení dávky v cílové oblasti. Při modulaci svazku
záření může být rameno ozařovače bez pohybu a pacient je jednotlivými statickými poli ozářen z více
úhlů nebo dochází k ozařování při pohybu (rotaci) hlavice urychlovače. Radioterapie s objemově
modulovanou intenzitou (VMAT) je v současné době technicky nejvyspělejší možností ozáření. Vychází
z principu IMRT, kdy navíc proměnlivou rychlostí rotace hlavice přístroje (gantry), změnou
dávkového příkonu či orientace MLC, je umožněna další modulace svazků záření a současně výrazné
urychlení ozařovacího času. Technika 4D-radioterapie (4DRT) bere v úvahu změny cílového objemu
v aktuálním čase (poloha pacienta, fyziologické pohyby orgánů), které mohou nastat v průběhu léčby.
Metoda 4D radioterapie synchronizuje záření s „měnícím se – pohybujícím se cílovým objemem“.
Radioterapie řízená obrazem (IGRT) využívá zobrazovacích metod v průběhu ozařování. Zobrazovací
systémy umožňují v aktuálním čase zjistit možné odchylky v poloze pacienta či jeho orgánů a tkání,
tyto odchylky vyrovnat a docílit tak vyšší přesnosti následného ozáření. Přesná aplikace dávky je
jednou z podmínek úspěšné léčby zářením. Principem stereotaktického ozáření (používané zkratky:
SRS, SRT, SBRT) je aplikace vysoké dávky záření do malého cílového objemu s velmi vysokou
přesností. Při odpovídajícím přístrojovém vybavení lze metodu využít při léčbě nádorových ložisek
v plících, játrech, dutině břišní, pánvi či ve skeletu. Moderní lineární urychlovače umožňují
aplikaci ablativních dávek záření, aniž by bylo nutné se obávat minutí cíle či poškození okolních
citlivých struktur. Velkou výhodou této metody je snadný a neinvazivní přístup, absence anestézie
či možnost ambulantního provedení. Používané dávky záření jsou biologicky v řadě indikací svým
efektem srovnatelné s chirurgickou léčbou, proto se často hovoří o tzv. radiochirurgii.

Radiobiologie

Působením ionizujícího záření dochází k poškození mikroprostředí nádorů a mikroprostředí okolních
tkání. Absorpcí záření dochází k ionizaci biologických struktur. Klíčovou molekulou ve vztahu
k reprodukční aktivitě je poškození DNA. Při nepřímé ionizaci vznikají vysoce reaktivní volné
radikály z molekul vody, které následně poškozují buněčné struktury. Při přímé ionizaci je molekula
DNA přímo poškozena nabitou ionizující částicí. Oběma způsoby dochází ke vzniku jednoduchých a
dvojitých zlomů. Dvojité zlomy jsou pro reparaci obtížnější. Po poškození zářením dochází v buňce
k aktivaci mnoha signálních drah, genů a proteinů řídících buněčný cyklus. Výsledkem může být:

a) úspěšná oprava poškození a další pokračování v buněčném cyklu,

b) neúspěšná oprava, kterou buňka rozpozná a aktivuje proces buněčné smrti (apoptózy) nebo dochází
k mitotické nebo intermitotické smrti,

c) neúspěšná oprava, kterou buňka nerozpozná a dochází ke vzniku mutací.

Pozorováním bylo zjištěno, že subletální nebo letální poškození buněk a jejich reparační procesy
jsou odlišné u nádorových a nenádorových tkání. Na základě tohoto zjištění, byla zavedena
frakcionace – rozdělení celkové dávky do dílčích menších dávek (frakcí). Princip frakcionace
umožňuje přežití zasažených nenádorových tkání v ozařovaném objemu. Existují různá frakcionační
schémata, která jsou navržena tak, aby účinek na nádorovou tkáň byl nejvyšší a na zdravou tkáň
akceptovatelný. Vývoj v radioterapii umožnil geometricky přesnější aplikaci dávky s možností
aplikovat vysokou dávku v jedné nebo několika málo frakcích (radiochirurgie). Zde naopak dominuje
mikrovaskulární poškození s následnou nekrózou.

Nežádoucí účinky ozařování

Charakter nežádoucích účinků, jejich rozsah a riziko jsou ovlivněny těmito faktory: dávka,
objem/hierarchie ozářené tkáně, technika, druh záření, jeho energie, individuální citlivost,
aplikace radiopotenciačních látek (cytostatika, biologická léčba).

Systémové (celkové) radiační reakce bývají přítomny zejména při ozařování větších objemů.
Nejčastěji jsou pozorovány projevy, jako je únava, nechutenství, nevolnost, zvracení či psychické
změny. Tyto nespecifické projevy tzv. postradiačního syndromu jsou pacienty přirovnávány
ke „kocovině“. Mechanismus vzniku těchto časných změn, při kterém dochází ke dráždění určitých
tkáňových receptorů či struktur, není dostatečně objasněn. Při ozařování většího objemu kostní
dřeně dochází k poklesu krevních elementů.

Lokální (místní) radiační reakce jsou lokalizovány v dané ozařované oblasti a nejčastější jsou
uvedeny v tabulce (Tab. 1).

 V praxi jsou nežádoucí účinky hodnoceny jako časné, pozdní a velmi pozdní. Liší se nejen dobou
nástupu, ale zejména svým mechanismem vzniku a následnou odpovědí dané tkáně (Obr. 1 a-d, 2 a-b, 3
a-b, 4).

Akutní (časné) radiační reakce vznikají v průběhu ozařování a přetrvávají několik týdnů po jeho
ukončení (do tří měsíců po léčbě). Jsou nejvýraznější ve tkáních s rychle proliferujícími buňkami,
jako je epitel kůže, sliznice nebo hematopoetický systém. Tyto tkáně jsou charakterizovány častým
buněčným dělením kmenových buněk, ze kterých vznikají diferencované funkční buňky. Ztráta funkčních
diferencovaných buněk v důsledku prvotního poškození radiosenzitivních kmenových buněk vede k
rozvoji akutní reakce, která nastupuje časně. Její intenzita a trvání jsou pak ovlivněny rychlostí,
s jakou jsou doplněny kmenové a následně diferencované funkční buňky. Akutní změny jsou
reverzibilní.

Pozdní (chronické) radiační reakce vznikají v průběhu měsíců či roků po léčbě. Vyskytují se
ve tkáních s nízkým a pomalým obratem buněk, jako je podkožní tkáň, plíce, ledviny, mozek, srdce,
kosti nebo svaly. I v těchto tkáních existuje frakce buněk kmenových a frakce buněk zralých, avšak
k náhradě buněk dochází velmi pomalu. K poškození kmenových buněk dochází již v průběhu ozařování.
Klinicky se projeví až s odstupem týdnů či měsíců, jelikož tyto buňky mají dlouhý buněčný cyklus
a poškození se projeví, až když se poškozená buňka snaží rozdělit. Změny jsou rozmanité, charakteru
atrofie, nekrózy, fibrózy nebo poškození mikrovaskulatury. Chronické změny jsou ireverzibilní.
Pozdní změny mohou vznikat postupně nebo náhle. Rozvoj pozdních změn ve většině případů nelze
předpokládat na základě intenzity akutních změn.

Velmi pozdní změny vznikají s odstupem let a jsou způsobené vzniklými mutacemi po ozáření.
Somatické mutace jsou příčinou sekundárních malignit. Jejich výskyt je dvouvrcholový. Časně, v
prvních letech po ozáření s vrcholem kolem 3. roku po ozáření, vznikají zejména hematologické
malignity. Pozdně, s odstupem 10 a více let, jsou diagnostikovány solidní nádory. Gametické mutace
zvyšují riziko genetických poruch s různými fenotypovými projevy, proto je třeba velmi precizně
provádět léčbu zářením v dětském věku a zvažovat indikaci nenádorové radioterapie ve fertilním
věku.


Tab. 1 Vybrané projevy radiační toxicity

Lokalita

Akutní změny/klinika

Pozdní změny/klinika

Kůže

Radiodermatitida:

I. st. erytém, II. st. suchá deskvamace, III. st. vlhká deskvamace

Atrofie, fibróza, depigmentace, hyperpigmentace, teleangiektázie, epilace, alopecie

Dutina ústní

Mukozitida:

I. st. erytém, edém, II. st. fibrinové povlaky, III. st. vřed

Xerostomie při postižení slinných žláz

Atrofie, fibróza, polykací obtíže

Plíce

Radiační pneumonitida

Plicní fibróza

Střeva, konečník

Edém, překrvení sliznice – dysmikrobie, tenesmy, zvýšení peristaltiky, průjmy

Poruchy peristaltiky, inkontinence, stenózy, píštěle, vřed, enterorhagie

Močový měchýř

Edém, klinické projevy cystitidy

Fibróza, teleangiektázie, svraštění – poruchy vyprazdňování, hematurie


Mozek

Edém, leukoencefalopatie

Edém, nekróza, kognitivní změny, porucha funkce hypofýzy



Obr. 1: Akutní kožní reakce

a) I. stupeň – erytém

poParcMast00151

b) II. stupeň – erytém se suchou deskvamací


c) III. stupeň – vlhká deskvamace s počínající epitelizací

d) Akutní reakce v oblasti adnex – ztráta ochlupení v místě ozařovaného pole


Obr. 2: Akutní slizniční reakce – erytém a defekt krytý fibrinovým povlakem

Mukozitida s pablánou


Obr. 3: Pozdní, chronické kožní změny – teleangiektázie, fibróza (a), u pacienta s původně
rozsáhlým basaliomem v oblasti zad (b); postradiační vřed (c)

a)

b)

c)

Obr. 4: Velmi pozdní změny po ozáření – sekundární malignita v ozařovaném terénu – angiosarkom, 11
let po ozáření prsu


Zdroje záření v radioterapii

Radioterapie využívá v léčbě zejména vysokoenergetické fotonové a elektronové záření. Zatím na
několika pracovištích na světě nebo experimentálně se používají i další druhy záření – urychlené
protony, lehké ionty, neutrony – tzv. hadronová terapie.

Základním a nejvíce rozšířeným ozařovacím přístrojem pro zevní radioterapii je v současnosti
lineární urychlovač (Obr. 5), který produkuje brzdné i elektronové záření různých energií. Hlavice
urychlovače je vybavena systémem vykrývacích lamel (kolimátor), které upravují svazek na
nepravidelný tvar. Přístroje s mikrokolimátorem (lamely jsou velmi jemné) provádí stereotaktickou
radioterapii a radiochirurgii v oblasti celého těla. Moderní urychlovače jsou schopni polohu
pacienta kontrolovat pomocí CT vyšetřením přímo na ozařovacím lůžku (radioterapie řízená obrazem,
IGRT). Cyberknife® (Obr. 6) je robotický ozařovač umístěný na mobilním rameni a je vhodný pro
stereotaktickou radioterapii a radiochirurgii. Tomoterapie má tvar „tunelu“, kde v první části je
provedeno CT kontrolní vyšetření (kontrola nastavení pacienta) a v další části „tunelu“ je umístěn
rotující lineární urychlovač (Obr. 7). U kobaltového ozařovače je zdrojem záření radionuklid ^60Co
emitující záření o energiích 1,17 MeV a 1,33 MeV s poločasem rozpadu 5,3 roku, a proto je potřeba
zdroj každých 5 let vyměňovat. Kobaltové ozařovače jsou postupně vyřazovány z provozu. Izotopové
gama záření z ^60Co zdrojů využívá i Leksellův gama nůž (LGN). Celkem 192 až 201 malých zdrojů
^60Co je fixně uloženo v hemisférické jednotce v hlavici přístroje. Rentgenové ozařovací přístroje
pracují na principu rentgenky. Maximum dávky je v oblasti povrchu kůže a vyšší absorpce v kostní
tkáni. Toho se využívá zejména v léčbě kožních infiltrací, v nenádorové radioterapii a v paliativní
radioterapii. Terapie pomocí těžkých částic – tzv. hadronová terapie je prováděna pomocí
speciálních a velmi rozměrných urychlovačů (např. synchrotron, cyklotron). Terapie pomocí těžkých
nabitých částic (protony, ionty – např. uhlíkové, heliové) využívá specifického rozložení předávané
energie podél dráhy částice, kdy během průchodu prostředím částice odevzdávají velmi malou část
energie a většinu energie předají až těsně před koncem své dráhy, tzv. Braggův vrchol. Tím lze
omezit zatížení zdravých tkání před i za ložiskem či naopak zvýšit dávku v nádorovém ložisku. Tato
výhoda je však v praxi často jen teoretická.

V léčbě nádorových onemocnění se využívá pouze několik přirozených či umělých radionuklidových
zdrojů v podobě uzavřených či otevřených zářičů.

V brachyterapii (Obr. 8) se užívá uzavřených zářičů. Ty jsou umístěny přímo do místa nádoru
(intrakavitárně, intraluminálně, intersticiálně, muláž) či do jeho lůžka. Spád dávky do okolí je
velmi rychlý a tím dochází k výraznému šetření zdravých tkání. Zdroj záření může být zaveden do
lůžka nádoru buď trvale – permanentní implantace nebo jen na určitý čas – dočasná implantace. Při
aplikaci brachyterapie se využívá tzv. afterloadingová metoda, kdy se do oblasti zájmu zavedou
neaktivní vodiče, do kterých se pak po kontrole postavení zavedou radioaktivní zdroje. V praxi se
používají nejvíce HDR přístroje (high dose rate) s vyšším dávkovým příkonem (ozáření je kratší).
U permanentních aplikací se využívá např. zdrojů zlata, jódu a paladia v podobě zrn (např. u
karcinomu prostaty).

Obr. 5: Lineární urychlovač



Obr. 6: CyberKnife – robotický ozařovač


Obr. 7: Tomoterapie


Obr. 8: Brachyterapie


Klinické využití radioterapie

Radioterapie je zároveň s chirurgií základní metodou lokální terapie nádorů. Využívá v léčbě
nádorových i nenádorových onemocnění.

Zhoubné nádory kůže

Basocelulární karcinom (basaliom) - alternativou radioterapie je chirurgická exstirpace,
poskytující identické terapeutické výsledky. V případě recidivy po chirurgickém výkonu je vhodné
zvážit léčbu radioterapií (a naopak).

Spinocelulární karcinom (spinaliom) - metodou volby je radikální chirurgický výkon nebo v případě
inoperability radikální radioterapie. V některých případech je indikována pooperační radioterapie
(při nedostatečném lemu zdravé tkáně).

Dávka se aplikuje nejčastěji v 10-17 frakcích na RTG přístroji nebo elektronovým svazkem
urychlovače, ev. brachyterapií.

Nádory centrální nervové soustavy

Vysoce maligní (high-grade) gliomy (astrocytom G3 a glioblastoma multiforme) - základní léčebnou
metodou je neurochirurgický výkon. Pooperačně je indikována konkomitantní chemoradioterapie
(radioterapie se současnou aplikací temozolomidu).

Gliomy s nízkou malignitou (low-grade gliomy) – astrocytomy, oligodendrogliomy. Nejdůležitější
léčebnou metodou je kompletní chirurgická resekce. V některých případech (recidiva, subtotální
resekce) je indikováno ozáření.

Meningeomy - ve většině případů je základní léčebnou modalitou chirurgická resekce. Stereotaktická
radioterapie či radiochirurgie může být indikována v léčbě inoperabilních nebo chirurgicky těžko
řešitelných tumorů.

Při stereotaktické radioterapii (SRT) se využívají akcelerovaná frakcionační schémata (např.
5 x 5 Gy: lin. urychlovače). Při stereotaktické radiochirurgii (SRS) je aplikována jednorázově
vysoká dávka záření na oblast tumoru (12-18 Gy: gamanůž, urychlovače).

Další nádory CNS, u kterých se využívá radioterapie, jsou pinealocytomy, pinealoblastomy,
germinomy, chorioid plexus tumory, kraniofaryngeom, nádory hypofýzy, neurinom akustiku.

Zhoubné nádory hlavy a krku (nádory dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu, nasofaryngu, laryngu,
slinných žláz, štítné žlázy, paranasálních dutin)

Časná stadia jsou obvykle řešena samostatným chirurgickým výkonem nebo samostatnou radioterapií. U
pokročilých stadií je možným postupem radikální chirurgický zákrok s pooperační radioterapií.
Individuálně je preferován postup nechirurgický s operačním výkonem ponechaným jako záchrannou
léčbou. Pro lokálně a regionálně pokročilá inoperabilní stadia je konkomitantní chemoradioterapie
nebo radioterapie léčbou volby. Konkomitantní chemoradioterapie u lokálně pokročilých nádorů hlavy
a krku je efektivnější než aplikace samostatných způsobů léčby.

U nádorů štítné žlázy se využívá léčba radiojódem (u vychytávajících jod) nebo zevní pooperační
radioterapie (medulární karcinom a jod nevychytávající nádory).

Zhoubné nádory gastrointestinálního traktu (GIT)

Zhoubné nádory jícnu a žaludku - metodou volby je radikální chirurgický výkon s případnou
adjuvantní radioterapií (či chemoradioterapií). U hraniční operability operaci předchází
neoadjuvantní chemoradioterapie nebo se volí kurativní chemoradioterapie či paliativní ozáření
stenózy.

Karcinomy konečníku - základní kurativní metodou zůstává radikální chirurgický zákrok. V současné
době se  radioterapie používá především v neoadjuvantním (předoperačním) a adjuvantním
(pooperačním) podání. Cílem protrahované předoperační radioterapie (neoadjuvantní konkomitantní
chemoradioterapie v pěti týdnech) je regrese nádorového objemu (downsizing či downstaging) a tím
zvýšení pravděpodobnosti zachování funkce svěrače při chirurgickém řešení.

Karcinomy anu - metodou primární volby léčby spinocelulárních karcinomů anální oblasti je
konkomitantní chemoradioterapie. Většinou zachovává v  přijatelné míře funkci svěrače a má
srovnatelné léčebné výsledky s  radikálním chirurgickým postupem (ovšem se ztrátou svěrače).

Karcinomy žlučníku, žlučových cest a pankreatu - v současné době je standardní léčebnou metodou
kurativní resekce. Vzhledem k vysoké incidenci lokálních recidiv se předpokládá přínos adjuvantní
radioterapie. Radioterapie má své místo i v paliativní léčbě.

Bronchogenní karcinomy a nádory mediastina

Nemalobuněčné karcinomy plic - základní kurativní metodou léčby nemalobuněčného karcinomu plic je
chirurgický zákrok u nižších stadií. Radioterapie (event. chemoradioterapie sekvenční nebo
konkomitantní) je hlavní léčebnou metodou pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic. Kromě zevní
radioterapie je využívána intraluminální aplikace brachyradioterapie, zvláště při tumorózní
obstrukci bronchů. Radioterapie se využívá i u syndromu horní duté žíly a Pancoastova tumoru. U
menších tumorů se používá stereotaktická radioterapie vyššími dávkami.

Malobuněčné karcinomy plic - systémová chemoterapie je základním léčebným postupem. Radioterapie
zpravidla následuje po chemoterapii. Profylaktické ozáření mozkovny snižuje incidenci mozkových
metastáz.


Karcinomy prsu - dle lokálního rozsahu choroby, provedeného chirurgického výkonu a dalších
prognostických faktorů je prováděno ozáření prsu či hrudní stěny a event. ozáření svodné lymfatické
oblasti a cílené dozáření na oblast lůžka tumoru (boost) v délce 5-7 týdnů. K ozáření lůžka tumoru
lze využít i brachyterapii.

Zhoubné nádory ženských pohlavních orgánů

Zhoubné nádory vulvy a pochvy - základní léčebnou modalitou je chirurgická léčba. Radioterapie může
být indikována jako léčba adjuvantní, kurativní či neoadjuvantní. U nádoru pochvy se využívá i
brachyterapie.

Nádory děložního hrdla - pro časná stadia je metodou volby chirurgická léčba s event. adjuvantní
radioterapií. U pokročilejších stadií (od stadia IIB – infiltrace parametrií) je indikována
kurativní konkomitantní chemoradioterapie (zevní radioterapie + chemoterapie cisplatina +
brachyterapie formou uterovaginální aplikace - UVAG).

Zhoubné nádory děložního těla - metodou volby je chirurgická léčba s následnou observací nebo
adjuvantní radioterapií (samostatná brachyradioterapie vaginálním válcem nebo kombinace BRT se
zevní radioterapií).

Zhoubné nádory mužských pohlavních orgánů

Karcinomy penisu - většina pacientů je léčena chirurgicky. V léčbě se také využívá zevní
radioterapie nebo brachyradioterapie (muláže nebo intersticiální aplikace), event. kombinace obou
metod.

Karcinomy prostaty - podle klinického stadia T, PSA a Gleason skóre (GS) lze pacienty rozdělit do
prognostických skupin s nízkým, středním, vysokým a velmi vysokým rizikem relapsu a progrese
onemocnění. U lokalizovaného karcinomu prostaty lze zvážit radikální prostatektomii nebo
radioterapii (případně pečlivé aktivní sledování). U lokálně pokročilého karcinomu prostaty je
preferována radioterapie + hormonální léčba.

Zhoubné nádory varlat - standardním postupem u seminomů je provedení orchiektomie ingvinální
cestou. Radioterapie je indikována jako adjuvantní metoda na svodnou lymfatickou oblast
(paraaortální břišní uzliny). U neseminomů je radioterapie indikována obvykle jako léčba paliativní
nebo jako adjuvantní po chemoterapii.

Karcinomy ledvin - primární karcinom ledviny z renálních buněk patří mezi radiorezistentní nádory.
Významné je uplatnění radioterapie v paliativní léčbě (metastázy skeletu, mozku aj.).

Karcinomy močového měchýře - radikální cystektomie je standardním postupem u infiltrujících nádorů.
Cystektomie je event. doplněna pooperačním ozářením. Kurativní (chemo)radioterapie přichází v úvahu
u inoperabilních tumorů nebo jako paliativní metoda.

Lymfoproliferativní choroby

Hodgkinova nemoc - počáteční a intermediární stadia jsou léčena chemoterapií s následným IF
(involved field) radioterapií (ozáření iniciálně postižených a/nebo reziduálních uzlinových
oblastí) v dávce 20-30 Gy. V léčbě pokročilých stadií dominuje chemoterapie.

Nehodgkinské lymfomy

Chronická lymfatická leukémie/lymfom z malých lymfocytů (CLL/SLL); Folikulární lymfom - léčbou
volby u časných stadií je samostatná radioterapie involved field. V léčbě pokročilých stadií
dominuje chemoterapie.

Lymfomy marginální zóny (MZL) - léčba nodálních MZL je prakticky shodná s terapií folikulárních
lymfomů. U MALT lymfomů (zkratka z mucosa associated lymphoid tissue) má radioterapie zásadní
význam v lokalizovaném stadiu jako léčba první volby - kurativní radioterapie (např. u maltomu
žaludku). Pokročilá stadia vyžadují chemoterapii.

Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)

Pacienti v lokalizovaném stadiu jsou standardně léčeni chemoterapií event. v kombinaci s IF
radioterapií. Pokročilá stadia se léčí chemoterapií.

Mycosis fungoides (a Sézaryho syndrom) - je onemocnění vysoce radiosenzitivní. Při velkém rozsahu
postižení kůže je indikováno velkoplošné ozařování elektronovými svazky, tzv. celotělové ozáření
kůže (elektronová sprcha, TSEI - total skin electron beam irradiation).

Solitární plasmocytom - suverénní léčebnou metodou je samostatná radioterapie.

Mnohočetný myelom - pacienti jsou léčeni primární systémovou léčbou. Radioterapie má pouze
paliativní význam, užívá se k ozáření bolestivých lokalit, resp. je indikována při známkách
osteolýzy, zvláště v oblasti nosného skeletu.


Leukémie - patří mezi primárně radiosenzitivní onemocnění. Metodou volby léčby je však vždy
systémová terapie. Radioterapii lze využít paliativně v léčbě bolestivých leukemických infiltrátů.
Profylaktické ozáření oblasti mozkovny a prodloužené míchy se provádí u akutní lymfoblastické
leukémie (ALL), méně u akutní myeloidní leukémie (AML).

Celotělové ozáření (TBI - Total Body Irradiation) se používá jako přípravný režim před
transplantací kostní dřeně (celková dávka např. 10 Gy je aplikována v 5 frakcích po 2 Gy během 3
dnů nebo se aplikuje jednorázové ozáření 1 x 4,0 Gy; pozn. smrtelná dávka záření jsou 4 Gy).

Sarkomy měkkých tkání a zhoubné nádory kostí

Sarkomy měkkých tkání - chirurgická léčba je základním způsobem léčby u sarkomů měkkých tkání.
V některých případech je vhodné doplnit adjuvantní radioterapii s ohledem na vyšší riziko lokální
recidivy. Brachyradioterapie lůžka nádoru se užívá v kombinaci se zevní radioterapií.

Sarkomy kostí - Osteosarkomy - obvykle léčba začíná chemoterapií, pak následuje chirurgický výkon,
při nemožnosti radikální resekce je indikovaná radioterapie. Chondrosarkomy – léčba je chirurgická
(radikální resekce). Chemoterapie jen paliativně. Primární nádory kostí dospělého věku jsou
radiorezistentní.


Nádory dětského věku

Léčebná strategie u nádorů dětského věku vychází z jejich vyšší citlivosti k léčbě (chemo i
radiosenzitivity). Radioterapie je jednou ze základních součástí komplexní terapie dětských
malignit. Leukemie - Preventivní ozáření leptomening při navození remise u akutních leukemií (ALL)
je indikováno profylaktické ozáření mozkových obalů k eradikaci subklinické nemoci. Ozáření skrota
se provádí u ALL s postižením varlat v období remise po indukční léčbě při přetrvávající pozitivní
biopsii, nebo při testikulárním relapsu.

Nádory centrální nervové soustavy - základním terapeutickým přístupem u většiny nádorů CNS je
neurochirurgický zákrok. Chemoterapie v indikovaných případech přichází před ozářením. Radioterapie
zasahuje reziduální tumor, event. mikroskopické či makroskopické metastázy.

Embryonální nádory (primitivní neuroektodermální nádory, PNET - meduloblastomy) - u těchto nádorů
se zpravidla ozařuje kraniospinální osa (až po obratel S2) vzhledem k riziku diseminace mozkomíšním
mokem spinální cestou.

Dále se radioterapie mozkových nádorů dětského věku využívá v léčbě kraniofaryngeomu, nádorů
pineální krajiny, ependymomů a u retinoblastomů.

Neuroblastom - základem je chirurgický zákrok spolu s konvenční či intenzivní chemoterapií.
Radioterapie u neuroblastomů vysokého rizika je vždy součástí léčebného protokolu.

Nefroblastom (Wilmsův nádor) - léčba využívá kombinace chirurgické léčby, chemoterapie i
radioterapie. Radioterapie je indikována pooperačně. Na rozdíl od Grawitzova tumoru je tento nádor
radiosenzitivní.

Sarkomy měkkých tkání - sarkomy v dětském věku se proti formám v dospělosti odlišují vyšší chemo- i
radiosenzitivitou. Radioterapie probíhá zpravidla konkomitantně s podáváním chemoterapie.

Ewingův sarkom - metodou volby je chirurgický zákrok obvykle po předchozí neoadjuvantní
chemoterapii nebo chemoradioterapii. Pooperačně je radioterapie indikována při neradikálním
chirurgickém výkonu. Samostatná radioterapie se může indikovat v případě inoperabilního nádoru, či
pokud by byl chirurgický zákrok značně mutilující. Na rozdíl od osteosarkomu je tento nádor
radiosenzitivní.

Akutní stavy v onkologii

Akutně provedená radioterapie (do 48 hod.) se používá v případě nastupující transverzální míšní
lézi a nelze-li provést chirurgické řešení (pozor! na toto se v klinické praxi zapomíná). Dále je
léčebnou možností u akutně vzniklého syndromu horní duté žíly. V případě patologických fraktur
dlouhých končetin je první léčebnou možností osteosyntéza.


Radioterapie nenádorových chorob – se zpravidla používá v odstranění bolestivých symptomů při
calcar calcanei („ostruha“) a artrózách a zánětech šlach (epikodylitidy). Používá se až po
vyčerpání rehabilitačních a ortopedických metodách léčby a není vhodná u mladých pacientů.

Radioterapii lze využít i v léčbě Dupuytrenovy kontraktury a induratio penis plastica – Peyronie´s
disease a při akutních povrchových tromboflebitidách.

Systémová protinádorová léčba

B. Bencsiková, R. Vyzula

Úvod

Systémová léčba používaná k léčbě onkologických onemocnění zahrnuje široké spektrum léků s různým
mechanismem účinku. Hlavní skupiny představují protinádorová chemoterapie, protinádorová hormonální
léčba, novější látky, které lze nazvat cílenou léčbou (targeted therapy), moderní imunoterapie a
jiné. Chemoterapie a cílená léčba zasahují přímo do metabolismu nádorových buněk a ovlivňují jejich
proliferaci. Cílená léčba působí cíleně na určitou molekulu (receptor) nebo blokuje přenos signální
dráhou buňky. Imunoterapie stimuluje imunitní systém pacienta k destrukci nádoru a na nádorové
buňky působí zprostředkovaně, ovlivněním dalších buněk imunitního systému. Nové technologické
postupy v oblasti molekulární biologie, genetiky, chemie a další umožňují vytváření nových
protinádorových strategií. Poznání mechanismů kancerogeneze a patofyziologie nádorů vede ke vzniku
nových léčebných možností, nových molekul, které se dostávají do klinické praxe po složitém vývoji
a mnohaletého zkoušení v klinických studiích.

Protinádorová chemoterapie

Klasická chemoterapie v onkologii je označení pro léky s cytotoxickým účinkem, tzv. cytostatika.
Cílem je poškodit nádorovou DNA a zlikvidovat nádorovou buňku. Na rozdíl od léčby chirurgické je
účinek chemoterapie pozvolnější. Působí zejména na buňky ve fázi dělení (tedy mimo G0 fázi
buněčného cyklu), účinek je značně neselektivní (zasáhne i nenádorové proliferující buňky) (Obr.
1).

Dle mechanismu působení lze rozdělit cytostatika do několika základních skupin:

a) alkylační cytostatika: působí alkylaci nukleových kyselin DNA a brání její replikaci, patří sem
i platinová cytostatika,

b) protinádorová antibiotika (interkalační cytostatika): zasunou se mezi závity šroubovice DNA a
zamezují jejímu zdvojení enzymem DNA polymerázou, působí inhibici replikace a transkripce,

c) antimetabolity: inhibují klíčové enzymy nutné pro syntézu nukleových kyselin ve fázi S buněčného
cyklu, označují se podle substrátu, na jejichž úrovni působí: antifoláty, pyrimidinové
antimetabolity, purinová analoga odvozená od guaninu, purinová analoga odvozená od adenosinu,
inhibitor ribonukleotidreduktázy,

d) rostlinné alkaloidy: vinca alkaloidy a taxany inhibují tvorbu buněčných mikrotubulů vazbou na
bílkovinu tubulin a znemožňují funkci mitotického vřeténka, kamptoteciny inhibují topoizomerázu I,
podofylotoxinová cytostatika inhibují topoizomerázu II,

e) ostatní cytostatika nezařazená do uvedených skupin: prokarbazin, induktory diferenciace a jiné.

Obr. 1. Působení látek s cytotoxickým účinkem v různých fázích buněčného cyklu.

Fáze buněčného cyklu

Příklad látky

Gap 1(G[1])

Asparagináza

Prednizon

G[1]/S junkce

Kladribin

DNA syntéza

Cytarabin Fluorouracil Gemcitabin Metotrexát Thioguanin Fludarabin Topotekan Hydroxyurea

Gap2 (G[2)]

Bleomycin

Etoposid Paklitaxel

Mitóza (M)

Vinblastin Vinkristin

Vinorelbin

Taxany


Farmakokinetika cytostatik

Nádorová populace obsahuje větší či menší počet neproliferujících buněk ve fázi G0, které jsou
relativně rezistentní vůči cytostatikům. Po podání cytostatik lze optimálně zničit buňky ve fázi
syntézy purinových a pyrimidinových bází, ve fázi zdvojení genetické výbavy před přechodem v
mitózu. Proto je principem cytostatické léčby opakované podání cytostatik v předem stanovených
intervalech tak, aby byly zasaženy buňky původně v klidové fázi, které se postupem času dostanou do
fáze dělení a aby v pauze mezi podáním cytostatika nedošlo k podstatnému nárůstu počtu maligních
buněk. Dosažení klinické remise neznamená úplnou eliminaci nádorové populace, nejčastěji dochází
pouze k poklesu počtu buněk pod cca 10^9 buněk, tedy hranici detekovatelnosti běžnými zobrazovacími
metodami (CT). Patologická remise se stanovuje histopatologickým vyšetřením resekátu nádoru po
neoadjuvantní léčbě. Chemoterapie nepůsobí pouze na maligní buňky, ale i na normální tkáně, což v
různé míře vede k projevům nežádoucích účinků hematologických a nehematologických.

Dávkování cytostatik je individuální, nejčastěji se dávka stanovuje dle povrchu těla (výpočet je
založen na výšce a hmotnosti pacienta) nebo u některých látek dle hmotnosti pacienta. Dávky
cytostatik je nutné upravovat také dle funkce jater a ledvin, proto je důležité znát, jakým
způsobem dochází k jejich metabolické přeměně a vylučování. Snahou je dodržovat dávkovou intenzitu,
tedy podání plánované dávky za dodržení plánovaných léčebných cyklů. Někdy je však nutná redukce
dávky dle tolerance a stupně nežádoucích účinků. V průběhu léčby chemoterapií je vždy důležitá
současně podávaná podpůrná léčba, která má minimalizovat toxicitu cytostatik.

Aplikační cesty cytostatik - nejběžnější je aplikace intravenózní a perorální. Regionální
chemoterapii lze aplikovat intraarteriálně, intravezikálně (do močového měchýře), intrapleurálně
nebo intraperitoneálně, intrathekálně (lumbální punkcí nebo použitím Ommaya rezervoáru
implantovaného do oblasti kalvy pod kůži), topicky na kůži k léčbě nemelanomových karcinomů kůže a
prekanceróz.

Výběr cytostatika závisí na typu zhoubného nádoru a rozsahu nádorového onemocnění. Ohled se bere i
na celkový stav pacienta a komorbidity. Léčba se řídí dle doporučených onkologických postupů a
konkrétních indikačních kritérií (viz tzv. Modrá kniha České onkologické společnosti, NCCN
guidelines, ESMO guidelines). Alternativní možností mimo standardní léčbu je možnost léčby pacienta
v rámci klinických studií, dostupných v onkologických centrech.

Klasická protinádorová chemoterapie

Rozdělení protinádorové chemoterapie podle mechanismu působení:

1. Alkylační cytostatika

Patří mezi nejstarší cytostatika. Principem jejich účinku je alkylace DNA, RNA a proteinů, přičemž
zásadní je reakce s DNA. Používají se v léčbě celé řady malignit solidních a hematologických.
Příkladem je melfalan, chlorambucil, ifosfamid, cyklofosfamid, busulfan, temozolomid. Patří sem i
platinové preparáty cisplatina, karboplatina a oxaliplatina.

Platinová cytostatika poškozují nukleové kyseliny. Cisplatina poškozuje DNA a vznik interkalačních
vazeb mezi řetězci, což zamezuje replikaci nukleových kyselin. Cisplatina má široké uplatnění v
léčbě zhoubných nádorů gynekologických, plicních, testikulárních a dalších. Nevýhodou cisplatiny
jsou závažné nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita (periferní neuropatie a ototoxicita),
zvracení a jiné. Po cisplatině bylo syntetizováno několik dalších platinových derivátů ve snaze o
dosažení menší toxicity. Do klinické praxe se úspěšně dostaly karboplatina a oxaliplatina.
Karboplatina působí mechanismem shodným jako u cisplatiny, poškozuje DNA. Má menší nežádoucí
účinky, nejčastější je myelosuprese. Oxaliplatina je odvozena od cisplatiny nahrazením atomu chloru
molekulou oxalátu. Oxaliplatina je používána při léčbě kolorektálního karcinomu a dalších zhoubných
nádorů gastrointestinálního traktu, v kombinaci s 5-fluorouracilem. Nepříjemným nežádoucím účinkem
oxaliplatiny je zejména periferní senzorická neuropatie.

2. Protinádorová antibiotika

Strukturálně heterogenní látky, cílem jejich toxického působení jsou nukleové kyseliny na podkladě
jiném než alkylačním. Příkladem jsou antracyklinová antibiotika doxorubicin a epirubicin.

3. Antimetabolity

Inhibují klíčové enzymy nutné pro syntézu nukleových kyselin. Metotrexát (patří do skupiny
antifolátů) inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, který je zodpovědný za redukci kyseliny listové
na kyselinu tetrahydrolistovou. Antidotem metotrexátu je leukovorin - kyselina terahydrolistová.
5-fluorouracil (5-FU) patří do skupiny pyrimidinových antimetabolitů, inhibuje thymidylát syntázu,
klíčový enzym pro syntézu thymidinu a dále blokuje funkci RNA díky zabudování do její struktury.
Kapecitabin je prodrug 5-FU, teprve v organismu se metabolizuje na účinné cytostatikum 5-FU.
Gemcitabin je další cytostatikum ze skupiny pyrimidinových antimetabolitů. Fludarabin (ze skupiny
purinových analog odvozených od adenosinu) brzdí DNA-polymerázu-α a ribonukleotidreduktázu. Účinek
fludarabinu je cílený na lymfoidní tkáň.

4. Rostlinné alkaloidy

Vinka alkaloidy (vinkristin, vinorelbin) a taxany (paklitaxel, docetaxel) inhibují tvorbu nebo
destrukci mitotického vřeténka. Kamptoteciny (irinotekan, topotekan) inhibují topoizomerázu I.
Podofylotoxinová cytostatika (etoposid) inhibují topoizomerázu II. Blokáda topoizomerázy vede k
zástavě opětovného spojení rozpojeného DNA řetězce a vzniku zlomů DNA.

Rozdělení a příklady sumarizuje tabulka č. 1.

Tabulka č.1. Klasická protinádorová chemoterapie

Skupina cytostatik


Příklady cytostatik

Příklady použití

Poznámky a vybrané nežádoucí účinky


Alkylační látky

Derivát dusíkatého yperitu




Oxazofosforiny

Melfalan

Myelom, před transplatací kostní dřeně v myeloablativních režimech

Myelosuprese, zvracení, alopecie, alergické reakce, průjem, kožní toxicita, lokální irritans

Ifosfamid

Sarkomy, testikulární nádory

Myelosuprese, zvracení, alopecie, hemoragická cystitida, neurologická toxicita (encefalopatie)

Cyklofosfamid

Karcinom prsu, hematologické malignity

Myelosuprese, zvracení, alopecie, hemoragická cystitida, stomatitida, SIADH

Deriváty nitrozourey

Karmustin

Lomustin

Mozkové nádory, lymfomy

Liposolubiní, pronikají lépe hematoencefalickou bariérou,

myelosuprese, nefrotoxicita,

zvracení, lokální iritans, kumulativní plicní toxicita, alopecie, hepatotoxicita (venookluzivní
choroba)

Streptozotocin

Inzulinom a jiné nádory z buněk pankreatických ostrůvků

Nefrotoxicita, porucha glukozového metabolismu, nevolnost

Platinové deriváty

Cisplatina

Nádory plic, testikulární, gynekologické, spinocelulární, karcinomy hlavy a krku

Nefrotoxicita, zvracení, neurotoxicita, ototoxicita, lokální iritans až nekrózy

Karboplatina

Karcinomy ovaria, hlavy a krku, prsu

Myelosuprese, zvracení, alopecie, mukozitida, neurotoxicita

Oxaliplatina

Kolorektální karcinom

Periferní senzorická neuropatie

Tetraziny

Dakarbazin

Maligní melanom, HL, sarkomy

Myelosuprese, zvracení, mukozitida, lokální iritans

Temozolomid

Glioblastoma multiforme

p. o. podání, proniká do CNS,

myelosuprese, zvracení

Protinádorová antibiotika


Antracyklinová antibiotika

Doxorubicin

Karcinom prsu, sarkomy, hematologické malignity; liposomální doxorubicin u Kaposiho sarkomu

Myelosuprese, mukozitida, kardiotoxicita, zvracení, alopecie, lokální iritans až nekrózy

Daunorubicin

Akutní leukemie

Myelosuprese, kardiotoxicita, stomatitida, dermatitida,

Epirubicin

Karcinom prsu

Myelosuprese, kardiotoxicita, stomatitida

Deriváty antrachinonu

Mitoxantron

Leukémia, lymfomy, karcinom prostaty

Myelosuprese, nevolnost, stomatitida, kardiotoxicita, lokální iritans až nekrózy

Radiomimetikum, antibiotikum polypeptidové povahy, působí rozštěpení molekuly DNA

Bleomycin

Testikulární nádory, NHL, HL, lokální léčba pleurálních výpotků,

Plicní toxicita až fibróza, myelotoxicita, mukokutánní toxicita, febrilie, Raynaudův fenomen

Protinádorové antibiotikum s alkylačním účinkem

Mitomycin C

Gastrointestinální nádory, nemalobuněčný karcinom plic, intravezikálně u karcinomů močového měchýře

Myelotoxicita, nefrotoxicita (hemolyticko-uremický syndrom), lokální iritans až nekrózy

Inhibitory topoizomeráz


Inhibitory topoizomerázy I

Irinotekan

Kolorektální karcinom, karcinom žaludku

Myelotoxicita, zvracení, průjmy akutní a pozdní, cholinergní syndrom, alopecie

Topotekan

Karcinomy vaječníků, relaps malobuněčného karcinomu plic

Myelosuprese, nevolnost, alopecie, flu-like symptom

Inhibitory topoizomerázy II

 Etoposid

Testikulární nádory, malobuněčný karcinom plic, HL, NHL, AML

Myelosuprese, zvracení, alopecie, látka nekrotizující při paravazaci



Antifoláty (analoga kyseliny listové)


Metotrexat

Osteogenní sarkom, trofoblastický karcinom, při leptomeningeálním postižení, imunosupresivum (léčba
psoriázy, revmatoidní artritidy aj)

Myelosuprese, nausea, alopecie, mukozitida, anorexie, hepatotoxicita, kardiotoxicita,
nefrotoxicita, neurotoxicita

Multitarget antifolát: inhibice DHFR, TS, GARFT

Pemetrexed

Mezoteliom pleury, bronchogenní karcinom

Myelosuprese, stomatitida, průjem, kožní toxicita

Purinová analoga

Odvozená od guanine

6-merkaptupurin,


tioguanin

ALL, maligní lymfoproliferativní nemoci

Myelosuprese, nevolnost, mukozitida, průjem, anorexie

Odvozená od adenosinu (analoga adeninu)

Fludarabin

B-CLL, indolentní B-NHL, AML, součást nemyeloablativních předtransplantačních režimů

Imunosuprese, myelotoxicita, CNS toxicita, nevolnost, vzestup transamináz

Kladribin

Vlasatobuněčná leukémia, Langerhansova histiocytóza X

Imunosuprese, oportunní infekce, myelosuprese, nefrotoxicita

Pyrimidinová analoga


Analoga cytosinu


Cytosinarabinosid (cytarabin)

Akutní leukémie

Myelosuprese, zvracení, alopecie, mukozitida, alergické reakce

Gemcitabin

Karcinom pankreatu, bronchogenní karcinom, karcinom prsu, močového měchýře

Myelosuprese, chřipkové příznaky, otoky, nevolnost, hepatotoxicita

Derivát uracilu

5-fluorouracil

Nádory gastrointestinálního traktu, prsu

Mukozitida, průjem, kožní toxicita, hand-foot syndrom

Derivat uracilu

kapecitabin

Nádory gastrointestinálního traktu, prsu

p. o., prodrug 5FU, nausea, hand-foot syndrom, mukozitida, průjem

Inhibitory polymerace mikrotubulů

Vinka alkaloidy

Vinkristin


Hematologické malignity, solidní malignity


Neurotoxicita, alopecie, lokální iritans až nekrózy, myelotoxicita

Vinblastin


Lymfomy, testikulární nádory

Vinorelbin


Karcinom prsu, plic, ovaria


Inhibitory depolymerace mikrotubulů

Taxany

Paklitaxel

Karcinom prsu, vaječníků, žaludku, plic, pankreatu

Neutropenie, hypersenzitivní reakce, neurotoxicita, lokální iritans až nekrózy

Docetaxel

Karcinom prsu, žaludku, prostaty, plic

Retence tekutin

Cabazitaxel

Karcinom prostaty

Myelosuprese, astenie, nauzea

Deriváty epotilonu

Ixabepilon

Karcinom prsu

Periferní neuropatie, alopecie, bolesti svalů, nevolnost

Enzym


L-asparagináza

Akutní leukemie

Alergické reakce, koagulopatie, hyperglykemie

Vysvětlivky: HL-Hodgkinův lymfom, NHL-Non-Hodgkinův lymfom, CML- chronická myeloidní leukemie, CLL-
chronická lymfatická leukemie, AML- akutní myeloblastická leukemie, DHFR- dihydrofolátreduktáza,
TS- thymidylát syntáza, GARFT- glycinamid-ribonukleotid-formyl-transferáza, SIADH- syndrom
nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu

Rezistence na cytostatika

V průběhu cytostatické léčby dochází časem ke vzniku rezistence na léčbu, kdy již nedochází k další
redukci nádorových buněk. Rezistence může být tzv. primární, kdy je nádorová buňka necitlivá k
určitému typu cytostatika, nebo častěji rezistence sekundární, která vzniká v průběhu cytostatické
léčby. Obecné mechanismy vzniku rezistence jsou vázané na změnu farmakokinetiky (např. snížená
resorpce nebo zvýšené vylučování, zrychlený katabolismus cytostatika v nádorové buňce), změnu
buněčné populace, kdy větší část buněk přechází do G0 fáze, ve které je citlivost k chemoterapii
omezená, mnohočetnou lékovou rezistenci (MDR, multidrug resistance), která je charakterizována
urychleným vypuzováním cytostatik ven z buňky pomocí transportních proteinů z rodiny ABC
(ATP-binding cassette), nejznámější je P-glykoprotein.


Hormonální protinádorová léčba

Hormonální léčba se používá v onkologii historicky nejdéle, zejména v léčbě karcinomu prsu a
karcinomu prostaty.

Některé nádory se vyznačují přítomností hormonálních receptorů. Hormonální manipulací lze růst
těchto nádorů ovlivnit. Cílem hormonální léčby je snížení produkce daného hormonu nebo potlačení
jeho účinku na nádorovou tkáň zablokováním navázání těchto hormonů na jejich receptory.

Hormonální léčbu lze rozdělit do následujících skupin:
  * Antiestrogeny: působí zejména kompetitivním mechanismem, obsadí estrogenové a progesteronové
receptory a tím znemožňuje vazbu estrogenům, které působí jako růstové faktory nádorových buněk.
Nejrozšířenější látkou je tamoxifen, který má účinek agonistický a antiestrogenní, není tedy čistý
antiestrogen. SERM, selective estrogen receptor modifiers, čisté antiestrogeny, příkladem je
fulvestrant, který se používá k léčbě metastatického karcinomu prsu u postmenopauzálních žen po
selhání léčby tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy.
  * Inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan): enzym aromatázy se nachází v periferní
tkáni včetně tuku, jater, svalové tkáně, nádorové tkáně prsní žlázy a podílí se na proměně
nadledvinového androstendionu a testosteronu na estron a estradiol u postmenopauzálních žen
  * Antiandrogeny (bikalutamid, flutamid): blokují androgenní receptory v prostatě i v hypothalamu.
Používají se pro léčbu karcinomu prostaty.
  * Agonisté gonadoliberinů GnRH (gonadotropin-releasing hormone, LHRH luteinizing-hormone-
releasing hormone): analoga gonadoliberinů se používají pro léčbu karcinomu prsu u
premenopauzálních žen, jsou stejně účinná jako ovarektomie. Analoga GnRH se používají v léčbě
karcinomu prostaty jako alternativa kastrace.
  * Kortikosteroidy: používají se pro léčbu maligních lymfoproliferativních chorob, mají potenciál
navodit apoptózu. U solidních nádorů se používá dexamethason v rámci antiedematósní léčby u
mozkových metastáz, jsou součástí antiemetické terapie a potencují účinek analgetik při léčbě
nádorové bolesti. U autoimunitních chorob se využívá jejich imunosupresivní účinek.


K hormonální manipulaci se řadí rovněž chirurgické (orchiektomie, adnexektomie) a vzácněji radiační
odstranění žlázy.

Využití hormonální manipulace v klinické praxi ukazuje Tab. č. 2


Tab. 2. Mechanismy působení hormonální léčby

Mechanismus působení

Přípravky

Indikace

Ablativní

Kastrace farmakologická, alternativou je chirurgická nebo radiační

Analoga LHRH: buserelin, goserelin, leuprolin



Kompetitivní

Antiestrogeny







Čistý antiestrogen: fulvestrant


SERM (selective estrogen receptor modulators) s duální estrogenní i antiestrogenní aktivitou:
tamoxifen, raloxifen, toremifen


Karcinom prsu






Antiandrogeny:

Cyproteron acetát, flutamid, nilutamid, bikalutamid

Karcinom prostaty

Inhibiční

Inhibitory aromatáz (inhibují tvorbu estrogenů, u postmenopauzálních žen jsou hlavním zdrojem
estrogenů nadledvinové androgeny aromatizované v periferních tkáních v játrech, tukové tkáni, ve
svalech a v nádorové tkáni)

Anastrozol, letrozol


Ireverzibilní inhibitor aromatáz:exemestan





Karcinom prsu








Inhibitory syntézy androgenů

Ketokonazol

Abirateron acetát (selektivně inhibuje cytochrom P450, CYP17A1, tím potlačuje syntézu testosteronu
i u nemocných po kastraci).

Karcinom prostaty

Aditivní

Gestageny (progestiny)

Medroxyprogesteronacetát

megestrol acetát

Dnes se používá hlavně v doplňkové léčbě anorexie u nádorů


Somatostatin a jeho analoga (oktreotid, lanreotid, a jejich depotní formy), využívají se v léčbě
dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů. Uplatňuje se jejich účinek na sekreční projevy
(karcinoidní syndrom), ale i účinek antiproliferativní.



Cílená protinádorová léčba solidních nádorů

Cílená protinádorová léčba (targeted therapy) je novějším přístupem v léčbě zhoubných nádorů. Ve
zjednodušeném pohledu léčebný cíl představuje molekulární struktura, která hraje důležitou úlohu v
patogenezi daného onemocnění, měla by působit na cílový patofyziologický proces a specifickou
populaci buněk (obr. 2).

Mechanismus účinku je obvykle jiný než v případě chemoterapie a často je jiné i spektrum
nežádoucích účinků. Konvenční léčba chemoterapií je zaměřena na buněčné struktury, které jsou
společné všem buňkám v organizmu např. na DNA. Cílená léčba působí na struktury specifické pro
nádorovou buňku, není však nikdy zcela specifická, proto je provázena nežádoucími účinky (Obr.3).
Cílená léčba bývá někdy nesprávně zaměňována s pojmem biologická léčba, tento termín je však
poněkud zavádějící.

Obr. 2 Principy cílené léčby

Klasifikace cílené léčby není přesně stanovena. V této kapitole uvádíme rozdělení na základě
molekulární struktury a působení na specifické signální dráhy. Příklady mechanismů účinku zobrazuje
obrázek č. 3.


Obr.3. Příklady cílových struktur a signálních drah cílené protinádorové léčby


Monoklonální protilátky

Monoklonální protilátky mají schopnost vázat se na epitopy konkrétních povrchových nádorových
antigenů a solubilních proteinů. Mezi nejčastější cílové antigeny patří růstové faktory (např.
VEGF, IL6), receptory (EGFR/ERBB/HER, VEGFR), membránové proteiny (např. CD20, CD52, CD33), a
adhezivní molekuly (EpCAM, integriny). Přehled uvádí tabulka č. 3.

Trastuzumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru HER2 přinesla
průlom v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu. Trastuzumab se váže na extracelulární doménu
receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2 nebo c-erbB-2) a tím zabrání přenosu
signálu intracelulárně. Amplifikace genu pro HER2 se vyskytuje přibližně u 25-30 % karcinomu prsu a
19 % karcinomu žaludku. Hlavním mechanismem účinku je na protilátce závislá buněčná toxicita proti
buňkám s overexpresí HER2.

Pertuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně HER2. Zabraňuje
dimerizaci HER2 receptoru a tím blokuje jeho aktivitu. V kombinaci s trastuzumabem a taxanem se
používá v léčbě 1. linie metastatického karcinomu prsu HER2 pozitivního.

V léčbě metastazujících zhoubných nádorů tlustého střeva a konečníku se v praxi používají
monoklonální protilátky: bevacizumab proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) a
cetuximab nebo panitumumab proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGRF). Podávají se v
kombinaci s chemoterapií. Cetuximab a panitumumab jsou účinné v případě metastazujícího
kolorektálního karcinomu s tzv. divokým typem (wild-type) onkogenem RAS. Aktivační mutace genů RAS
se často objevují v různých lidských nádorech a podílejí se na onkogenezi i progresi nádorů.

Vazba cetuximabu, chimérické IgG1 monoklonální protilátky, na EGFR blokuje ligandy indukovanou
signalizaci EGFR a vede na buněčné úrovni k inhibici proliferace, angiogeneze a dediferenciace,
stimulaci apoptózy a prevenci tvorby metastáz. K dalším účinkům cetuximabu patří inhibice produkce
angiogenních faktorů, zprostředkování na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity a synergické
působení s chemoterapií a radioterapií.

Panitumumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka IgG2, která se váže na receptor
pro epidermální růstový faktor (EGFR). EGFR podporuje růst buněk normálních epiteliálních tkání
včetně kůže a vlasových folikulů, ale je také exprimován různými nádorovými buňkami. Vazba
panitumumabu na EGFR vede k internalizaci receptoru, inhibici

buněčného růstu, indukci apoptózy.
Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, zabraňuje interakci
mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory VEGFR1 a VEGFR2 exprimované na povrchu endotelových buněk.
Bevacizumab je první antiangiogenní látkou, která byla zavedena do klinické praxe. Podává se v
kombinaci s chemoterapií v léčbě široké škály metastazujících zhoubných nádorů (kolorekta,
nemalobuněčného karcinomu plic, ledviny, děložního čípku, vaječníků a primárních peritoneálních
karcinomů).

Ramucirumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru vaskulárního
endoteliálního růstového faktoru VEGFR-2, tedy působí antiangiogenně. Používá se v kombinaci s
chemoterapií v léčbě metastazujícího karcinomu žaludku, kolorekta a nemalobuněčného karcinomu plic.


Tab. č. 3. Přehled monoklonálních protilátek

Monoklonální protilátka

Cílová struktura

Indikace

Obchodní přípravek

Protilátky proti receptorům rodiny EGFR/ErbB/HER

Trastuzumab

ErbB2/HER2/neu

Karcinom prsu, žaludku

Herceptin

Cetuximab

EGFR/ErbB1/HER1

Karcinom kolorekta, hlavy a krku

Erbitux

Panitumumab

EGFR1, EGFR2

Karcinom kolorekta

Vectibix

Pertuzumab

ErbB2/HER2/neu

Karcinom prsu

Perjeta

Monoklonální protilátky blokující růstové faktory

Bevacizumab

VEGF

Karcinom kolorekta, ledviny, prsu, děložního čípku, ovária, plic

Avastin

Ramucirumab

VEGFR-2

Karcinom žaludku, kolorekta, nemalobuněčný karcinom plic

Cyramza

Ziv-aflibercept

VEGF

Karcinom kolorekta

Zaltrap

Protilátky proti membránovým antigenům leukocytů

Rituximab

CD20

NHL, CLL

MabThera

Alemtuzumab

CD52

CLL

MabCampath

Jiné protilátky

Denosumab

RANKL

Kostní metastázy

Xgeva

Catumaxomab

CD3, EpCAM

Léčba maligního ascitu

Removab

Vysvětlivky:  NHL- Nehodgkinské lymfomy, CLL- chronická lymfatická leukémie, HL- Hodgkinův lymfom,
RANKL - RANK ligand (receptor aktivující nukleární faktor κB), VEGF- vaskulární endoteliální
růstový faktor, EGFR- receptor epidermálního růstového faktoru, VEGFR-2- receptor vaskulárního
endoteliálního růstového faktoru 2

Denosumab se používá v podpůrné léčbě kostních metastáz. Patří do skupiny tzv. BMA (bone modifying
agents – léky ovlivňující metabolismus kosti).

Inhibitory tyrosinkináz (TKI)

Tyrosinkinázové inhibitory zahrnují široké spektrum molekul, které v současnosti nalézají uplatnění
především v protinádorové léčbě. Kompetitivně se vážou na vazebné místo pro makroergní fosfát ATP
na intracelulární doméně receptoru a zabrání fosforylaci a přenosu signálu do buňky.

Tyrosinkinázy (TK) jsou enzymy katalyzující intermolekulární přenos fosfátu. Vyskytují se buď ve
formě membránového receptoru s tyrosinkinázovou aktivitou (RTK), který aktivuje signální dráhu
(např. receptory pro růstové faktory EGFR, VEGFR), nebo jako intracelulární tyrosinkinázy (např.
Ras, Raf) předávájící signál v rámci signální dráhy. Přítomnost patologicky aktivovaných TK vedla k
vývoji jejich inhibitorů. Na rozdíl od monoklonálních protilátek, které se mohou vázat pouze na
extracelulární domény RTK, jsou tyrosinkinázové inhibitory schopny ovlivňovat také intracelulární
část RTK či TK.

První a velmi úspěšnou malou molekulou je od roku 2001 imatinib, který specificky blokuje Bcr/Abl
(jedná se o fúzní protein s tyrozinkinázovou aktivitou, tzv. filadelfský chromozom, reciproká
translokace mezi chromozomy 9 a 22) v buňkách chronické myeloidní leukemie. Podává se perorálně.
Zavedení imatinibu do klinické praxe zásadním způsoben proměnilo léčebné výsledky u CML a dalších
hemato-onkologických malignit. Současně se tak otevřely zcela nové strategie protinádorové léčby.
Imatinib má dnes uplatnění v léčbě gastrointestinálních stromálních nádorů c-KIT pozitivních a
dermatofibrosarcoma protuberans.

Lapatinib je perorální reverzibilní duální inhibitor ATPázy tyrosinkináz EGFR a HER2. Hlavní
indikací je metastatický karcinom prsu HER2 pozitivní refrakterní vůči trastuzumabu. Vzhledem k
malé molekule prostupuje lapatinib přes hematoencefalickou bariéru na rozdíl od trastuzumabu.

Sunitinib je další perorální multikinázový inhibitor. Je indikován v léčbě pacientů s metastatickým
karcinomem ledviny, gastrointestinálním stromálním tumorem a dobře diferencovaným pankreatickým
neuroendokrinním nádorem. Významné je antiangiogenní působení sunitinibu vazbou na receptor pro
vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR), receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR) a
dalších tyrosinkináz.

Přehled a rozdělení tyrosinkinázových inhibitorů uvádí tabulka č. 4.

Tab. 4. Přehled tyrosinkinázových inhibitorů

Název látky

Cílová struktura

Indikace-příklady

Multikinázové inhibitory tyrosinkinázových proteinů

Imatinib

BCR-ABL, KIT, PDGFR

CML, GIST

Sunitinib

VEGFR1-3, PDGFR, KIT, RET, CSF1R

Karcinom ledviny, imatinib rezistentní GIST, dobře diferencovaný pankreatický neuroendokrinní nádor

Sorafenib

VEGFR1-3, PDGFR, RAF (včetně mutovaných BRAF), KIT, RET, FLT3

Karcinom ledviny, hepatocelulární karcinom, diferencovaný (papilární/folikulární/z Hürthleho buněk)
karcinom štítné žlázy, který je rezistentní na léčbu radiojódem

Nilotinib

BCR-ABL, KIT, PDGFR

CML

Dasatinib

BCR-ABL, KIT, PDGFR

CML rezistentní na imatinib

Inhibitory receptorových tyrosinkináz (RTK)

Erlotinib

EGFR/ERBB1/HER1

Nemalobuněčný karcinom plic, karcinom pankreatu

Gefitinib

EGFR/ERBB1/HER1

Nemalobuněčný karcinom plic

Lapatinib

EGFR/ERBB1/HER1,ERBB2/HER2/NEU,ERK1,ERK2, AKT

Karcinom prsu s prokázanou expresí ERBB2/HER2/NEU

Afatinib

EGFR, HER2, HER4

Karcinom plic s mutací EGFR v exonech 19, 21

Vandetanib

EGFR/ERBB1/HER1, VEGFR

Medulární karcinom štítné žlázy

Lenvatinib

VEGFR, FGFR, PDGFR, RET, KIT

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Cabozantinib

VEGF, MET, RET, KIT, TIE-2

Medulární karcinom štítné žlázy

Axitinib

VEGFR-1-3, PDGFR, c-Kit

Karcinom ledviny

Pazopanib

VEGFR1-3, PDGFR, c-Kit

Karcinom ledviny, sarkomy měkkých tkání, karcinom ovaria

Nintedanib

VEGFR, PDGFR, FGFR

Karcinom plic

Vysvětlivky: EGFR/ERBB/HER: rodina receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth
factor receptor/erythroblastosis receptor B/human epidermal growth factor receptor), zahrnuje čtyři
typy receptorů EGFR 1-4. Molekulární protilátky cetuximab, panitumumab cílí EGFR/ERBB1/HER1,
trastuzumab cílí ERBB2/HER2/NEU. GIST: gastrointestinální stromální tumor, RET: Rearranged during
transfection (aktivuje MAPK a PI3K signální dráhu)

Inhibitory mTOR

Rapamycinový receptor (mTOR, mammalian target of rapamycin) je kináza, která v buňce reguluje
průběh procesů katabolismu či anabolismu.

Everolimus je perorální inhibitor mTOR. Redukuje hladinu VEGF. mTOR v rámci signální dráhy PI3K/Akt
má důležitou roli v regulaci buněčného růstu a proliferace. Používá se v léčbě renálního karcinomu,
karcinomu prsu v kombinaci s exemestanem, v léčbě dobře diferencovaných pankreatických
neuroendokrinních nádorů.

V transplantační medicíně je používán pro svůj imunosupresivní účinek k profylaxi rejekce
transplantovaných orgánů.

Temsirolimus je indikován v léčbě nesvětlobuněčného karcinomu ledviny nebo světlobuněčného
karcinomu ledviny se špatnou prognózou.

Inhibitory RAF/MAP signální dráhy

Sorafenib je perorální inhibitor kinázy Raf v rámci signální dráhy Ras/Raf/MEK. Je indikován v
léčbě karcinomu ledviny, karcinomu štítné žlázy a hepatocelulárního karcinomu.

Regorafenib inhibuje VEGFR1-3, KIT, PDGFR, RAF, BRAF. Perorální lék používaný v léčbě
metastazujícího kolorektálního karcinomu po selhání chemoterapie na bázi 5-FU, oxaliplatiny a
irinotekanu.

Trametinib je inhibitor MEK kinázy.

Dabrafenib a vemurafenib inhibují BRAF kinázu.

Trametinib, dabrafenib a vemurafenib jsou standardem léčby pokročilého maligního melanomu s mutací
genu BRAF V600. Kombinace BRAF inhibitorů a MEK inhibitorů (dabrafenib + trametinib, vemurafenib +
cobimetinib) jsou účinnější než monoterapie s BRAF inhibitory v léčbě maligních melanomů.

Inhibice Hedgehog signální dráhy

Vismodegib je moderní léčbou bazocelulárního karcinomu kůže.

Inhibitor poly (ADP-ribózo) polymerázy (PARP)

Inhibice PARP je obzvláště účinná u tumorů s preexistujícím defektem v opravných mechanismech DNA,
zejména u tumorů s mutací BRCA1 a BRCA2. Olaparib se v současnosti využívá v léčbě karcinomu
vaječníků s mutací BRCA

Inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6

Palbociclib, inhibitor proteinkinázy, se uplatňuje v léčbě metastazujícího karcinomu prsu v
kombinaci s hormonální léčbou

Imunoterapie

Imunoterapie představuje v současnosti nejprogresivnější modalitu protinádorové léčby. Vyznačuje se
specifickým mechanismem účinku i spektrem imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Má za cíl
obnovit porušenou funkci protinádorové imunity a zapojit ji do léčby nádorového onemocnění.

Jako první imunoterapeutiky se v minulosti uplatnily v léčbě nádorů (maligního melanomu a renálního
karcinomu) interferon alfa a interleukin 2. Využíval se jejich antiproliferativní, antiangiogenní a
diferenciační účinek. Imunitní reakce modifikují nespecificky.

Účinek látek novodobé imunoterapie je odvozen od imunitních reakcí, které probíhají v organismu.

Cytotoxický T-lymfocytární antigen typu 4 (CTLA-4) se uplatňuje v průběhu časné aktivace T
lymfocytů v lymfatických tkáních. Při jeho blokádě dochází k významné nespecifické aktivitě T
lymfocytů, které jsou schopné reagovat proti řadě nádorových antigenů.

Receptor programované smrti (PD-1) je negativním regulátorem aktivity T-buněk a bylo dokázáno, že
se účastní kontroly imunitní odpovědi T-buněk. Blokáda receptoru PD-1 vede ke snížení apoptózy a
zvýšení efektorové funkce T lymfocytů.

Imunoterapie protilátkami anti-CTLA-4 a anti-PD-1 tedy využívá různých vlastností imunitního
systému, např. adaptability (imunitní systém umí reagovat na změny mikroprostředí, blokádou CTLA-4
a PD-1 zůstávají T lymfocyty stimulovány a lépe rozpoznávají různé nádorové antigeny) nebo paměti
(mnohaleté přežívání paměťových T lymfocytů schopných reagovat na opakované setkání s antigenem).

V roce 2011 byla schválena imunoterapie ipilimumab (checkpoint inhibitor) v léčbě metastatického
melanomu. Ipilimumab je monoklonální protilátka působící modulaci imunitního systému nepřímo,
prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi. Specificky blokuje CTLA-4 (CTLA-4 check point
blokáda).

Nivolumab je humánní monoklonální protilátka isotypu G4 (IgG4), která se váže na receptor
označovaný jako PD-1 (receptor programované smrti). Nivolumab zesiluje odpověď T-buněk, včetně
protinádorové odpovědi, blokádou vazby receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Uplatňuje se v
léčbě metastazujícího melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledviny, skvamózního
karcinomu hlavy a krku, uroteliálního karcinomu.

Pro dospělé pacienty s neresekovatelným melanomem s regionálními nebo vzdálenými metastázami bez
postižení kostí, mozku, plic nebo jiného viscerálního postižení je v EU k intralezionální aplikaci
(kožní, podkožní, uzlinové léze) registrován přípravek Imlygic (T-VEC). T-VEC je lokální
imunoterapie, jedná se o oncolytický virus, z geneticky modifikovaného herpetického viru.

Protinádorové vakcíny jsou typem aktivní specifické imunoterapie. V roce 2010 FDA (Americký úřad
pro kontrolu léků a potravin) schválil první vakcínu na bázi dendritických buněk určenou k léčbě
pokročilého karcinomu prostaty (Provenge).


Literatura

1. Slabý O. et al. Molekulární medicína, Galen 2015.

2. Klener P. Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Grada Publishing 2010.

4. Závadová E. et al. Onkologická imunologie. Mladá fronta a.s. 2015.

6. Krp DD, Falchook GS. Handbook of Targeted Cancer Therapy. Philadelphia: Wolters Kluwer Health,
2015.

7. http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/.

8. Pazdur R et al. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 12th edition CMP Medica.

10. Svoboda M et al. Nové léky v onkologické praxi 2015/2016. Ambit Media 2016, dostupné
elektronicky na www.noveleky.cz

11. Hanahan D et al. Cell 2011;144(5):646-74.

12. Adam Z et al. Obecná onkologie, Galen 2011.

13. Khleif SN et al. Skeel's Handbook of Cancer Therapy.


Nežádoucí účinky protinádorových léčiv

J. Šedo

Úvod

Prakticky všechna protinádorová léčiva mají s ohledem na mechanismus svého působení celou řadu
nežádoucích účinků, což platí nejen pro klasická konvenční cytostatika, ale také pro modernější
cílené preparáty, u kterých je ale profil nežádoucích účinků v mnohém odlišný.

V rámci protinádorové léčby jsou podávány kombinace a dávky léčiv, které mohou vést až k život
ohrožujícím stavům a komplikacím (např. sepse při neutropenii nebo krvácení při trombocytopenii).
Systematické hodnocení závažnosti nežádoucích účinků a jejich aktivní profylaxe a léčba jsou proto
nedílnou součástí komplexní onkologické péče.

Většina závažných toxických účinků je závislá na dávce protinádorového léku (ale jsou i podstatné
výjimky). Díky důsledné prevenci a léčbě nežádoucích účinků tak můžeme při léčbě dosáhnout vyšší
dávkové intenzity a tím i větší účinnosti terapie. Velmi obecně lze říci, že u kurativní či
adjuvantní terapie často pokračujeme v intenzivní léčbě i v případě výskytu závažných
reverzibilních nežádoucích účinků, protože dostatečná intenzita terapie je často jedinou nadějí na
úplné vyléčení pacienta. Naopak v paliativní terapii často volíme strategii zaměřenou na udržení
maximální kvality života nevyléčitelně nemocných pacientů, proto v případě na dávce závislých
nežádoucích účinků neváháme dávkovou intenzitu individuálně upravovat (cestou snížení jednotlivé
dávky nebo prodloužení dávkového intervalu).

Klasické nežádoucí účinky u většiny konvenčních cytostatik
  * Hematologická toxicita (myelotoxicita).
  * Gastrointestinální toxicita.
  * Únava.

Toxicity specifické pro některé protinádorové léky
  * Nefrotoxicita (cisplatina, metotrexát, ...).
  * Urotoxicita (cyklofosfamid, ifosfamid).
  * Kardiotoxicita (doxorubicin, epirubicin, duanorubicin, trastuzumab ...).
  * Neurotoxicita (paklitaxel, docetaxel, oxaliplatina, vinkristin...).
  * Pneumotoxicita (bleomycin, everolimus, ...).
  * Hepatotoxicita (dakarbazin, irinotekan, pazopanib, vemurafenib, T-DM1, regorafenib, lapatinib,
imatinib).
  * Kožní toxicita (5-fluorouracil, cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib...).
  * Akutní infusní reakce (oxaliplatina, karboplatina, paklitaxel, docetaxel, cetuximab,
rituximab).
  * Nežádoucí účinky imunoterapie (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab ...).

V onkologii obvykle používáme pro nežádoucí účinky termín toxicita. Pro usnadnění komunikace mezi
kliniky o její závažnosti používáme tzv. stupně toxicity.  Grade1 označuje nejnižší stupeň toxicity
a Grade 4 nejzávažnější stupeň. Příklady ukazuje tabulka č. 1.

Tab. č. 1.: Stupně („grading“) toxicity protinádorové léčby

Grade

0

1

2

3

4



Lehká

mírná

závažná

Velmi závažná/

život ohrožující

Neutropenie

Počet granulocytů (neutrofilů)

(x 10*9/l)

>2.0


1.5-2

1.0– 1.49

0.5 - 0.99

<0.5

Trombocytopenie

Počet trombocytů

(x 10*9/l)

> 150

75 -150

50- 74

25-49

<25

Anémie

Koncentrace  hemoglobinu (g/l)

>130

100-129

80 – 99

49-80


Život ohrožující anémie.

Zvracení

Počet epizod za 24 h

žádné

1-2

3-5

Více než 6 epizod


Život ohrožující


Průjem

Počet epizod nad zvyklý počet stolic za 24 h

žádný

≤3

4-6

≥7

Život ohrožující



Hematologická toxicita

Hematologická toxicita, někdy též označovaná jako myelotoxicita, je společným nežádoucím účinkem
většiny konvenčních cytostatik. Spíše vzácněji se s ní můžeme setkat i u některých preparátů cílené
léčby (sunitinib, imatinib) ačkoliv většinou nedosahuje takové závažnosti jako u klasických
cytostatik. Nicméně například u nově nastupujících léčiv nazývaných PARP-inhibitory (olaparib,
veliparib) jde o často limitující nežádoucí účinek.

Myelotoxicita má obvykle silnou závislost na dávce cytostatika, proto jí můžeme předcházet redukcí
dávek cytostatika. V případě neutropenie pak ještě můžeme snížit rizika spojená s neutropenií
aplikací tzv. „růstových faktorů“, preparátů stimulujících kolonie granulocytů (zkratka G-CSF,
nejčastěji filgrastim). Pokles počtu neutrofilů a trombocytů nenastává ihned po podání cytostatika,
ale typicky většinou až s odstupem 7-10 dní po jeho podání. Důvodem je to, že nejtoxičtější jsou
cytostatika pro dozrávající či nezralé krevní elementy a skutečný pokles v krevním obraze sledujeme
až tehdy, když jsou z cirkulace na konci své životnosti odstraňovány vyzrálé neutrofily a
trombocyty. V tom momentě se teprve projeví absence "mladší generace" buněčných elementů.

Leukopenie/neutropenie

Jde o nejčastější a často limitující nežádoucí účinek klasických konvenčních cytostatik. Prakticky
vždy je závislý na dávce cytostatika. Pacienta ohrožuje vysokým rizikem rozvoje infekce a rychlou
progresí infekce do život ohrožujícího septického stavu.

Febrilní neutropenie (FN)

je stav spojený s vysokým rizikem úmrtí definovaný kombinací dvou faktorů:

         jednorázový vzestup tělesné teploty nad 38,3°C nebo vzestup teploty nad 38°C po dobu
nejméně jedné hodiny (definice z různých zdrojů se mírně odlišují),

         neutropenie s počtem neutrofilů méně než 0.5 x 10*9/l a/nebo s hladinou vyšší, u které
však předpokládáme rychlý pokles pod výše uvedenou úroveň.

FN je třeba považovat za závažný stav, spojený s vysokou mortalitou a to hlavně na pracovištích,
kde s léčbou FN není dostatečná zkušenost. Riziko mortality může být sníženo na jednotky procent v
případě systematického dodržování doporučených postupů pro její management.

Vstupní vyšetření zpravidla zahrnuje:

fyzikální vyšetření,

vyšetření krevního obrazu, základní biochemické vyšetření včetně CRP, vyšetření moče RTG hrudníku,

kultivační vyšetření: hemokultury, moč, případně stěr z krku, nosu, ran apod.

Zásady klinického managementu febrilní neutropenie:
  * Hospitalizace je až na výjimky nutná, v domácím prostředí může probíhat pouze u pacientů
s nízkým rizikem. V případě známek oběhové nestability či jiných komplikací nutná monitorace na
JIP.
  * Zahájení ATB terapie bez odkladu (tedy empiricky, bez vyčkávání na výsledek mikrobiologických
vyšetření).
  * V ATB terapii se řídíme doporučeními specifickými pro FN, zpravidla je nutná dvojkombinace ATB:

  * U pacientů s nízkým rizikem například kombinace amoxycilin-klavulanát + ciprofloxacin.
  * U pacientů s vysokým rizikem pak ATB s antipseudomonádovou aktivitou (např. cefepim,
piperacilin-tazobactam, meropenem). Podle míry rizika a specifických klinických okolností přidáváme
do kombinace aminoglykosid (amikacin nebo gentamycin) nebo ATB proti G+ kokům (vancomycin nebo
linezolid).
  * Při přetrvávání FN u pacientů s vysokým rizikem nebo při průkazu mykotické infekce přidáváme
antimykotika (např. amforeticin B, voriconazol, capsfungin).
  * Empirickou ATB terapii upravujeme podle klinické odpovědi a případného pozitivního výsledku
mikrobiologického vyšetření.

  * Od počátku je nutná izolace pacienta a zvýšený hygienický režim.
  * Dbát dostatečné hydratace (většinou parenterálně).
  * Nutná je i pravidelná monitorace TK, TF, diurézy.
  * Zvažujeme podání růstových faktorů (G-CSF: filgrastim apod.).

Rekombinantní růstové faktory (např. filgrastim)

Rekombinantní humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) je určen k mobilizaci
periferních kmenových (progenitorových) buněk.

Indikace jsou následující:
  * Profylaxe febrilní neutropenie (aplikujeme před očekávaným poklesem neutrofilů k zabránění
poklesu jejich hladiny pod kritickou úroveň).
  * Zkrácení doby trvání neutropenie.

Faktory jsou dostupné taktéž v pegylované formě s delší dobou uvolňování (pegfilgrastim).

Z nežádoucích účinků se setkáváme nejčastěji s chřipkovitými příznaky (tzv. Flu like syndrom),
které zahrnují bolesti svalů, kloubů, zad, subfebrilie a další.

Trombocytopenie

Častý nežádoucí účinek ohrožující pacienta krvácením.

Nejčastější místa krvácení u onkologických pacientů:
  * Krvácení do GIT.
  * Krvácení z močového traktu (zvláště u pacientů s jeho postižením).
  * Krvácení do mozku (obzvláště v případě přítomnosti mozkových metastáz).
  * Krvácení z nádoru či metastázy v jakékoliv lokalizaci.

Terapie:

V první řadě je samozřejmě nutné nalezení zdroje krvácení a jeho zástava dostupnými prostředky
(lokální zástava krvácení, hemostyptika).

Na rozdíl od neutropenie nelze v případě trombocytopenie využít růstových faktorů, proto je často
jedinou šancí pro pacienta s hlubokou trombocytopenií substituce trombocytů od dárce. Zde je
potřeba upozornit na to, že životnost trombocytů je ve srovnání s erytrocyty krátká, pohybuje se v
rozmezí 3-10 dnů. To znamená, že v případě nenastoupení vlastní krvetvorby pacienta jsou nutné
substituce opakovaně. Zásoby těchto krevních přípravků bývají často omezené už s ohledem na to, že
dárcovství trombocytů je ve srovnání s dárcovstvím erytrocytů v mnoha ohledech podstatně náročnější
proces.

Indikace substituce trombocytů:
  * Klinicky zřejmé krvácení u pacienta s výraznější trombocytopenií (určujeme individuálně).
  * Prevence krvácení u asymptomatického pacienta s hlubokou trombocytopenií (zvažujeme zpravidla
při hladině trombocytů nižší než 10 tis x10*9/l, opět individuálně).
  * Prevence krvácení u pacienta před plánovaným chirurgickým výkonem.

Anemie

Výskyt anémie bývá u onkologických pacientů velmi častý. Na rozvoji anemie se většinou podílí více
faktorů. Spíše výjimečně je anemie pouze projevem toxicity chemoterapie.

U pacientů s onkologickým onemocněním jde zpravidla o typ anemie spojený s chronickým onemocněním
(mikrocytární anemie spojená s redistribucí železa a s vysokou hladinou feritinu), případně o
poztrátovou anemii u pacientů s krvácením z nádoru.

Management anemie

Přístup k řešení anemie závisí na celkovém klinickém kontextu: na hladině hemoglobinu, klinické
závažnosti anemického syndromu, na přidružených onemocněních, která jsou spojena s většími nároky
na počet erytrocytů a hladinu hemoglobinu (např. u pacientů s ICHS, CHOPN, COM bychom v průběhu
léčby měli udržovat hladinu hemoglobinu nad 100g/l) a také na rychlosti s jakou potřebujeme
dosáhnout úpravy.

Možnosti řešení anemie:
  * Substituce železa, folátu nebo B12 v případě průkazu jejich deficitu (k úpravě počtu erytrocytů
a vzestupu Hb dochází během několika týdnů).
  * Transfuze erytrocytárních koncentrátů (podání 1 transfuzní jednotky obvykle vede k okamžitému
zvýšení hladiny Hb přibližně o 10g/l).
  * Erytropoetin (k navýšení hladiny Hb o 10 g/l  obvykle dochází za několik týdnů).


Gastrointestinální toxicita

  * Nevolnost a zvracení.
  * Průjem.

  * Mukozitida.

Nevolnost a zvracení

Zvracení (nauzea) můžeme definovat jako pocit nutkání ke zvracení. Jde zpravidla o velmi nepříjemný
pocit vedoucí ke značnému distresu pacienta. Nauzeu je nutné odlišovat především od nechutenství,
které je spíše typické odporem k jídlu či pocitem plnosti a nauzeu tedy zpravidla provází. Odlišení
je nutné především z hlediska terapeutického přístupu.

Zatímco nauzeu můžeme kauzální farmakologickou terapií ovlivnit (antiemetika), nechutenství
nezpůsobené nevolností je farmakologicky ovlivnitelné pouze velmi obtížně. Antiemetika zpravidla v
léčbě takového nechutenství nepomáhají - můžeme se sice pokusit o ovlivnění nechutenství
progestiny, jejich užití je však spojeno se zvýšeným rizikem závažných komplikací
(tromboembolizmus).


Zvracení je komplexní neuromuskulární reflex, kterému zpravidla předchází nauzea. Jsou však i
specifické situace, kdy může vomitus nastoupit bez předchozí nauzey (typicky u nitrolební
hypertenze způsobené mozkovými metastázemi).


Velká část cytostatik může za určitých okolností způsobit vznik nevolnosti či zvracení. Existují
však mezi nimi významné rozdíly, co do jejich emetogenního potenciálu. Podle něj řadíme cytostatika
do několika skupin (viz tabulka č. 3)


Tabulka 3: Klasifikace emetogeneze cytostatik

Vysoce emetogenní

                 Středně emetogenní

                                   Nízce emetogenní

                                                            Minimálně emetogenní

Cisplatina

                 Oxaliplatina

                                   Etoposid

                                                            Vinkristin

Cyklofosfamid

                 Karboplatina

                                   Gemcitabin

                                                            Vinblastin

Dakarbazin

                 Irinotekan

                                   Fluorouracil, kapecitabin

                                                            Bleomycin

Karmustin

                 Ifosfamid

                                   Mitomycin

                                                            Vinorelbin


                 Doxorubicin

                                   Paklitaxel



                 Epirubicin

                                   Docetaxel







Chemoterapií indukovaná nauzea a zvracení (CINV)

Z hlediska časového vztahu nevolnosti a zvracení k podání protinádorové léčby obvykle CINV dělíme
na:
  * Akutní - do 24 hod. od zahájení protinádorové léčby.
  * Opožděné - za 24-120 hod. (výjimečně i déle).
  * Anticipační - před zahájením dalšího cyklu léčby.
  * Průlomové - vzniká přes optimální antiemetickou premedikaci.
  * Refrakterní - přetrvává i přes opakované podání antiemetik.


dop zvraceni.gif
Zatímco akutní forma CINV je spojená dominantně s aktivací chemorecepční spouštěcí zóny a na jeho
vzniku se významně podílí serotoninové receptory, u opožděné formy zvracení je patofyziologický
mechanismus ne zcela jasný a je i hůře ovlivnitelná farmakologicky (předpokládá se převažující
podíl dopaminergního systému). Jednoznačně však platí, že adekvátní farmakoterapie ještě před
nastoupením nauzey (zpravidla ještě ve fázi premedikace před chemoterapií) či aplikace potentních
antiemetik při výskytu nauzey je nejlepším způsobem, jak předcházet opožděným či refrakterním
formám CINV. Doporučení pro volbu antiemetické profylaxe v závislosti na emetogenicitě podané léčby
je uvedena v následujících tabulkách:

dop zvraceni nizce.gif


Pro přehlednost přikládáme i přehled vybraných antiemetik dostupných na našem trhu v následující
tabulce podle skupin. Některé přípravky jsou hrazené pouze u pacientů v souvislosti s podáním
chemoterapie, některá však lze využít u onkologických pacientů i v jiných indikacích.

Tabulka 4: Přehled vybraných antiemetik podle skupin

Skupina

Přípravek

Dávkování a způsob podání

Ovlivnění D2 (dopaminových) receptorů)

metoklopramid

10 - 20mg 3xdenně, p. o, i. v.


triethylperazin

6,5mg 3x denně i. v., p. r., p. o.


haloperidol

0.5mg-1mg každých 6-12 hod., p. o., i. m.

Ovlivnění 5-HT3 (serotoninových) receptorů

ondansetron

8mg 3x denně, p. o.,s. l., i. v., p. r.


palonosetron

250-500ug 1x za 5 dní, i. v., p. o. podání

Nová antipsychotika

olanzapin

5-10mg 1x denně, s. l., p. o. i i. v.

Ovlivnění NK-1 (neurokininových) receptorů

aprepitant

D1 125mg, D2-3 80mg denně, tablety p. o.,


netupitant

t. č. dostupný ve fixní kombinaci v tbl. s palnosetronem

Kortikosteroidy

dexamethazon

8mg 1x denně,  i. v., p. o.

Anxiolytika

alprazolam

0,25mg-0,5mg 3-4x denně, p. o.


bromazepam

1,5mg q8h 3-4x denně p. o.

Průjmy

Průjmy jsou častým nežádoucím účinkem některých klasických cytostatik (např. irinotekan,
kapecitabin) i některých nových cílených preparátů (např. sunitinib, sorafenib, kabazitaxel,
afatinib). Vznikají poškozením střevního epitelu způsobující poruchu resorpce a jsou rizikové
zvláště s ohledem na ztráty vody a iontů, při protrahovaných průjmech, někdy mohou vést až k
malnutrici.

Terapie toxické enterokolitidy:
  * dietní opatření,
  * rehydratace a iontová substituce (hlavně Na, K, Cl),
  * hypomotilika (loperamid, diphenoxylát) ke zpomalení střevní pasáže,
  * analoga somatostatinu (oktreotrid),
  * parenterální výživa u závažných případů s rizikem malnutrice.

Dysbalance střevní mikroflóry je zpravidla až sekundární, přesto nelze vyloučit přechod původně
cytostatikem vyvolané enterokolitidy například do nebezpečné klostridiové kolitidy spojené
přemnožením clostridium difficile s produkcí nebezpečného enterotoxinu. Zde je pak v případě
potvrzení infekce na místě i adekvátní antibiotická terapie.

Mukozitida

Záněty sliznice nejčastěji v oblasti dutiny ústní a krku se projevují nejčastěji formou afekcí,
lidově nazývaných afty. Někdy však mohou přecházet v závažné formy s plošným postižením sliznic
nebo s tvorbou ulcerací.

Opět se jedná o toxicitu typickou pro řadu klasických cytostatik (5-fluorouracil a další), ale i
pro některá cílená léčiva (everolimus).

Terapie mukozitidy v oblasti dutiny ústní a krku:
  * zvýšení orální hygieny,
  * omezení rizikových potravin,
  * orální antiseptika (např. Tantum Verde, Corsodyl),
  * ošetření afekcí topickými preparáty,
  * analgetika, výplachy dutiny ústní anestetikem (ředěný mezokain),
  * při kombinaci se soorem perorální antimykotika (intrakonazol, flukonazol, clotrimazol),
  * rehydratace a parenterální výživa u nejzávažnějších případů.

Únava

Únava je velmi často průvodním jevem nádorového onemocnění jako takového. Kromě toho ji ale
pacienti také udávají několik dnů po podání klasických cytostatik. Jde o zcela nespecifický
nežádoucí účinek klasických cytostatik, ale bohužel i velmi výrazný a mnohdy i limitující nežádoucí
účinek cílených léčiv (aflibercept, regorafenib, temsirolimus a další).

V klinické praxi je třeba dbát na diferenciální diagnostiku příčin únavy. Únava sice sama o sobě
léčitelná není, ale může mít celou řadu řešitelných příčin. Těmi mohou být například porucha
spánku, jindy anémie, malnutrice, apod.

Nefrotoxicita

Cisplatina

Zatímco renální toxicita je při léčbě tímto oblíbeným cytostatikem velmi častá, u karboplatiny je
riziko podstatně nižší a v případě oxaliplatiny jde pak pouze o raritní případy.

Nefrotoxicita cisplatiny je způsobena velmi komplexním mechanismem. Léčba cisplatinou může být
provázena nejen snížením glomerulární filtrace, ale také dospět i k úplnému renálnímu selhání.

Výrazného snížení rizika toxického postižení ledvin můžeme dosáhnout aplikací masivní hydratace
před a po podání cytostatika ve spojení s forsírovanou diurézou pomocí aplikace manitolu.

Metotrexát

Aplikace vysokodávkovaného metotrexátu je vysoce riziková s ohledem na precitipitaci metrotrexátu v
tubulech při sníženém pH, kdy může dojít k rychlému renálnímu selhání. Podání metotrexátu ve
vysokých dávkách proto musí být provázeno kontinuální alkalizací pomocí intravenózního podání
roztoku bikarbonátu společně opět s masivní hydratací.

Tumor lysis syndrom (TLS)

TLS není komplikací specifickou pro konkrétní cytostatikum. Vzniká v důsledku rychlého rozpadu
velkého množství nádorových buněk po aplikaci účinného cytostatika, při kterém se do krve uvolní
velké množství nitrobuněčných iontů vedoucí k hyperkalémii a hyperfosfatémii. Kromě toho však v
důsledku katabolismu velkého množství DNA vzniká hyperurikémie, která je pak hlavní příčinou
akutního poškození ledvin.

Největší riziko vzniku TLS je při první aplikaci cytostatika u rozsáhlých chemosenzitivních
nádorových onemocnění, což vidíme nejčastěji u hematoonkologických onemocnění, u nádorů varlat,
malobuněčných nádorů i výjimečně další solidních nádorů.

Postižení ledvin u TLS lze předcházet především masivní hydratací a redukcí úvodních dávek
cytostatika.

Až třetí v řadě je pak použití rasburikázy - enzymu, který má potenciál eliminovat nadbytečnou
kyselinu močovou z krve. Profylakticky lze taktéž využít alopurinol či nové agens febuxostat, který
přinesl nadějné výsledky v klinických studiích (podrobněji viz kapitola Akutní stavy v onkologii).

Urotoxicita

Detoxifikace cyklofosfamidu a ifosfamidu je provázena vznikem akroleinu. Ten se při vylučování
ledvinami dostává do moče a působí toxicky na výstelku močových cest - vzniká tzv. hemorhagická
cystitis, která se projevuje v prvé řadě právě hematurií.

Prevencí je především opět výrazná intravenózní hydratace a potom také užití mesny před a po podání
cytostatika, která na sebe toxický akrolein naváže.

Kardiotoxicita

Celá řada cytostatik včetně moderních cílených léčiv může být provázena kardiotoxicitou způsobenou
různými mechanizmy.

V klinické praxi se setkáváme nejčastěji s kardiomyopatií způsobenou podáním antracyklinů
(adriamycin=doxorubicin, epirubicin, daunorubicin), která je způsobena především tvorbou volných
kyslíkových radikálů v srdečním svalu, je často ireverzibilní a může vést i k fatálnímu srdečnímu
selhání. Toxicita preparátů se může projevit i s velkým časovým odstupem (i 10 či 20 let po léčbě)
formou chronického srdečního selhání, a proto je nutné u pacientů s anamnézou užívání antracyklinů
kardiální funkce kontrolovat i po skončení terapie.

Ve zvlášť vysokém riziku chronického srdečního selhání jsou ženy léčené pro nádory prsu. Můžeme se
u nich totiž setkat s kumulací až tří různých kardiotoxických faktorů. Jednak jde právě o
antracykliny, které jsou u nádorů prsu pro svoji efektivitu součástí většiny adjuvantních a
neoadjuvantních režimů, ale dají se využít i v paliativní terapii. V případě nádorů prsu se
zvýšenou expresí HER2 receptorů však užíváme i moderní cílené terapie trastuzumabem. Ačkoliv
poškození srdečního svalu způsobené trastuzumabem je většinou reverzibilní, jeho užití v kombinaci
s antracykliny dále významně zvyšuje riziko srdečního selhání.

Třetím faktorem je adjuvantní radioterapie, která může také zvyšovat riziko srdečního selhání a
ischemické choroby srdeční selhání v závislosti na dávce záření, kterému je srdce vystaveno, a
projevuje se často s odstupem až několik dekád po záření. U levostranných nádorů prsu se vzhledem k
anatomickému uspořádání často nelze ozáření srdce vyhnout, proto se ve světě postupně rozšiřují
speciální techniky ozařování, jako je například ozařování omezené pouze na fázi nádechu (tzv.
breath-hold technique).

Některá cytostatika mohou působit pro-arytmogenně. Jedná se jednak o nespecifický efekt klasických
cytostatik (antracykliny, paklitaxel..), ale i o nejnovější tyrozin-kinázové inhibitory
(crizotinib, vandetanib), u nichž je popisováno časté výrazné prodloužení QT intervalu, které může
vést k fatální arytmii typu "torsades de pointes".

5-fluorouracil i jeho perorální prodrug kapecitabin mohou způsobovat spasmy koronárních cév.

Neurotoxicita

Podání paklitaxelu, oxaliplatiny a vinkristinu je typicky provázeno v praxi velmi často limitující
převážně periferní neurotoxicitou. Kromě těchto preparátů se můžeme setkat s podobnou
neurotoxicitou v mírnějším stupni i u docetaxelu či cisplatiny. Centrální toxicita je vzácným až
raritním úkazem, který je popisován u celé řady dalších cytostatik.

Jak již bylo uvedeno, neurotoxicita se nejčastěji u zmíněných preparátů projevuje formou periferní
senzorické neuropatie, kdy nemocní udávají typicky pocity brnění (parestezie) nebo ztráty
citlivosti (hypestezie) zpočátku na konečcích prstů rukou i nohou, postupně se však mohou
rozšiřovat proximálně, postihují propriocepci, jsou často ireverzibilní a pokud není léčba
cytostatikem včas ukončena, mohou vést například až k úplné imobilizaci pacienta.

Podání oxaliplatiny může být spojeno s dalšími nepříjemnými projevy periferní neuropatie jako
laryngo-faryngeální dysestezie popisované jako sevření hrtanu, trnutí brady a jazyka a podobně.

Neurotoxicita oxaliplatiny je závislá především na kumulativní dávce cytostatika.

U paklitaxelu se kromě popsané periferní neuropatie můžeme setkat i s velmi nepříjemnými
neuropatickými difusními bolestmi svalů, nejčastěji v proximálních částech dolních končetin, zad a
to už i při prvním podání cytostatika.

Pneumotoxicita

Pneumotoxicita je poměrně vzácným nežádoucím účinkem cytostatik.

Z klasických cytostatik stojí za zmínku hlavně bleomycin, který je užíván v léčbě Hodgkinských
lymfomů a germinativních nádorů. Především u pacientů s preexistujícím postižením plic je riziko
závažné pneumotoxicity vysoké. Projevuje se zpravidla ve formě intersticiálním pneumonitidy a
plicní fibrózy. Při léčbě bleomycinem je potřeba vyvarovat se zvláště radioterapie na oblast plic,
která je sama o sobě také provázená podobným typem pneumotoxicity.

Stále častěji se však zřejmě budeme setkávat s pneumotoxicitou moderních cílených preparátů.
Například everolimus a temsirolimus mohou způsobit nejčastěji intersticiální pneumonitidu.
Pneumonitida a také tvorba hrudních výpotků je velmi častým nežádoucím účinkem dasatinibu a někdy
taktéž imatinibu.


Hepatotoxicita

Je taktéž méně častým nežádoucím účinkem, který se může vyskytnout u některých cytostatik.

Z klasických cytostatik se jedná především o dakarbazin, irinotekan nebo vysokodávkovaný
metotrexat. Z cílených preparátů můžeme jmenovat pazopanib, vemurafenib, T-DM1, regorafenib,
lapatinib, imatinib.

Mechanismus hepatotoxického poškození je velmi rozdílný a je nad rámec tohoto učebního textu.
Stejně tak z hlediska závažnosti se můžeme setkat s reakcemi na škále od pouhé elevace jaterních
transamináz až po jaterní selhání.

Kožní toxicita

Kožní toxicita může mít celou řadu podob, které jsou často specifické pro jednotlivá cytostatika.
Zvláště rozmanité jsou kožní nežádoucí účinky cílených preparátů.

Níže jsou vybrány pouze ty nejčastější a klinicky nejvýznamnější.

Alopecie (plešatost)

Je při podání klasických konvenčních cytostatik častá, zdaleka se však nevyskytuje u všech
cytostatik.

Hand and Foot syndrom (H-F syndrom)

H-F syndromem se rozumí změny kůže na dlaních rukou a ploskách nohou, které nejčastěji doprovází
léčbu perorálním kapecitabinem nebo i o něco méně často samotným 5-fluorouracilem. Vzácněji se
můžeme setkat s H-F syndromem u jiných konvenčních cytostatik.

Kůže v inkriminovaných lokalitách je suchá, zarudlá, s hyperkeratózou, olupuje se, časté jsou
deskvamace, někdy i puchýře, krvácení a ragády vedoucí k výraznému zhoršení kvality života.

Po užití některých cílených léčiv (regorafenib, sorafenib, vemurafenib a další) můžeme sledovat
reakce na rukou i nohou, které se svým charakterem od klasického HF syndromu liší - typická je pro
ně především tvorba hyperkeratóz  - často až excesivních puchýřů v místech největšího tlaku na
kůži, což může u vyjádřených forem přinést výrazné omezení mobility pacienta.

Akneiformní exanthém (papulopustulózní exanthém)

Provází zpravidla léčbu moderními preparáty cílenými proti EGFR. Nejčastěji jde o monoklonální
protilátky cetuximab a panitumumab užívané v paliativní terapii nádorů kolorekta, méně často také o
erlotinib a gefitinib v léčbě nádorů plic.

Pojem "akneiformní" napovídá, že se jedná vizuálně o stejný typ lézí, které jsou tak typické pro
léta dospívání a u mladých dospělých. Ačkoliv tyto léze vznikají zcela jiným mechanismem,
lokalizace lézí je stejná - typicky nejvíce v obličeji a přibližně v trojúhelníku mezi rameny a
processus xiphoideus, ale může se rozšířit také ve kštici a na celé horní polovině trupu. Nezřídka
jsou přítomny u těchto preparátů i jiné formy kožní toxicity, jako jsou například velmi nepříjemné
ragády apod. Zvláště postižení obličeje často pro řadu nemocných znamená výraznou limitaci v
sociální oblasti.

Paravenózní únik cytostatik

Některá cytostatika mohou v případě paravenózní aplikace způsobit rozsáhlé nekrózy kůže i hlubších
vrstev tkáně. Jedná se především o doxorubicin, mitomycin, vinkristin a vinblastin. Celá řada
dalších cytostatik pak může působit při paravenózní aplikaci jako iritant.

Jiným mechanismem dochází ke změnám zbarvení kůže při aplikaci 5-fluorouracilu (5-FU), kdy při
aplikaci cytostatika do periferní žíly vznikají často velmi nepříjemné flebitidy. Určitou
alternativou je na místo 5-FU využít jeho prodrug kapecitabin, který se užívá ve formě perorálních
tablet, ale ten má svoje limitace a nežádoucí účinky třeba právě ve formě výše uvedeného H-F
syndromu nebo průjmů.

Žilní vstupy k aplikaci chemoterapie

 Z výše uvedených důvodů je často nezbytné k aplikaci cytostatik zajistit bezpečný přístup do
centrálního žilního řečiště, který je možné užívat dlouhodobě po dobu terapie.

Pro účely opakované aplikace cytostatik je zřejmě nejužívanější tzv. intravenózní port, ale jsou
dostupné i jiné alternativní přístupy. Viz tabulka.

Tabulka č. 7: Přehled žilních přístupů

Typ zařízení

Způsob zavedení

Použití

Implantabilní intravenózní port

Implantován kompletně do podkoží v oblasti podklíčku vlevo či vpravo, ev. na paži. Systém komůrky
s hadičkou zavedenou nejč. do v. subclavia, v. cava sup.

Při aplikaci chemoterapie zvláštní jehlou propíchneme kůži nad portem a zátku nad komůrkou portu,
přes jehlu je potom CHT aplikována přes komůrku do žilního řečiště

Implantace v lokální anestezii pod kontrolou RTG, někdy s USG navigací.

Většinou u dlouhodobé terapie přesahující 6 měsíců.


PICC (peripherally implanted

central catheter)


Přes periferní žílu (v. basilica či v. cephalica) zavedený katetr až do centrální žíly (v. subcl.,
či v. cava sup.). Konec katetru je vyvedený a uchycený ke kůži na paži.


Dlouhodobá terapie obvykle nepřesahující 1 rok.

Nutná péče o katetr a pravidelné převazování, aby nedošlo k infekci.

Tunelizované centrální žilní katetry

Katetr zavedený do centrálního řečiště, část katetru je tunelizován v podkoží.

Dlouhodobější terapie zpravidla přesahující 6 týdnů

Midline katetr

8–20cm katetr zavedený pod UZ kontrolou do v. basilica nebo v. brachialis

Terapie v řádu týdnů


Akutní infuzní reakce

Reakce na podání infuse cytostatika jsou často označovány paušálně jako "alergické" ačkoliv jejich
patofyziologický podklad může být různorodý. Závažnost reakcí může být na stupnici od těch
nejlehčích reakcí, které je možné eliminovat zpomalením aplikace cytostatika, až po nejfatálnější
anafylaktické reakce často vedoucí k úmrtí, na které se v této kapitole zaměříme.

Anafylaktické reakce

K anafylaktické reakci může dojít jednak při aplikaci některých monoklonálních protilátek, ale také
u klasických konvenčních preparátů.

Z konvenčních cytostatik jde o platinové deriváty (nejčastěji oxaliplatina a karboplatina), a potom
také o paklitaxel, docetaxel a etoposid, ačkoliv zde způsobují anafylaxi častěji spíše vehikula,
která zajišťují stabilitu těchto cytostatik.

Z monoklonálních protilátek jde v případě solidních nádorů nejčastěji o cetuximab - chimérickou
protilátku velmi rozšířenou v léčbě nádorů kolorektální oblasti a u hematoonkologických onemocnění
nejčastěji o rituximab užívaný v léčbě B-buněčných proliferací.

Anafylaxe se projevuje známými symptomy: kašlem, dušností, dušením, tachykardií, hypotenzí (někdy i
naopak hypertenzí), nevolnostmi, křečemi břicha, rozostřeným viděním.

Především kožní symptomy jako je urtika, angioedém obličeje, očních víček, rtů, svědění, zrudnutí
jsou spolu s bronchospasmem a hypotenzí často těmi nejspecifičtějšími ukazateli skutečné
anafylaktické reakce, které musí být rychle odlišeny od jiných hypersenzitivních infuzních reakcí a
musí být provázeny okamžitou aktivací všech dostupných prostředků k odvrácení až příliš často
fatálního průběhu.

Z medikamentů při výskytu anafylaktické reakce užíváme:
  * antihistaminika (např. bisulepin/Dithiaden/ 2mg v  10ml 5% glukózy pomalu i. v.),
  * kortikoidy (například Hydrocortison 200mg ve 20ml fyziologického roztoku i. v.),
  * adrenalin (počáteční dávka u závažných reakcí zpravidla 0,5mg i. m. nebo i. v., 1 ampuli
obsahující 1mg adrenalinu zpravidla ředíme do 10 ml fyziologického roztoku).

Vzniku anafylaktické reakce je možné částečně předcházet dostatečnou premedikací právě kortikoidy a
antihistaminiky. V případě cetuximabu je však pro vysokou frekvenci anafylaktických reakcí dokonce
doporučována první aplikace léčiva přímo na jednotce intenzivní péče či podobně vybavené jednotce
(viz také kapitola Akutní stavy v onkologii).

Nežádoucí účinky imunoterapie

Prolomení tolerance imunity proti nádoru, které využíváme v léčbě tzv. check-point inhibitory
(ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab….) může být doprovázeno i nežádoucím prolomením tolerance
vůči ostatním tkáním, což vede k vedlejším účinkům, které svým charakterem odpovídají autoimunitním
onemocněním a tím se nežádoucí účinky těchto látek zcela zásadně odlišují od nežádoucích účinků
jiných cytostatik.

Nezřídka se u těchto látek setkáváme s život ohrožujícími stavy, přitom může být zpočátku přítomna
pouze velmi nenápadná symptomatologie, a proto je u pacientů léčených tímto typem léčby obzvláště
nutná kooperace s onkologem, který má s tímto typem léčby zkušenosti.

Nejčastější nežádoucí účinky check-point inhibitorů:
  * kožní toxicita (vyrážka, svědění kůže),
  * enterokolitida (průjmy, bolesti břicha, krev ve stolici, perforace trávicí trubice),
  * endokrinopatie (projevy hypofyzitidy a tyreoiditidy, insuficience nadledvin),
  * hepatopatie (elevace jaterních enzymů, projevy AI hepatitidy),
  * plicní toxicita (pneumonitis).

Imunitní systém však může napadnout prakticky jakýkoliv orgán v těle (srdce, ledviny, nervový
systém, oči, hematopoetický systém a další). Nežádoucí účinky se mohou objevit i několik týdnů a
měsíců po skončení léčby.

Léčba

Obecně lze říci, že časné zahájení imunosupresivní léčby kortikosteroidy je zásadním krokem ke
zvládnutí těchto nežádoucích účinků. Pokud nejsou kortikoidy dostatečně účinné, tak se přidávají
další imunosupresiva jako infliximab nebo mykofenolát mofetil.
Kazuistika č. 1

50letý muž, který podstoupil operaci nádoru močového měchýře a léčí se nyní adjuvantní
chemoterapií. Přichází do ordinace 10 dní po 2. cyklu chemoterapie v režimu cisplatina/gemcitabin.

Subjektivně udává únavu, slabost, večer měl teplotu 39°C s třesavkou.

Úplně ztratil chuť k jídlu, prakticky celou dobu měl nevolnosti a zpočátku i opakovaně zvracel a
musel si brát antiemetika.


Laboratorní nálezy:
  * neutrofily 0,3 x 10*9/l v absolutním obraze,
  * trombocyty: 24, 000 x 10*6/l,
  * hemoglobin 82g/l,
  * CRP: 130 mg/l,
  * kreatinin: 145 µmol/l,
  * Quick – INR: 1,35.


Klinické diagnózy vyšetřovaného pacienta:
 1. Febrilní neutropenie 10. den po chemoterapii.
 2. Trombocytopenie Grade 4 po chemoterapii.
 3. Renální selhání - etiologicky možná nefrotoxicita cisplatiny a dehydratace při nevolnostech a
zvracení.
 4. Nevolnost a zvracení po chemoterapii.
 5. Únava při anémii/po aplikaci chemoterapie.


Léčebná opatření:
  * Kultivační vyšetření: hemokultury, moč, stěr z krku, nosu.
  * RTG plic.
  * Infuze, parenterální výživa, nic per os.
  * Hospitalizace nejlépe na jednotce intenzivní péče s monitorací vitálních funkcí a diurézy.
  * Izolace pacienta.
  * Po odebrání kultivačních nálezů ihned nasazení kombinace antibiotik (v tomto případě kombinace
ampicilinu potencovaného klavulanátem a ciprofloxacinu).
  * Zvažujeme podání růstových faktorů (filgrastim).
  * Podání antiemetik.


Kazuistika č. 2

56letá žena s nádorem prsu a mnohočetnou diseminací do skeletu, po 6 měsících první linie
chemoterapie v režimu paklitaxel. Poslední série chemoterapie aplikována před týdnem. Nyní na
aktuálním CT zaznamenána výrazná progrese onemocnění ve skeletu s velkým množstvím nových ložisek.
  * Při čekání na plánované vyšetření v čekárně zvrací, má nevolnosti.
  * Pacientka při vyšetření udává několik dní trvající zvracení, únavu, motání hlavy. Má přitom
poměrně dobrou chuť k jídlu, většinou je schopna sníst alespoň část porce, ale potom z ničeho nic
přijde silné nutkání na zvracení a všechno vyzvrací.
  * Pacientka opakovaně užila metoklopramid a ondansetron, avšak nesleduje žádný efekt.

Co se jeví jako nejpravděpodobnější příčina zvracení v tomto případě?

Co byste pacientce podaly za lék s cílem úlevy od nevolnosti a zvracení a jaké byste provedli
zobrazovací vyšetření?


  * Vzhledem k charakteru popisovaných potíží pomýšlíme na zvracení při nitrolební hypertenzi.
  * Symptomatickou úlevu nejpravděpodobněji přinese podání kortikoidu (např. dexamethason 8mg i.
v.) , ev. v rámci antiedematosní terapie přidáváme manitol.
  * V rámci diferenciální diagnostiky také nutné vyloučit hyperkalcémii.

                                    Management nádorové bolesti

O. Sláma, L. Pochop

Bolest představuje jeden z nejzávažnějších projevů nádorového onemocnění. Léčba bolesti je nedílnou
součástí onkologické péče. Úleva od bolesti obvykle neznamená úplnou bezbolestnost, ale zmírnění
bolesti na dobře snesitelnou míru. Cílem je, aby bolest pacienta neomezovala v jeho aktivitách a co
nejméně negativně neovlivňovala jeho prožívání.

Hodnocení bolesti
Má-li být léčba bolesti racionální, je nutné bolestivý stav správně zhodnotit. Základní hodnotící
kriteria jsou:

·         příčina bolesti (je bolest vyvolána nádorem, protinádorovou léčbou, nemá souvislost s
nádorem?),

·         typ bolesti: somatická, viscerální, neuropatická, smíšená,

·         časový průběh bolesti: trvalá stabilní, trvalá s kolísavou intenzitou, intermitentní,

·         lokalizace a intenzita bolesti,

·         vliv úzkosti, deprese nebo deliria na vnímání a způsob vyjádření bolesti.

Pro zhodnocení závažnosti bolesti je nejvýznamnějším kritériem intenzita bolesti („Jak moc to
bolí“). K vyjádření intenzity lze použít několik způsobů, např. numerickou škálu (pacient vyjádří
intenzitu na ose 0-10) nebo slovní škálu (pacient vyjádří intenzitu bolesti slovní kategorií: žádná
- středně silná - silná - velmi silná bolest). Je vždy potřeba ověřit, zda pacient danému způsobu
vyjádření bolesti rozumí. Pacienti obecně lépe rozumí slovní škále. Intenzita bolesti je velmi
významně ovlivněna pacientovým psychickým stavem (úzkostí a depresí) a jeho celkovým zvládáním
situace (mírou frustrace, vzteku nebo naopak pozitivní adaptace).

Léčba bolesti

Nejlepší léčbou nádorové bolesti je efektivní protinádorová léčba. Odstranění nebo zmenšení nádoru
je obvykle spojeno s částečným nebo úplným ústupem bolesti. Kromě kauzální léčby je důležitou
součástí managementu bolesti léčba symptomatická. V jejím rámci využíváme nefarmakologické a
farmakologické postupy.

Nefarmakologické postupy

·         Analgetická radioterapie kostních metastáz.

·         Neuroablativní výkony (např. chemická neurolýza ganglion celiacum při viscerální bolesti
u nádoru pankreatu).
  * Podpůrná psychoterapie a kognitivně behaviorální terapie.

·         Fyzioterapie a léčebná rehabilitace (např. při muskuloskeletálních bolestech při kostních
metastázách).

·         Protetické pomůcky (berle, chodítka, ortézy).

·         Komplementární postupy (určitou roli v léčbě nádorové bolesti má např. akupunktura).


Farmakologické postupy

Farmakoterapie je základní modalitou symptomatické léčby nádorové bolesti

Obecná pravidla farmakoterapie nádorové bolesti:
  * Při léčbě se řídíme především pacientovým údajem o intenzitě a charakteru bolesti.
  * Analgetika volíme podle intenzity bolesti. Schematicky tento přístup znázorňuje třístupňový
analgetický „žebříček“ WHO (viz Schéma č. 1).
  * Při trvalé bolesti podáváme analgetika v pravidelných časových intervalech. Délka intervalu
závisí na farmakokinetických vlastnostech jednotlivých léků a lékových forem.
  * K zajištění dostatečné kontroly bolesti při její kolísavé intenzitě je někdy třeba kombinovat
lékové formy opioidů s dlouhým účinkem s lékovými formami s rychlým uvolňováním.
  * Dávku analgetika stanovujeme vždy individuálně podle analgetického účinku a nežádoucích účinků.
  * Pravidelně hodnotíme výskyt nežádoucích účinků. Objevení nežádoucích účinků není důvodem k
přerušení podávání analgetik, ale k léčbě a řešení těchto nežádoucích účinků.


Schéma č. 1: Analgetický žebříček WHO
Analgetický žebříček WHO

Analgetika I. stupně žebříčku WHO

·         jsou indikována v monoterapii k léčbě mírné a středně silné nocicepční somatické a
viscerální bolesti, pro léčbu silné bolesti je třeba vždy kombinace s opioidy,

·         pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce není během 1-2 dní dosaženo zmírnění
bolesti na snesitelnou míru, je indikován přechod na analgetika II. nebo III. stupně žebříčku WHO,

·         zvyšování dávek neopioidních analgetik nad uvedenou maximální denní dávku obvykle nevede
k posílení analgetického účinku, ale ke zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků,

·         kombinace paracetamolu a metamizolu s nesteroidními antiflogistiky (NSA) je racionální a
zvyšuje analgetický účinek,

·         kombinace více nesteroidních antiflogistik není racionální a zvyšuje riziko nežádoucích
účinků.


Tabulka č. 1. Neopioidní analgetika

Látka

Aplikace

Nástup účinku

Obvyklá dávka
(mg)

Max. denní
dávka (mg)

Poznámka

Analgetika – antipyretika

Paracetamol

p. o., p. r., i. v.

30 min

4× 500-1000

4× 1000

Při dlouhodobém užívání je nejvyšší bezpečná denní dávka paracetamolu 3000 mg/24h. Zvýšené
opatrnosti je třeba u pacientů s jaterní dysfunkcí.

Metamizol

p. o., i. v.

30 min

4× 500

6× 1000

Není vhodný k dlouhodobé léčbě –
riziko závažné agranulocytózy

COX 2 neselektivní NSA

Ibuprofen

p. o.

15-20 min

4× 400

4× 600

Při dlouhodobém užívání NSA je vhodné současně podávat inhibitory protonové pumpy k redukci rizika
žaludečního vředu (např. omeprazol 2x20mg)

Diclofenac

p. o., p. r., i. m.,
i. v.

30 min

3× 50

3× 50

Naproxen

p. o.

2 h

2× 250

2× 500

Indometacin

p. r.

60 min

2× 50

2× 100

COX 2 preferenční NSA

Nimesulid

p. o.

30-60 min

2×100

2× 100

Není vhodný k dlouhodobé léčbě.
Při dlouhodobém užívání
je popisováno riziko
závažné hepatotoxicity



Analgetika II. stupně žebříčku WHO („slabé“ opioidy)

·         jsou indikována k léčbě středně silné a silné bolesti, výhodné je podání v kombinaci s
neopioidními analgetiky a koanalgetiky,

·         pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce (v kombinaci s neopioidními analgetiky)
není do několika dnů dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je třeba zvážit přechod na
analgetika III. stupně dle WHO (silné opioidy),

·         v případě silné bolesti způsobené nádorem (např. kostní metastázy, prorůstání nádoru do
měkkých tkání a nervových pletení) je obvykle indikováno podání silných opioidů (analgetika III.
stupně dle WHO) bez předchozí léčby slabými opioidy.


Tabulka č. 2: Přehled slabých opioidů

Látka

Aplikace

Nástup účinku

Obvyklá dávka (mg)

Max. denní dávka (mg)

                                           Dihydrokodein

                                               p. o.

                                               2–3 h

                                               2× 60

                                              240 mg

                                             Tramadol

                                   p.o., p.r., i.v., i.m., s.c.

                                             20–30 min

                                               4× 50

                                              400 mg

Analgetika III. stupně analgetického žebříčku WHO („silné“ opioidy)

·         silné opioidy jsou základní lékovou skupinou pro léčbu silné nádorové bolesti,

·         silné opioidy jsou indikovány vždy, když se bolest nepodaří zmírnit slabšími analgetiky
(tj. slabými opioidy a neopioidními analgetiky), a to bez ohledu na prognózu základního onemocnění,

·         dávku postupně zvyšujeme („titrujeme“) podle analgetického účinku a míry nežádoucích
účinků, rychlost zvyšování dávky závisí na intenzitě bolesti a farmakologických vlastnostech léku.
Obvyklé počáteční dávky u pacientů, kteří dosud nebyli léčení silnými opioidy, uvádí tabulka č. 3.
Pokud při dané dávce není bolest dostatečně tlumena, zvýšíme dávku o 30–50 %,

·         k počátečnímu nalezení účinné dávky jsou výhodnější lékové formy s rychlým uvolňováním.
Při použití lékových forem s pomalým uvolňováním je třeba k posouzení účinnosti dané dávky vyčkat
dosažení vyrovnané plazmatické koncentrace (u retardovaného morfinu, hydromorfonu a oxycodonu 3
dny, u transdermálního fentanylu a buprenorfinu 5–7 dní). Lékové formy s prodlouženým účinkem proto
nejsou vhodné k rychlému zvládnutí silné bolesti

·         je výhodné kombinovat silné opioidy s neopioidními analgetiky a koanalgetiky,

·         není vhodné kombinovat v dlouhodobé pravidelné medikaci silné a slabé opioidy.

·         mezi pacienty existuje velká variabilita účinku (a nežádoucích účinků) jednotlivých
opioidů. Při výskytu závažných nežádoucích účinků, nebo vzniku tolerance na určitý opioid, je
výhodné zkusit jiný opioid (tzv.“rotace opioidů“).

Tab. 3: Přehled silných opioidů

Látka

Aplikace

Nástup účinku

Trvání účinku

Obvyklá dávka
(mg)

Max. denní
dávka (mg)

Poznámka

Morfin
s rychlým
uvolňováním

p. o., p. r., s. c.,
i. m., i. v.

20–30 min

4–6 h

10 mg
à 4 h

Není
stanovena

Ekvianalgetické poměrné
dávky:
p. o.: p. r. = 1 : 1
p. o.: s. c. = 2-3 : 1
p. o.: i. v. = 3 : 1

Morfin
s řízeným
uvolňováním

p. o., p. r.

3–5 h

12 h

30 mg
à 12 h

Není
stanovena

Fentanyl TTS

náplast

8–12 h

72 h

25 ug/h

Není
stanovena

Fentanyl citrát
k transmukózní
aplikaci

Tablety
k bukální a sublingvální
aplikaci,
spray k nasální
aplikaci, bukální film

5–15 min

3–4 h

Individuální:
50-800 ug (viz poznámka)

 Viz poznámka

Nejvyšší jednotlivá dávka pro léčbu epizody průlomové bolesti: nasální sprej 400ug, tablety
k bukální a sublingvální aplikaci a bukální film 800ug

Oxycodon
s řízeným
uvolňováním

p. o.,

1–3 h

8–12 h

10 mg
à 12 h

Není
stanovena

U pacientů s výraznou zácpou vyvolanou opioidy je možné podat kombinovaný přípravek
oxycodon+naloxon (TARGIN)








Buprenorfin
TDS

náplast

10–12 h

72–84 h

35 ug/h

140 ug/h

U většiny pacientů lze
náplast měnit po
84 hodinách, tedy
pravidelně 2× týdně

Hydromorfon
s řízeným
uvolňováním

p. o.

3–5 h

12 h

4–6 mg
à 12 h

Není
stanovena

Tapentadol s řízeným uvolňováním

p. o.

3-6 h

12h

50 mg á 12h

400 mg/d


Silné opiody, které nejsou vhodné k léčbě chronické nádorové bolesti, nebo s jejich užitím v této
indikaci nejsou dostatečné zkušenosti

Pethidin
Piritramid
Sufentanil, Remifentanil

Léčba průlomové (epizodické) bolesti

Jako průlomovou bolest (PB) označujeme krátkodobé epizody silné bolesti u pacientů, kteří se léčí
pro chronickou bolest a ta je většinu dne dobře zmírněna zavedenou analgetickou medikací. Průlomová
bolest se vyskytuje u 40–60 % pacientů s chronickou nádorovou bolestí. Podle charakteru a trvání
bolesti volíme jednu z následujících strategií:

1.    Zvýšení dávky základní pravidelné analgetické medikace.

2.    Podání „záchranné dávky“ neopioidního analgetika (např. paracetamol 1 g, diclofenac 50 mg,
ibuprofen 400 mg, metamizol 500–1000 mg).

3.    Podání „záchranné dávky“ opioidů. Při parenterálním podání (např. morfin i. v., s. c.)
nastupuje analgetický účinek za 3–10 minut. Při perorálním podání opioidů (např. tramadol kapky,
morfin tbl) nastupuje účinek po 20–40 minutách. U velmi krátkých epizod průlomové bolesti v délce
několika minut až půl hodiny obvykle nejsou perorální lékové formy účinné.  K řešení epizod PB je v
této situaci indikované podání preparátů transmukózního fentanylu–TMF: sprej k intranazální
aplikaci a tablety k sublingvální aplikaci nebo bukální aplikaci nebo bukální film.

Pomocná analgetika (koanalgetika)
Jako pomocná analgetika označujeme lékové skupiny, které se podávají současně s analgetiky v léčbě
určitých specifických bolestivých stavů. Podle toho bývají dělena na koanalgetika k léčbě:

·         kostní bolesti,

·         neuropatické bolesti,

·         viscerální bolesti (při maligní střevní obstrukci),

·         centrální neuropatické bolesti a bolesti při intrakraniální hypertenzi.

·

Tab. č. 4: Nejčastěji používaná koanalgetika

Typ bolesti

                                             Koanalgetika

                                                            Obvyklá denní dávka v mg

Neuropatická bolest

                                             Gabapentin

                                                            900–1800

                                             Pregabalin

                                                            150–600

                                             Carbamazepin

                                                            600–1600

                                             Duloxetin

                                                            30-60



                                             Amitriptylin

                                                            25–75

                                             Clomipramin

                                                            25–75

Centrální bolesti, intrakraniální hypertenze,
viscerální bolesti

                                             Dexametazon

                                                            8–24

Bolesti kostních metastáz

                                             Clodronát

                                                            1600 mg p. o.

                                             Pamidronát

                                                            60–90 mg/ 3–4 týdny

                                             Zoledronát

                                                            4 mg/3–4 týdny i. v.

                                             Ibandronát

                                                            6 mg/3–4 týdny i. v.

                                             Denosumab

                                                            120mg/4 týdny s. c.

Viscerální bolesti

                                             Butylscopolamin

                                                            60–120


Management nežádoucích účinků opioidních analgetik

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s dlouhodobou léčbou opioidy jsou nevolnost a zvracení,
celkový útlum a zácpa.

Nevolnost a zvracení. Častý NÚ v prvních 3-7 dnech po nasazení. Na začátku léčby je proto vhodné
podávat profylakticky běžná antiemetika (např. metoklopramid 10 mg p. o. 3 - 4x denně, Haloperidol
0,5-1 mg (5-10 kapek) 3 - 4x denně. Po prvním týdnu nevolnost obvykle ustupuje. V případě
přetrvávání nevolnosti je vhodná rotace opioidů.

Celkový útlum (sedace). Častý NÚ v prvních 3-7 dnech po nasazení a především při podávání vyšších
dávek. Po prvním týdnu užívání sedace obvykle ustupuje. Riziko dlouhodobé sedace významně narůstá
při současném podávání benzodiazepinů, antidepresiv a některých antipsychotik. Neexistuje
specifická farmakologická intervence. V případě přetrvávání sedace je vhodná rotace opioidů.

Zácpa. U onkologických pacientů se často setkáváme s více faktory, které mohou vést k rozvoji zácpy
(omezená pohyblivost, dieta s nízkým obsahem vlákniny a zbytků, dehydratace, anticholinergní
působící medikace). Opioidy mohou závažnost zácpy dále zhoršit. V léčbě využíváme perorální
stimulační a osmotická laxativa nebo rektální osmotická a stimulační laxativa. Transdermální
opioidy působí zácpu méně než perorální. V případě přetrvávání zácpy je indikované podání
kombinovaného preparátu oxycodon+naloxon (TARGIN). Při selhání této léčby lze zvážit podání
methylnaltrexonu - periferního antagonisty opioidních receptorů podávaného formou s. c. injekce
(RELISTOR)

Kannabinoidy

Preklinické a klinické studie z posledních let prokázaly významnou roli kanabinoidního systému
v modulaci percepce bolesti. Byla popsána struktura a distribuce kanabinoidních receptorů a
struktura a funkce endokanabinoidů (např. amantadin). Probíhá výzkum, který má za cíl objasnit
možnosti využití fytokanabinoidů (látek získaných z Konopí setého -Cannabis sativa) k léčebným
účelům.  Klinický efekt konopí je vyvolán jednak přímo kanabinoidy (nejvíce jsou prozkoumány
tetrahydrokanabinol - THC a kanabindiol- CBD), ale také ostatními složkami (např. flavonoidy a
terpenoidy). Výsledky studií naznačují, že by léčebné konopí mohlo být u onkologických pacientů
využíváno v rámci komplexní léčby bolesti, úzkosti, nechutenství a nevolnosti. V ČR je v roce 2018
léčebné konopí legálně dostupné ve formě sušené rostliny Cannabis sativa s různým obsahem THC a
CBD. Léčivo je určeno k inhalační aplikaci (nejčastěji pomoci vaporizéru) nebo k perorálnímu užití
(magistraliter vyráběné tobolky).

Předpoklady úspěšné léčby onkologické bolesti

·         správné zhodnocení bolestivého stavu (podle intenzity, charakteru, časového průběhu),

·         využití farmakologických a nefarmakologických postupů v léčbě,

·         pravidelné sledování analgetického účinku, nežádoucích účinků a řešení těchto nežádoucích
účinků,

·         podpůrná komunikace a psychologická podpora, která zohledňuje, v jaké fázi nemoci se
pacient nachází a jak se na svou situaci adaptoval,

·         včasné odeslání nemocného na specializované pracoviště léčby bolesti v případě
nedostatečné odpovědi na analgetickou léčbu.

                                     Nutriční péče v onkologii

Š. Tuček

Důležité pojmy, témata k samostudiu:

malnutrice, kachexie, prekachexie, anorexie, sarkopenie, sarkopenická obezita, nutriční screening,
antropometrie, výpočet energetické potřeby, realimentační (refeeding) syndrom, prosté hladovění a
marantická podvýživa, stresové hladovění a hypoproteinémická podvýživa, kwashiorkor, sipping,
sondová výživa, oligomerní/polymerní formule, parenterální výživa, domácí parenterální výživa,
výživná gastrostomie/jejunostomie, PEG/PEJ, rozdíl v použití (požadovaná sterilita, rychlost
podání, možnost bolusového podání), Modrá kniha ČOS

Úvod:

Nutriční péče je nedílnou součástí léčby protinádorové. Malnutrici je mnohem snáze předcházet než
léčit a v některých situacích nelze nutriční stav pacienta zlepšit. Proto je zásadní vyhledat
pacienty již v riziku malnutrice a co nejdříve v počátku jejího rozvoje a pěstovat komplexní systém
poskytování nutriční podpory pro pacienty, kteří to potřebují.

Síť nutričních ambulancí při velkých nemocnicích v ČR dostačuje kapacitou asi na 5 % onkologických
pacientů, přičemž nutriční podporu potřebuje mnohem více z nich (1).

V současné době se klinické výživě věnuje i v rámci ČR několik odborných společností - Společnost
klinické výživy a intenzívní metabolické péče (SKVIMP) (2), v rámci onkologické problematiky pak
Pracovní skupina nutriční péče v onkologii (PSNPO) (3) při České onkologické společnosti (ČOS).

Odborná doporučení lze nalézt na stránkách Evropské společnosti pro parenterální a enterální výživu
(ESPEN) (4), event. její americké obdoby (ASPEN), stručně i např. v Modré knize ČOS.

Na výklad důležitých pojmů (v úvodu) odkazujeme k samostudiu. Mezi nejdůležitější patří:

Stav svalové hmoty u pacientů (LBM - lean body mass), metabolicky aktivní hmota, její stav
rozhoduje o toleranci protinádorové terapie, určuje zásobu při stresovém hladovění.

Refeeding (realimentační) syndrom je stav spojený s delším trváním prostého hladovění, kdy po
obnovení přísunu energie a živin dochází k nastartování anabolických pochodů a utilizaci živin. Ta
může být v této situaci velmi rychlá, s rozvojem klinicky významné až život ohrožující
hypofosfatémie a dysbalance ostatních minerálů. Klinická hrozba tohoto stavu spočívá v tom, že
nebude rozpoznán včas a adekvátně léčen. Projevy alterace vědomí ve smyslu kvalitativních i
kvantitativních poruch vědomí mohou být snadno zaměněny s jinými vyvolávajícími příčinami. Toto se
nabízí zejména u starších pacientů, někdy bohužel s fatálními důsledky. Léčebně je nutné dočasné
omezení rychlosti přívodu živin a masivní substituce minerálů a fosfátu (u fosfátu může jít třeba o
desetinásobek denní potřeby!). (5)

Diagnostika malnutrice

Být schopen diagnostikovat malnutrici znamená především na ni myslet! Mezi diagnostické postupy
patří antropometrie (zejm. měření výšky, hmotnosti, výpočet různých indexů, měření kožní řasy,
svalové síly), odhad nebo výpočet energetické potřeby pacienta, pomocná jsou i laboratorní
vyšetření. Na tyto postupy odkazuji do příslušné odborné literatury. U onkologických pacientů je
při zjišťování nutričního stavu zapotřebí odlišit, zda mají či nemají otoky a výpotky ve třetím
prostoru. Příčinou zpravidla bývá hypalbuminémie, případně jiné faktory. Není řídkým jevem, kdy
otoky či ascites zcela smažou hmotnostní úbytek, a tak může uniknout pozornosti i výrazný pokles
aktivní tělesné hmoty.

Nutriční screening je záměrně především senzitivní nástroj nejčastěji pro střední zdravotnický
personál, který identifikuje pacienty v riziku malnutrice, k diagnóze malnutrice je zapotřebí
dalšího odborného vyšetření. Nutriční screening pracuje s anamnestickými daty pacienta určujícími
chuť k jídlu, příjem potravy v minulosti a nyní, nechtěné zhubnutí za určitý časový úsek, další
rizikové faktory ovlivňující příjem či utilizaci živin (komorbidity, infekce, systémová alterace-
sepse, jaterní selhání apod.), někdy je zohledněna i základní choroba (např. lokalizace primárního
tumoru), přítomnost výpotků apod.

Při stanovení významného rizika stanovujeme nutriční plán podle stupňovitého doporučení – dietní
rada, sipping, až event. zavedení výživné sondy (6).

Léčba malnutrice v onkologii

Umělá enterální výživa je indikována u pacientů, kde nelze udržet dobrý nutriční stav pomocí příjmu
stravy a podpůrné léčby cílené na faktory omezující její příjem a adekvátní edukace.

Jako v jiných oborech je využíváno různých přístupů k zajištění výživy - parenterální cestou
dočasných i permanentních žilních katetrů či portů a enterální cestou orální či cestou zavedených
nutričních sond. Jejich použití, zavádění a ošetřování se příliš neliší od jiných odborností. U
intravenózních portů, v onkologii často používaných k opakované aplikaci chemoterapie, může být
větší riziko infekčních a trombotických komplikací vyplývající z jejich stavby a zejména ze způsobu
ošetřování (aspirace), pokud jsou tyto využívány pouze k parenterální výživě a neprobíhá touto
cestou aplikace cystostatické léčby.

Nedílnou součástí léčby malnutrice je fungující léčba základního onemocnění, bez které nemá
nutriční podpora šanci na déletrvající úspěch.

Dále nelze opominout intenzívní podpůrnou léčbu směřující k odstranění vyvolávajících příčin
sníženého příjmu energie – tj. léčbu bolesti, nevolnosti, nechutenství, xerostomie, zácpy, průjmu a
deprese (6).

V současné době k nutriční podpoře v onkologii využíváme zejména preparáty ve standardních
formulacích, přípravky s omega-3 nenasycenými mastnými kyselinami a antianorektika, zejména
prokinetika a megesterol acetát.

Léčebné metody - nutriční podpora:

Enterální výživa probíhá standardní cestou orálně či výživovou sondou, ve standardních formulacích.
Na trhu jsou dostupné mnohé přípravky, ze kterých lze úspěšně vybírat.  Některé jsou cíleny přímo
na onkologické pacienty (zejména preparáty určené k popíjení- sippingu) a například na jejich
změněné vnímání chuti.

Speciální výživa obsahující omega-3 nenasycené kyseliny ve formě rybího tuku (EPA- eikosapentaenová
kyselina, DHA – dokosahexaenová kyselina) má za cíl snížit systémový zánět vedoucí ke kachexii,
šetřit svalovou a plazmatickou bílkovinu, zlepšit chuť k jídlu, zlepšit nárůst hmotnosti a kvalitu
života, některé práce poukazují na zlepšení přežití^ (7, 8). Problémem může být nedobrá compliance
při užívání rybího oleje v kapslové formě nebo jako součást sippingu. I vlastní sledování České
onkologické společnosti potvrzuje, že většina pacientů nezvládne popít doporučené množství
sippingu.

Možnosti farmakologického ovlivnění anorexie jsou zatím velmi omezené.  Prakticky se používají
kortikoidy s časově omezeným efektem a megesterol acetát, větší přínos nebyl zaznamenán u
kanabinoidů, ve studiích jsou další látky (ghrelin, anamorelin).

Megestrol acetát působí downregulaci prozánětlivých cytokinů a u většiny pacientů vede ke zlepšení
chuti k jídlu. Běžně se používá v dávce 240 - 480mg, podle SPC až 800mg/den po dobu minimálně 3
týdnů. Vlastní efekt může být kompromitován retencí tekutin, zvýšeným rizikem trombembolismu a
někdy dokonce snížením objemu svalové hmoty při poklesu cirkulujících androgenů. Ve vyšších dávkách
může být výraznější efekt, ale i četnější nežádoucí účinky.

Mezi používané doplňky stravy patří např. zahušťovadla, která s výhodou použijí pacienti
s poruchami koordinace polykacích svalů a paradoxně horším polykáním tekutin.

Parenterální výživa má v onkologii svá specifika. Lze poskytnout i v domácím prostředí (indikace a
předpis k úhradě z pojištění cestou schválených center). Indikováni jsou k ní pacienti s očekávaným
přežitím vyšším než 2-3 měsíce, u kterých nepostačuje příjem stravy orálně či enterálně, kteří z
ní mohou mít prospěch a kteří si ji přejí. Převážná většina pacientů potřebuje parenterální výživu
přechodně, malá část může profitovat i z dlouhodobé parenterální výživy. Stran složení nutrientů se
zdá, že je výhodnější u kachektických pacientů používat relativně vyšší poměr lipidů, až v 50 %
neproteinové energie. Ještě vyšší poměr může být výhodný u pacientů, které limituje pleurální či
peritoneální výpotek (9). Stále nabývá na významu domácí doplňková parenterální výživa (lepší
dostupnost).

Ekonomické aspekty malnutrice a její léčby:

·         normální dieta v nemocnici stojí okolo 60-100 Kč/den,

·         specializovaná enterální výživa okolo 300 Kč/den,

·         plná parenterální výživa okolo 3000 Kč/den,

·         v malnutrici bývá nutná delší hospitalizace a častější rehospitalizace, více pacientů
potřebuje specializovanou péči na JIP, více pacientů podstupuje reoperace,

·         léčba komplikací malnutrice (infekcí, dekubitů) je drahá,

·         neefektivně vynaložená léčba základní choroby- jiných chorob při současné malnutrici a
snížení účinku léčby opět malnutrici neúměrně prodražuje.

Příkladem je práce hodnotící intervenci vysokoproteinovým sippingem před a po operaci u pacientů
s karcinomem kolorekta (10), který vedl ke snížení výskytu komplikací, zkrácení délky hospitalizace
a snížení rizika rehospitalizace, výrazné snížení nákladů na léčbu ještě 6 měsíců po zákroku.

Zajímavosti:

·         Hladovění před vyšetřením či operací často není nutné, může být vyloženě nebezpečné.
Hladovějící onkologický pacient katabolizuje a ztrácí již tak tenké rezervy. Tyto může brzy
vyčerpat a může se stát, že po nutné reoperaci už nedojde ke zhojení rány a pacient pooperační
období nepřežije!

·         BMI nemusí zobrazit stav výživy, pozor na otoky, sarkopenii a stresové hladovění, které
může i pacienta s nadváhou a vyšším BMI ohrožovat na životě.

·         Sipping obsahuje ve většině případů 300-400 kcal a 12-20 g bílkovin v jednom balení,
v doporučené dávce (většinou 2 balení) pokryje 20-80 % doporučené denní dávky jednotlivých vitamínů
a minerálů.

·         Některé nemocniční diety jsou karenční a nevhodné na delší dobu (0 misková, 4 s omezením
tuků (energie, malabsorpce vitamínů), pozor na 9 diabetickou (bývá mírně redukční).

·         Pacienti s kompenzovaným diabetem nepotřebují speciální přípravky.

·         V ČR je typicky malnutriční pacient (průměr i medián) v pásmu nadváhy - BMI 26.


Literatura:

1. Holečková P., Mošnová V., Nutriaction 2012- Nutriční screening pacientů při probíhající
onkologické léčbě v onkologických ambulancích.  XXXVII. Brněnské onkologické dny a XXVII.
Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky. Sborník abstrakt, Masarykův onkologický ústav
2013, ISBN 978-80-904596-9-4: s. 131-132.

2. www.skvimp.cz

3. www.linkos.cz

4. www.espen.org

5. Plášek  J., Hrabovský V., Martínek A.  Refeeding syndrom – skrytá klinická hrozba.  Interní Med.
2010; 12(9): s. 439–441.

6. Vyzula R. et al. Indikace nutriční podpory onkologicky nemocných. In Modrá kniha České
onkologické společnosti, Brno, Masarykův onkologický ústav 2018,
https://www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/diagnostika-a-lecba/modra-kniha-cos/aktualni-v
ydani-modre-knihy/24-30-indikace-nutricni-podpory-onkologicky-nemocnych/ (cit. 5. 7. 2018)

7. Gogos CA, Ginopoulos P, Salsa B et al. Dietary omega-3 poylunsaturated fatty acids plus vitamin
E restore immunodeficiency and prolong survival for severely ill patients with generalized
malignancy: a randomised control trial. Cancer 1998; 82: 395-402.

8. Finocchiaro C, Segre O, Fadda M et al. Effect of n-3 fatty acids on patients with advanced lung
cancer: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr. 2012 Jul;108(2):327-33. doi:
10.1017/S0007114511005551. Epub 2011 Nov 25.

9. F. Bozzetti et al.  ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Non-Surgical Oncology. Clinical
Nutrition 28 (2009), s. 445–454

10. Manasek V, Bezdek K, Foltys A, et al. Effect of Peri-operative High protein Nutritional Support
on Post-operative Complications and Costs of Treatment in Patients with Colorectal Cancer, ESMO
2013

                              Psychologické aspekty onkologické péče

R. Alexandrová

Každá nemoc vyvolává v člověku emocionální tíseň, působí stres a generuje změnu chování člověka.
Velmi vážné somatické onemocnění, mezi které se onkologické diagnózy bezesporu řadí, k tomu všemu
nesou ještě bazální ohrožení, tedy strach ze „ztráty sama sebe“. Jsou ohroženy seberegulační
mechanismy člověka, hrozí dezintegrace osobnosti a narušení samotného fungování.  Z člověka se
stává „onkologický pacient“.

Vstupuje do aktivního kontaktu s lékařem, "vzdělaným profesionálem a nositelem naděje na úzdravu",
většinou s velkým očekáváním. Je velice důležité, aby společně vybudovali vztah založený na důvěře
a důvěryhodnosti, který napomůže procesu léčby i překonávání zátěžových situací a komplikací. Lékař
k tomu může napomoci nepředpojatým empatickým akceptujícím přístupem, porozumění pacientovi a
kvalitní komunikací.

Velkou zátěž způsobenou nádorovým onemocněním člověk zpracovává a adaptuje se na ni vždy na
několika úrovních:

1. Kognitivní úroveň

·         nemoci přemýšlí na podkladě své osobnostní struktury a subjektivní interpretace okolí
zaujímá k nemoci specifický postoj, který předurčuje další zpracování informací a způsob chování v
zátěžové situaci.


Aktivní přístup

·         pacient má reálný náhled na nemoc, je schopen informace zpracovávat bez přehánění,
spolupracovat s lékařem,

·         pacient nemá reálný náhled, disimuluje či agravuje, soustředí se na potíže, je
netrpělivý,

·         pacient má tendenci od nemoci utéci, nejčastěji do práce, potlačuje myšlenky na nemoc,

·         pacient vyžaduje maximální pozornost a péči okolí a lékaře, utíká do nemoci,

·         pacient obrací myšlenky na nemoc vůči sobě, obviňuje sebe i okolí, nemoc je pro něj
trestem, je ostražitý, nedůvěřivý,

·         pacient je zlostný, nenávistný především ke zdravým lidem.

Pasivní přístup

·         pacient je depresivně laděný, pesimistický, obtížně věří v uzdravení,

·         pacient se pasivně podřizuje, je apatický, bez zájmu o léčbu, působí až lhostejně,

·         pacient se stahuje do izolace, bojí se "stigmatizace" okolí, nemoc pro něj prezentuje
ohrožení blízkých.


Lékař by měl být schopen odhadnout, jak se pacient ke své nemoci staví, nebrat si některé projevy
či chování osobně, ale naopak zvolit odpovídající přístup, který by pacienta podporoval v adaptaci
a zároveň motivoval k léčbě. Např. u pasivnějších pacientů podpořit více jejich vlastní kompetence
a zájem na léčbě, více nabízet varianty a informace, aktivovat vlastní rozhodování, zdůrazňovat
partnerství apod. U maladaptivně aktivně přistupujících pacientů je dobré více strukturovat
situaci, jasně stanovovat hranice, vést pacienta k uvědomování a pojmenování si vlastních potřeb,
umožnit ventilaci obav apod.

2. Emocionální úroveň

Každá nemoc vždy vyvolává emocionální reakce, jde o seberegulační proces, který je individuální u
každého pacienta, je nutno počítat s různou úrovní intenzity emocí i s tím, že pacient může
reagovat nepředvídatelně bez ohledu na adekvátnost situace. Emoční reakce mohou být adaptivní, ale
i maladaptivní, ztěžující proces vyrovnávání se s psychickou zátěží.

Pro lékaře je důležité, aby počítal s emocemi pacienta jako s normou odpovídající obrazu
onkologického onemocnění. Neměl by se emočních reakcí bát, brát si je osobně, ale naopak je vnímat
jako zdroj informací o pacientovi a jako adaptivní a kompenzační mechanismus. Jejich vyjádření bývá
i známkou důvěry v lékaře a ve vzájemný podpůrný vztah.

Nejčastější emocionální reakce v procesu prožívání onkologického onemocnění:

Úzkost, strach – vyskytuje se u většiny pacientů, jde o subjektivní zkušenost se strachem, hrůzou,
předtuchou ztráty. Bývá v průběhu onemocnění různě intenzivní, u někoho může nabývat maladaptivní
anxiozní poruchy.

Regrese – ve smyslu návratu k dětským stadiím emocionality. Tato reakce vede ke zvýšení fyzické a
emocionální závislosti v průběhu nemoci.

Hněv – v rámci aktivního přístupu k nemoci jde o adaptivní reakci, pacienti potřebují svoji situaci
řešit" a naráží na pocit beznaděje, bezmoci, který generuje zlost, často mířenou vůči situaci
samotné, volí ale občas "náhradní" terče svého útoku. Při výrazné intenzitě může dojít k
maladaptivním reakcím, kdy vztek je natolik ohrožující pro okolí, že pacient ztrácí sociální
podporu.

Smutek, sklíčenost – normální a předpokládaná reakce na ztrátu, adaptivní reakce umožňuje
odklonitelnost, maladaptivní formou je depresivní stav, který je patologický a prostupuje všemi
aspekty života.

3. Tělesná úroveň

Kvalita života pacienta závisí na úrovni a fázi onemocnění, na průběhu léčby a na somatických
reakcích na ni, pacient ztrácí sílu a energii. Každý pacient prožívá na tělesné úrovni onemocnění
jinak – od popírání nemoci s pocitem, že "necítím bolest, nic mi není" až po nutnost chorobu
akceptovat při postupném zintenzivňování doprovodných symptomů, bolesti, či ztráty sebeobslužnosti.
Nádorové onemocnění a jeho léčba jsou velmi často spojené se změnou tělesného schématu, které je u
mnoha lidí zdrojem úrovně sebevědomí a sebeúcty. Pacienti mění svůj sebeobraz, snižuje se pocit
vlastní hodnoty, s rozvojem onemocnění hrozí ztráta pocitu důstojnosti.

Pro lékaře je tato úroveň tou nejdůležitější – léčí tělo a pacient se potřebuje spolehnout na jeho
odbornost a profesionalitu. Je však nutné nebrat si osobně např. pacientovu potřebu konzultovat
svůj zdravotní stav s jiným lékařem či alternativním léčitelem. Je třeba o těchto potřebách s
pacientem více komunikovat, vyslechnout jeho názor, podpořit pocit jeho vlastních kompetencí,
možnost rozhodovat o sobě samém. Je třeba také zdůraznit důležitost citlivosti lékaře k pacientovým
projevům studu a přecitlivělosti k určitým somatickým projevům.

4. Sociální úroveň

Se somatickými projevy nemoci souvisí i nutnost adaptace na změny v sociálním prostředí (pacient
většinou opouští zaměstnání), změny chování, ztráta aktivity a zájmu. Změny, které jsou velkou
zátěží, nastávají v oblasti blízkých vztahů i v širším sociálním okolí. Pacient mění svůj status,
roli, mění se struktura systému rodiny. "Role nemocného" je vnímaná velmi individuálně, v
závislosti na premorbidním pojetí světa a vztahů, pro někoho může jít o zdroj benefitů, pro většinu
pacientů jde však o stigma, které sociální vztahy komplikuje, narušuje či ohrožuje.

5. Duchovní úroveň

Nutno připomenout, že každý člověk má určitý duchovní přesah, ať již uvažujeme o spirituálním,
etickém, hodnotovém či existenciálním obsahu. I tato oblast může být v rámci adaptace na závažné
onemocnění zdrojem frustrace, např. věřící člověk se může "zlobit na Boha, že jeho nemoc dopustil",
jiný může ztrácet smysl života apod. Duchovní oblast však může a často bývá i velkým zdrojem
podpory a bezpečí pro možnou adaptaci na těžkou zátěž.

Řešení sociální situace, vztahů a duchovní oblasti pacienta nejsou nutně v kompetenci lékaře, je
však nutné na tyto oblasti nezapomínat, protože průběh vývoje nemoci a její léčby velmi ovlivňují.
Je třeba počítat s kontakty a občas i nevhodnými zásahy rodiny, a zároveň vidět i možnost velkého
zdroje podpory pacienta z rodiny, možnost spolupráce např. na motivaci pacienta k léčbě a podobně.
Duchovní rozměr může mít také velký vliv, pacient pracuje s tématy smyslu života, hodnotové
orientace, víry a naděje, a občas může být ovlivněn velkou frustrací z prožitku beznaděje, bezmoci
a ztráty smyslu.


Specifický a individuální postoj pacientů k nemoci závisí na:

–        Typu osobnosti pacienta.

–        Úrovni vlastních mechanismů zvládání (coopingové strategie).

–        Sociálním zázemí.

–        Dosavadní úrovni kvality života.

–        Zkušenostmi se zdravotnictvím, hospitalizací a komunikací s personálem.

–        Věku, pohlaví.


Reaktivita a schopnost adaptability na těžkou zátěž se u pacientů mění i v průběhu procesu
onkologického onemocnění.

1. Sdělení diagnózy - je většinou provázeno šokovou reakcí, mnohdy na úrovni traumatická reakce bez
možnosti aktivizace obran, na hranici dezintegrace.

2. Počátek léčby – většinou se pacienti začínají adaptovat aktivizací obranných mechanismů – jde o
funkční mechanismus adaptace na zátěž při konfrontaci s těžkou realitou, je třeba s nimi počítat,
bývají individuální v závislosti na typu osobnosti a vnímání světa.

Nejčastěji se setkáme s:

–        popřením

–        vytěsněním

–        racionalizací

–        projekcí

–        projektivní identifikací

–        bagatelizací

–        rezignací

–        únikem (do fantazie, práce, aktivity apod.)

–        regresem

–        agresí

Práce s obrannými mechanismy je občas velmi namáhavá a zatěžující, pacienta však nepodpoříme tím,
že obranu "prolomíme", ale spíše tím, že budeme kvalitní komunikací prohlubovat více pocit bezpečí
ve vztahu, aby pacient obranné mechanismy potřeboval méně a čerpal více z podpory zvenčí.


3. Operace, hospitalizace, průběh léčby – pacient je konfrontován s realitou, probíhá postupné
vyrovnávání se, proces adaptace dle možností a limitů pacienta. Jde o aktivní fázi, kdy pacient
pracuje s tématem naděje, upíná se k vyléčení.

4. Remise – velká naděje, ale i obavy z návratu onemocnění, objevují se úzkostné poruchy, je třeba
legalizovat strach. Někteří pacienti se obviňují, že nedokáží "být zdraví", jsou pod tlakem
vyčerpané rodiny, která si přeje návrat vztahů do doby "před nemocí", ztrácí podporu a ještě nemají
dostatečné zdroje sebepodpory.

5. Relaps (recidiva, progrese nemoci) – většinou depresivní reakce, silné emoce nebo popření

6. Další léčba – pacienti bývají ostražitější, jsou nedůvěřivější, obtížně hledají novou naději. Je
třeba znovu budovat vztah.

7. Přechod do paliativní léčby, ukončování kurativní léčby – mění se cíle léčby, péče a léčba je
zaměřována symptomaticky, na kvalitu života. Více vystupuje zřetelná tématika konce, smrti, ztráty,
která ovlivňuje prožívání, chování i komunikaci pacientů, rodinných příslušníků a ve většině
případů i lékařů.

"I lékař je jenom člověk"

Profese lékaře – onkologa je velice psychicky náročná, zároveň i velice obohacující. Je třeba si
uvědomit, že do vztahu s pacientem vstupuje lékař hlavně jako profesionál, ale zároveň stále i jako
člověk – se svými představami, zkušenostmi, vztahy, emocemi, adaptačními schopnostmi, aktuálními
silami apod. Pokud má být vztah s pacientem efektivní v léčbě, je nutno budovat oboustrannou důvěru
– a potom je nutné pracovat s vlastní pokorou, empatií, citlivostí, soucitem, a někdy si dovolit
připustit a přijmout i vlastní emoce. Odpoutat se od pocitů vlastní omnipotence, bezchybnosti, a
uvědomit si úroveň svého výkonového nastavení. Jinak při tak velké zátěži hrozí, že lékař přestane
mít kontrolu nad vlastními silami, v těžkých obtížně řešitelných situacích začne trpět pocity
selhávání, snižování vlastní hodnoty a začne pochybovat o své motivaci k práci. Hrozí syndrom
vyhoření.

Co pomáhá:

·         naučit se pracovat s časem, nastavit si jasné hranice, uvědomit možnosti a limity (den má
jen 24 hodin!),

·         uvědomit si vlastní motivaci k práci a co mě v práci obohacuje – kde čerpám podporu,

·         uvědomit a pojmenovat si vlastní rizikové faktory – vlastní emoce, vztah k nemoci, ke
smrti, umírání apod., pokud lze, využít možnost sebezkušenostní práce, přijmout sebe jako člověka,

·         uvědomit si, co mne limituje ve vztahu k pacientům – vlastní obavy, sympatie, antipatie,
komunikační nezdatnost, pokud lze, využít komunikační kurzy,

·         využít možnosti podpory v týmu – nastavení podpůrných vztahů, možnosti supervize a
intervize, kazuistické semináře apod.,

·         budovat mimopracovní zdroje podpory – vztahy, zázemí, zájmy apod.,

·         přijmout svoje možnosti a limity a v těchto hranicích se zdokonalovat, budovat svoji
sebeúctu a sebevědomí z jednotlivých dílčích úspěchů v léčbě, a případné chyby nebrat jako selhání,
ale jako výzvu a motivaci k práci,

·         umožnit si spolupracovat s psychologem nebo jiným odborníkem na zpracování svých problémů
atd.


Pokud bude lékař pečovat o své duševní zdraví, stabilitu a psychickou integraci, bude zároveň moci
i lépe léčit pacienty a pečovat o ně a podporovat je. Bude mít na svoji těžkou práci dostatek
energie a psychické a fyzické síly, bude moci i lépe vnímat a zpracovávat zpětnou vazbu, bude i
lépe čelit zátěžovým situacím. Nastavením vlastních hranic a uvědoměním limitů může získat i více
odolnosti vůči zátěžovým situacím a zdravého profesního sebevědomí. K tomu všemu mu může pomoci
kvalitní komunikace s pacientem, jeho rodinou a komunikace v týmu.



Jak se chovat a co může lékař udělat v rámci vyrovnávání se se zátěžovou situací?

Fáze vyrovnávání se se zátěží těžkého onemocnění podle Elizabeth Kubler Rossové:

Jaké jsou projevy, co pacient prožívá,           Jak se zachovat, co pro pacienta
můžeme

Nejčastější otázky, které si klade                     udělat?

 1. ŠOK, POPŘENÍ, NEGACE

V okamžiku sdělení diagnózy se většinou projevuje tím, že pac. „neslyší“, i delší dobu však může
tuto informaci vytěsňovat, nepřijímat, případně s touto informací nakládat bez emocí, bez prožitku,
jako by se týkala někoho cizího.

„To není možné, já ne, pro mě to neplatí, zaměnili výsledky, to je určitě omyl.“

„Ale já tomu stejně nevěřím, co ti doktoři našli…“

„Přece musím mít nějakou naději.“

„Nic mi skoro není, jenom nemůžu chodit a cítím se trochu slabší, ale to se spraví.“

 Důležité je navázat kontakt a pokusit se získat důvěru, na které by se dalo postupně budovat. Je
třeba dát pacientovi čas na zpracování, několikrát trpělivě informace opakovat a ujišťovat se, že
jim rozumí.

Je třeba se připravit na různé reakce, např. na neadekvátní projevy emocí (většinou smích,
zvyšování hlasu …), možná dezorientace v prostoru, změna řečového projevu apod. Lékař však musí být
klidný, podpůrný, a trpělivě si stát za svými pravdivými informacemi.



 2. AGRESE, HNĚV, VZPOURA

Nemocný si dovolí připustit, že diagnóza je pravdivá, informace je však ve velkém rozporu se
sebeprožíváním. Tento konflikt většinou vyvolá velkou emocionální odezvu, pacient se zlobí na
všechny možné příčiny své nemoci, ať již reálné či nereálné. Projevy mohou být různě intenzivní, od
afektu až po obrácení agrese proti vlastní osobě. Pacient vyčítá chyby zdravotníkům, osudu, Bohu,
zlobí se na okolí, stěžuje si, vyčítá, obviňuje.

„Proč zrovna já? Kdo to zavinil? Vždyť mi nic nebylo!“ „Co se to vlastně stalo? Jak je to možné“?
„Sestry za mnou vůbec nechodí, neudělaly to, co měly…“

Tato fáze je pro lékaře velice náročná – je třeba, aby si zachoval klid a rozvahu, udržel hranice
svých kompetencí, svoji autoritu, a zároveň neztratil pacientovu důvěru. Musí tedy k pacientovi
přistupovat maximálně profesionálně, nebrat si jeho výlevy osobně, nepohoršovat se ani nehodnotit,
naopak zdůraznit, že tyto emoce jsou v dané situaci naprosto normální, že pacientovi rozumí.
Pacient potřebuje čas a prostor, aby emoce mohl vyjádřit, pustit, a pokud je prostředí a vztah
s lékařem bezpečné, tak posléze i uvolnit (většinou jedna emoce přechází v druhou, vztek v pláč
nebo smích).


 3. SMLOUVÁNÍ, VYJEDNÁVÁNÍ

Pacient hledá a vymýšlí všechny další možnosti, jak se k nemoci postavit. Vyměnil by „cokoli“ za
zvrácení osudu, v této fázi je velice zranitelný, je ochotný uvěřit čemukoli, zázračným lékům,
léčitelům, dietám, i pověrám, které údajně někomu pomohly. Prověřuje všechny dostupné informace,
možnosti, slibuje, licituje, mění lékaře, léky, nabízí peníze……

 „Pane doktore, kdy půjdu na nějakou kontrolu, nemohl byste mě vzít ještě na odběry?“ „Kdybych
zaplatil nemocnici vysoký peněžní dar, našly by se pro mne lepší léky?“ …


Toto je období, kdy nejvíce pacientů přerušuje nebo ukončuje léčbu, mění lékaře nebo zdravotnická
zařízení. Ošetřující lékař by neměl jednat negativně a povýšeně na odchod pacienta k „lepšímu
odborníkovi“, naopak by měl projevit porozumění a být maximálně trpělivý a vstřícný a pokusit se
tak upevnit stávající vztah, aby se pacient mohl k původní léčbě případně vrátit. K tomu je však
třeba, aby lékař neustupoval ze svých názorů a dokázal si uhájit hranice své profesní autority,
protože svojí jistotou dodává jistotu i pacientovi do budoucna.




 4. DEPRESE, ZOUFALSTVÍ, SMUTEK

Období, které většinou nastává po plném dolehnutí a pochopení nevyhnutelnosti smrti, nemocný člověk
hluboce prožívá emoce adekvátní této situaci – zoufalství, smutek z blížící se ztráty, strach
z budoucnosti, s neznáma, strach o nejbližší, o jejich zajištění. Deprese je podmíněná reálnou
příčinou. Pacient bilancuje, ustupuje ze svých požadavků k životu, může propadat apatii, vzdává
boj. Chvíle, kdy někteří žádají eutanázii.

 „Už nestojí za to za mnou chodit.“

„Nikdy už nebudu chodit. Nezlepší se to.“

„Kdyby mně dali nějaký prášek, vždyť už to stejně nemá cenu.“


V tomto období nabývají největší hodnoty vztahy, nemocný propadá o to větší depresi a apatii, pokud
je na boj s nemocí sám. Nejvíc můžeme pacientovi nyní dát svojí přítomností, kdy budeme trpělivě
naslouchat, projevíme spoluúčast, porozumění. Pokud je to jen trochu možné, lékař může pomoci
urovnat narušené vztahy např. v rodině nebo podpořit budování nových vztahů a ujistit tak pacienta,
že až bude umírat, nebude umírat sám.


 5. PŘITAKÁNÍ, SMÍŘENÍ, SOUHLAS

Období přijetí faktu smrti, pokorného přitakání, smíření a souhlasu. Nemocný přestává bojovat,
zlobit se, ale se smrtí se vyrovnává, smiřuje, odevzdává se. Má potřebu se rozloučit, dokončit a
dořešit důležité nedokončené věci.

Může jít o krátkou chvíli před samotnou smrtí nebo o poměrně dlouhý časový úsek, je však i řada
pacientů, kteří se k této fázi nikdy nepropracují. Je to vrchol života každého člověka.

 „Dokonáno jest.“

„Chtěl by se ještě podívat domů.“

„Dneska je venku ale krásně.“

„Chtěl bych ještě oslavit narozeniny, pozval bych známé a objednal chlebíčky…“


Mělo by být cílem zdravotníků pomoci dojít umírajícímu do této fáze smíření. Důležitá je tady
lidská přítomnost, doprovázení pacienta, více než slovo zde působí neverbální podpora a dotyk,
empatický přístup. Snažíme se podpořit rodinu, aby to byla právě ona, kdo pacienta doprovází,
k tomu však většinou potřebuje naši pomoc a podporu, ujištění, že to dělá dobře a že to zvládne.






Doporučená literatura:

Angenendt, G., Schutze-Kreilkamp, U., Tschuschke, V.: Psychoonkologie v praxi. Portál, Praha, 2010.

Kubler-Ross, E.: Hovory s umírajícími. Signum unitalis, Hradec Králové, 1992.

Janáčková, L.: Bolest a její zvládání. Portál, Praha, 2007.

Linhartová, V.: Praktická komunikace v medicíně. Grada, Praha, 2007.

Tomášek, J., a kol.: Onkologie, minimum pro praxi. Axonite CZ, Praha, 2015.

Baštecká, B., a kol.: Klinická psychologie v praxi. Portál, Praha, 2003.

Kupka, M.: Psychosociální aspekty paliativní péče. Grada, Praha, 2014.



                                Komunikace s onkologickým pacientem

J. Halámková

S onkologickými pacienty se setká v průběhu své práce lékař jakékoliv specializace, proto musí být
na komunikaci s nimi náležitě připraven. Nesprávná komunikace u těchto nemocných může pacienta
poškodit a může znamenat zásadní narušení důvěry v lékaře.

Zhoubný nádor je život ohrožující onemocnění.  A ačkoli nové léky zvyšují naději na vyléčení nebo
prodloužení života, diagnóza zhoubného nádoru vede k výraznému strachu, úzkosti a nejistotě. Snaha
pacientů získávat relevantní informace o jejich onemocnění vzrůstá a nemocní tak považují své
ošetřující onkology za jeden z nejdůležitějších zdrojů jak informační, tak psychologické podpory.

Dobrá komunikace s pacientem vede:

·         ke zvýšení spokojenosti a kvality života pacienta a jeho rodiny,

·         k lepšímu zvládání závažné nemoci a léčby,

·         k lepší motivaci a spolupráci při léčbě,

·         snížení stresu onkologů a následnému vyhoření.

Ačkoli mnoho pacientů má vysoké informační nároky, někteří chtějí znát o svém onemocnění raději
méně. Informační potřeby pacientů se mohou měnit i v různých fázích nemoci. Pro lékaře je tak často
obtížné přesně odhadnout nebo poskytnout množství nebo typ informací, které pacient požaduje, je
tedy důležité, aby se klinik zeptal, kolik informací chce vlastně pacient znát.

Komunikace mezi lékařem a pacientem je vícerozměrná a zahrnuje vlastní obsah dialogu, emoční složku
a neverbální komunikaci. V onkologii jsou komunikační dovednosti základním klíčem k dosažení
pozitivního vztahu mezi lékařem a pacientem.

Vztah lékař - pacient je založen na oboustranné důvěře. Pacient věří lékaři, že pro něj udělá
maximum, lékař však důvěřuje pacientovi, že bude jeho doporučení dodržovat. Tento vztah je nesmírně
křehký a lze jej narušit, byť i zdánlivě bezvýznamnou komunikační chybou.

Pacient žádá od svého lékaře kompetence, tedy odbornost, která je však pro něj samozřejmostí, ale
navíc i empatii. Jedině souhrou obou těchto vlastností může být pacientem hodnocen jako dobrý
lékař. Lékař, který má schopnost empatie, je schopen lépe se orientovat v pocitech a prožitcích
pacienta a současně tak reagovat na jeho potřeby v podobě správně volených
diagnosticko-terapeutických postupů.

Komunikace s pacientem a rodinou představuje základních lékařskou dovednost, můžeme ji shrnout do
pravidla 5E:

·         zapojení pacienta do léčby (Engaging the patient),

·         snaha o pacientovo porozumění situaci (Eliciting the patient’s understanding),

·         informování pacienta (Educating the patient),

·         řešení emocí (Addressing Emotions),

·         získání spolupráce pacienta a rodiny (Enlisting the collaboration of the patient and
caregiver).

Při prvním kontaktu s pacientem je třeba získat alespoň rámcovou představu o konkrétních
informacích pacienta o jeho onemocnění a jeho informačních preferencích (kolik toho pacient o svém
onemocnění chce vědět). Podle toho by měl lékař následně podat srozumitelnou informaci o diagnóze a
cílech terapie a následující strategii postupu. Je třeba vnímat i vzájemné odlišnosti věkových
skupin.  Starší pacienti se v této nové situaci velmi špatně orientují, a pokud chybí podpora
mladších členů rodiny, může to mít zásadní dopad na další lékařskou péči. U mladších pacientů se
přidává stres z nových socioekonomických podmínek. Do té doby ekonomicky aktivní člověk se ocitá
v pracovní neschopnosti nebo přímo v invalidním důchodu a najednou se stává ekonomickou „zátěží“
rodiny. Z toho pramení i velká nejistota, kterou pacient prožívá jednak ve vztahu ke svému
onemocnění, ale i ve vztahu k socioekonomické situaci. A dobrý lékař by měl pacienta vnímat v
kontextu všech těchto okolností.

Úvodní rozhovor je vždy zásadní pro vybudování dobrého vztahu mezi lékařem a pacientem. Pravdu o
závažné diagnóze má lékař sdělovat citlivě a případně postupně. Tak pacient dojde k správnému
porozumění situace, svoji situaci pochopí a nakonec i přijme. V dnešní době, se již obvykle
nezabýváme tím, zda pacienta pravdivě informovat, ale jakým způsobem to provést.

V Úmluvě o lidských právech a biomedicíně se uvádí, že každý má právo na informace, ale každý má
právo i na to nebýt informován, pokud si to nepřeje.  Pacient by proto měl být vždy na začátku
tázán, zda a jak podrobně chce být o své diagnóze informován.

I v našem právním systému je zakotvena povinnost lékaře pacienta adekvátně informovat, slovo
„adekvátně“ tak umožňuje lékaři vždy reagovat na konkrétní individualitu pacienta a situaci, ve
které se nachází. Zásadní je pacienta o cílech léčby informovat již na počátku a v případě, že
onemocnění není vyléčitelné, pak realisticky, ale empaticky popsat potenciál nekurativní
protinádorové léčby a možnosti paliativní péče. Tam, kde není pacient pravdivě informován, dochází
k nerealistickému očekávání ze strany pacienta a jeho rodiny, které může být základem následných
problémů a nedorozumění s ošetřujícím personálem.


Desatero zásad pro sdělování onkologické diagnózy

Vhodnou pomůckou, jak sdělit diagnózu onkologicky nemocnému je Desatero zásad pro sdělování
onkologické diagnózy:
  * Informace o podstatě nemoci poskytuj všem nemocným s maligním onemocněním, ale diferencovaně co
do obsahu a způsobu podání.
  * Informaci o diagnóze podává vždy lékař. Pacient si může určit, kdo má být při sdělování
diagnózy dále přítomen (např. členové rodiny, přátelé, další lékař, zdravotní sestra, psycholog).
  * Informaci o nemoci a terapii podávej opakovaně, nestačí jednorázový rozhovor. Ujisti se o
rozsahu pochopení pacientem.
  * Informaci podej nejdříve pacientovi, potom dle jeho přání členům rodiny či jiným určeným lidem.
Nemocný sám rozhoduje, koho a do jaké míry informovat.
  * S podstatou nemoci, vyšetřovacími a terapeutickými postupy seznam nemocného neprodleně, ještě
před aplikací první léčby. Zdůrazňuj možnosti léčby, ale neslibuj vyléčení.
  * Odpovídej na otázky, obavy a sdílené pocity ze strany pacienta i jeho blízkých. Věnuj čas
neznačeným, ale nevyřčeným dotazům.
  * Informace o prognóze nemoci z hlediska doby přežití podávej uvážlivě, pouze na přímý pacientův
dotaz. Nikdy neříkej konkrétní datum, spíše nastiň určitý časový rámec vycházející ze znalosti
obvyklého průběhu daného onemocnění. Zdůrazni možné odchylky oběma směry od obvyklého průběhu.
  * Jednotnou informovanost zajisti důsledným předáváním informací mezi personálem navzájem
(lékařská a sesterská dokumentace).
  * Ujisti pacienta o svém odhodlání vést léčbu v celém průběhu nemoci a komplexně řešit všechny
obtíže, které mu onemocnění a jeho léčba přinesou.
  * Svým přístupem u nemocného probouzej a udržuj realistické naděje a očekávání.


Poskytování špatných zpráv je pro lékaře častým a významným komunikačním úkolem. Stále se
prodlužující přežití pacientů s nádorovým onemocněním znamená nejen sdělování informací o stavu
onemocnění, ale také informací týkajících se nezvratných a potenciálně nevratných vedlejších účinků
léčby, komplikací nemoci a limitované prognózy.


ABCDE sdělení špatné zprávy

•      Advance preparation - připrav se na setkání s pacientem (prostuduj dokumentaci).

•      Building therapeutic relationship - navaž s pacientem terapeutický vztah.

•      Communicating well - dobře komunikuj (ujasni si, co ví o své nemoci, do jaké míry byl
případně informován na předchozích pracovištích, omez „lékařský žargon“).

•      Dealing with reactions - vnímej emoční reakce a poskytni realistickou naději.

•      Encouraging - povzbuď pacienta (i symptomatická léčba je léčbou, která přinese úlevu, i když
pacienta sama o sobě nevyléčí).


Mezinárodně uznávaným doporučením pro sdělování špatných zpráv je 6 kroků známých jako SPIKES:

·         Setting (prostředí) – zajistíme sdělení v soukromí, vyhradíme si dostatek kvalitního
času, přizveme někoho z příbuzných, pokud s tím pacient souhlasí.

·         Perception (vnímání) – ujistíme se, že pacient ví vše potřebné o své nemoci a účelech
vyšetření, případně jej informujeme.

·         Invitation (výzva) – zeptáme se, jak mnoho informací chce pacient znát a zda si přeje
znát i prognózu.

·         Knowledge (poznání) – informace sdělujeme jednoduchým jazykem, kontrolujeme pacientovo
porozumění, necháváme prostor pacientovi situaci pochopit, dáváme pacientovi možnost se na tuto
zprávu připravit („Je mi líto, že vám musím oznámit…“).

·         Emotions/Emphaty (empatie) – snažíme se o empatický přístup, poskytujeme podporu.

·         Summary/Strategy (shrnutí a strategie) – shrnutí poskytnutých informací, zodpovězení
otázek.


Kromě toho, jakým způsobem je diagnóza pacientovi sdělena, je třeba myslet i na okolnosti tohoto
sdělení. Lékař by měl mít dostatek času na informování pacienta, vždy je třeba zachovat soukromí
pacienta. Je nutné také individuálně zvážit přínos sdělení diagnózy a jeho negativní dopad pro
pacienta. Lékař by měl umět pracovat i s tichem, které po sdělení špatné zprávy může nastat.
“Sdělujte špatnou zprávu pacientům tak, jak byste chtěli, aby ji jednou někdo sdělil vám.“

Kromě dobré komunikace s pacientem je třeba neopomenout ani kontakt s rodinou. Informace však
rodinným příslušníkům podáváme pouze se souhlasem pacienta. Pokud pacient souhlasí, pak musí být
rodina pravdivě informována o prognóze a předpokládaném průběhu onemocnění (pokud lze). Lékař by
měl rodinu podpořit v péči o pacienta v domácím prostředí.

Vždy, pokud pacientem požadovaná léčba není v souladu s jeho onemocněním a současnými znalostmi
medicíny, je vše třeba pacientovi řádně vysvětlit. Psychické zpracování a přijetí této zkušenosti
může trvat i několik týdnů. Profesionalita zde spočívá ve věcnosti, trpělivosti a empatii.
Pacientům nabízíme účast v klinické studii, pokud je to možné.


Komunikace s pacientem v závěru života

Vždy je však nutné včas s pacientem otevřít otázku paliativní a hospicové péče, kterou je třeba
pacientovi nabízet jako aktivní komplexní péči, nikoliv jako pasivní čekání na konec života. Snad
z opatrnosti často k diskuzi o závěru života nevyléčitelně nemocných nedochází vůbec, nebo až téměř
do posledních dnů života pacienta. Jedná se o zásadní chybu, neboť pacienti, kteří mluví se svým
onkologem o svých preferencích konce života, mají lepší kvalitu života v jeho závěru. Pokud se
komunikací s lékařem u pacienta podaří navodit postoj: „čas, který mi zbývá, je krátký, mohu jej
ale smysluplně využít,“ pak lékař dobře zvládl svoji roli.


Další informace lze získat např. na webu  International Psycho-Oncology Society.

(https://docs.ipos-society.org/education/core_curriculum/en/Baile_comm/player.html)

nebo na výukovém portálu věnovaném komunikaci v náročných klinických situacích Vital Talk
(http://vitaltalk.org/)

                                     Akutní stavy v onkologii

M. Svoboda

Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome - TLS)

Úvod

Syndrom nádorového rozpadu je soubor několika metabolických komplikací vznikajících v důsledku
náhlého uvolnění intracelulárních substancí z masy nádorových buněk, a to nejčastěji při jejich
rozpadu po aplikaci protinádorové léčby. K jeho vzniku může dojít i spontánně. Syndrom je
prezentován hyperfosfatemii, hyperurikemii, hyperkalemii, hypokalcemii (po vysrážení vápníku
v kalciumfosfát) a akutním renálním selháním na podkladě urátové a/nebo kalciumfosfátové
nefropatie.

Etiopatogeneze

V souvislosti s protinádorovou léčbou se TLS nejčastěji vyskytuje u nehodgkinských lymfomů vysoké
agresivity (např. Burkittův lymfom), akutní lymfoblastické leukémie, akutní myeloidní leukémie,
vzácněji u meduloblastomu, malobuněčného plícního karcinomu, zárodečných tumorů a některých typů.
Spontánní TLS syndrom je vzácný, popsán byl především u pacientů s Burkittovým lymfomem.

Kromě typu nádorového onemocnění, jeho rozsahu, rychlosti proliferace a vnímavosti k aplikované
cytostatické terapii jsou dalšími rizikovými faktory vzniku TLS: renální insuficience, dehydratace,
infiltrace ledvin nádorovými buňkami, aplikace nefrotoxických látek.

Klinický obraz

Ke klinicky manifestnímu TLS dochází obvykle během prvních dvou dnů, nejčastěji však v průběhu
několika hodin od zahájení cytotoxické léčby. V rámci akutního renálního selhání nastává prudký
pokles diurézy, projevují se příznaky urémie (nevolnost, zvracení, průjmy, slabost, apatie, změny
vědomí) a retence tekutin (otoky, hypertenze). Akutní hyperkalémie a hypokalcémie mohou způsobovat
závažné srdeční arytmie, které mohou být příčinou náhlé srdeční zástavy. Hyperkalémie je dále
příčinou parestézií, svalové slabosti a paralýzy, areflexie. Hypokalcémie může kromě arytmií vést
k projevům tetanie (parestézie, bolesti končetin, křeče svalů horních a dolních končetin – příznak
porodnické ruky, kdy prsty tvoří špetku, hyperreflexie – záškuby lícního svalstva při poklepu na n.
facialis, tzv. Chvostkův příznak).

Diagnostika

Oligurie v souvislosti s cytostatickou léčbou musí vždy vést k vyloučení TLS. Odebíráme kompletní
biochemii (urea, kreatinin, Na, Cl, K, Mg, Ca, ionozovaná frakce Ca, P, osmolalita, kyselina
močová, jaterní enzymy, albumin), vyšetříme stav acidobazické rovnováhy z arteriálního astrupu,
odebereme moč na stanovení pH a přítomnosti urátových krystalů, dále i krevní obraz a koagulační
parametry. V diferenciální diagnostice je u onkologického pacienta s akutním renálním selháním vždy
nezbytné vyloučit i další možné příčiny selhání: obstrukci vývodných cest močových tumorem,
pyelonefritídu, hyperkalcémii a nefrokalcinózu, lékové poškození ledvin. V rámci diferenciálně
diagnostického procesu je nezbytné vyloučit zejména obstrukci močových cest ultrazvukovým
vyšetřením, neboť léčba TLS je založena na masivním i. v. přísunu tekutin.

Základní principy profylaxe a léčby TLS

a)    Dostatečná hydratace a diuréza: optimální je přísun tekutin 3 l/m^2/den (4-6 litrů/den) u
dospělých, případně 200 ml/kg/den u dětí s hmotností do 10 kg.

b)    Prevence krystalizace kyseliny močové alkalizací moči: Alkalizace moči je možné dosáhnout
přidáním cca 50 – 100 mmol bikarbonátu sodného do každého litru intravenózně podávaného
krystaloidu.

c)    Redukce kyseliny močové: podávání alopurinolu (inhibitoru xantinoxydazy). Alternativním
přístupem ke snížení hladiny kyseliny močové je její odstranění hemodialýzou nebo přeměnou na dobře
rozpustný allantoin pomocí příslušné oxidázy – rasburikázy.

d)    Redukce fosfátů: resorpci fosfátu z trávicího ústrojí je možno snížit podáváním antacid
obsahujících hliník (např. Maalox 15 ml každé 3 hodiny). Efektivnějšího odstranění fosforu je
dosaženo kontinuální hemodialýzou, která může vést k odstranění až 10 g fosforu během 24 hodin,
přičemž při TLS může docházet k uvolnění 2 až 7 g fosforu za 24 hodin.

e)    Redukce draslíku: závažná nebo klinicky manifestovaná hyperkalémie musí být korigována.
Redukce hladiny kália je založena na: a) přerušení dodávky kália p. o. a i. v., b) zvýšení přesunu
kália do buněk (glukóza s inzulínem, beta-agonisté), c) antagonizaci kália (calcium gluconicum), d)
odstranění kália z organismu (iontoměniče, hemodialýza).

f)     Monitorace klinického stavu a laboratorních hodnot.

g)    Zabránění (snížení) aplikace nefrotoxických látek.



Syndrom horní duté žíly

Úvod

Syndrom horní duté žíly (HDŽ) je soubor symptomů vznikajících v důsledku částečné nebo kompletní
obstrukce průtoku krve horní dutou žílou do pravé srdeční předsíně (obrázek č. 1). Obstrukce může
být způsobena zevní kompresí, nádorovou infiltrací, trombózou nebo fibrózními změnami HDŽ.
Bronchogenní karcinom (zejména malobuněčný typ) a nehodgkinské lymfomy patří k nejčastějším nádorům
způsobujících vznik syndromu HDŽ u dospělých pacientů.

Obrázek č. 1: Syndrom horní duté žíly – RTG zadopřední snímek zobrazuje rozšířené mediastinum, CT
snímek zobrazuje anatomické souvislosti a místo útlaku horní duté žíly. Snímky pochází od téže
pacientky (z archívu autora).


Obrazek c4 Sy HDZ
















Klinický obraz

Obstrukcí HDŽ dochází k přesměrování toku krve do pravé srdeční síně cestou kolaterálních žil,
především se jedná o v. azygos, žíly stěny hrudníku a v. cava inferior. Náhlá a kompletní obstrukce
HDŽ vede k prudkému zvýšení tlaku v žilním systému hlavy a krku, který se projeví zvýšením
intrakraniálního tlaku, mozkovým edémem, trombózou nebo krvácením z intrakraniálních cév, případně
až úmrtím pacienta. Ve srovnání s popsanou situací je ve většině případů vznik a rozvoj syndromu
HDŽ pozvolný. Projevuje se pocitem zvýšeného tlaku v hlavě, poruchami zraku (edém papily zrakového
nervu), kašlem, dušností, bolestí na hrudi, dysfágií, chrapotem, apatií, křečovými stavy až
poruchami vědomí (např. synkopa). Mezi vůbec nejčastější projevy syndromu HDŽ patří otok obličeje,
včetně otoku jazyka, krku, horní poloviny hrudníku a horních končetin. Nápadně rozšířená žilní
kresba je evidentní zejména na krku, pletencích ramenních a na hrudníku, může být i jednostranně
vyjádřená. Na horních končetinách může být přítomna cyanóza. Typicky dochází ke zhoršování potíží
v případě, kdy je horní polovina těla pod úrovní srdce.

Diagnostika

Vzhledem k tomu, že v 3 až 16 % případů syndromu HDŽ může být prostý rentgenový snímek bez
patologického nálezu, je nejpřínosnější zobrazovací metodou CT hrudníku, které objasní místo
obstrukce, velikost nádorové masy a její vztah k mediastinálním strukturám, případně přítomnost
trombózy, útlak dýchacích cest nebo perikardiální výpotek. V případě, že nádorové onemocnění nebylo
dosud diagnostikováno, přinese CT vyšetření i informaci o možnosti diagnostické punkce.

Léčba

Pacient se syndromem HDŽ by měl být polohován do pozice s vyvýšenou horní polovinou těla, k další
úlevě u pacienta může pomoci oxygenoterapie a mírná sedace anxiolyticky působícími léčivy.
V případě obstrukce dýchacích cest a/nebo zvýšeného intrakraniálního tlaku, je indikována léčba
kortikoidy (např. dexamethason, methylprednisolon). Kortikoidy vedou ke snížení zánětlivé reakce,
která se v místě tumoru nachází, a mají antiedematózní účinek. Rovněž diuretika mohou pomoci snížit
překrvení a zmenšit objem tumoru.

Až u 50 % pacientů se syndromem HDŽ je přítomna parciální trombóza žíly v podobě nástěnného trombu.
Profylaktické podávání nízkomolekulárního heparinu je možné zvážit u pacientů se syndromem HDŽ bez
průkazné trombózy v žilním systému. Plná antikoagulační léčba by měla být zahájena pouze v případě
jednoznačného průkazu trombózy HDŽ.

Kauzální léčba syndromu HDŽ závisí na chemo- a radiosenzitivitě maligního onemocnění, které
obstrukci HDŽ způsobilo. V případě chemosenzitivních malignit, které tvoří až dvě třetiny případů
syndromu HDŽ v dospělosti (např. lymfomy, malobuněčný plícní karcinom, germinální tumory), je jako
iniciální léčba indikována chemoterapie, která může být kombinována s cílenou léčbou. Radioterapii
lze iniciálně použít v případě syndromu HDŽ u pacienta: a) předléčeného chemoterapií, ať již se
jedná o časný relaps onemocnění nebo o progresi onemocnění při probíhající chemoterapii; b)
s chemorezistentním onemocněním; c) u kterého nejsme schopni zajistit biopsii a rychlou
histologickou verifikaci jinak zjevně maligního procesu; d) s nutností urgentního řešení vzniklé
situace.

Radioterapií a chemoterapií lze dosáhnout regrese symptomů do 1 až 3 týdnů od aplikace léčby.
V urgentním případě, nebo pokud nelze protinádorovou léčbu zahájit, je možné zavést stent do HDŽ. U
chemo- a radiorezistentních malignit je prognóza pacienta se syndromem HDŽ špatná.


Obstrukce horních dýchacích cest

Úvod

Obstrukce dýchacích cest nastává nejčastěji v horních cestách. Kromě nádorové příčiny může být
způsobena cizím tělesem, otokem laryngu při alergické reakci, pooperační, poradiační nebo jinou
pozánětlivou stenózou případně infekčním procesem. V případě nádorových onemocnění se nejčastěji
jedná o primární nádory hlavy a krku (včetně štítné žlázy), nádory plic a v důsledku šíření nádorů
prsu, jícnu, mediastinálních lymfomů, zárodečných tumorů a metastáz maligního melanomu a dalších
malignit. Zvláštním případem je bronchospasmus indukovaný uvolněnými hormony z karcinoidu.

Klinický obraz

Prvním příznakem, který se objevuje při redukci průměru dýchacích cest je dušnost, následovaná
stridorem, pokud je průměr £ 5mm. Z dalších příznaků se vyskytují zejména: tachykardie, ortopnoe a
zapojení pomocných dýchacích svalů. Při závažné obstrukci dochází k cyanóze, bradykardii a k úmrtí
pacienta. K objasnění je nezbytné provést ORL vyšetření s laryngoskopií, RTG (nebo CT) vyšetření
plic a mediastina a případně i bronchoskopii.

Léčba

K symptomatické terapii patří intravenózní aplikace kortikosteroidů (např. dexametazon 8 mg i. v.),
bronchodilatancií (např. syntophyllin 240 mg/250 ml FR inf. 30-45 minut, á 6 hodin, do max. denní
dávky 1500 mg), a oxygenoterapie (4 a více l /min). Vlastní zajištění dýchacích cest se odvíjí od
místa obstrukce. Pokud je obstrukce v horní třetině dýchacích cest je možné založit tracheostomii,
v urgentním případě pacienta intubovat nebo provést tracheotomii či koniopunkci. Intubace připadá
v úvahu při řešení obstrukce horní poloviny dýchacích cest, nicméně v případě postižení centrální a
spodní části trachey je indikováno použití flexibilní nebo rigidní bronchoskopie, které nabízejí
možnosti balónkové dilatace trachey, implantaci tracheálního (tracheobronchiálního) stentu, nebo
rekanalyzaci dýchacích cest pomocí laseru.



Akutní krvácení do zažívacího traktu

Úvod

Krvácení do trávicí trubice je u onkologického pacienta nutné vždy považovat za život ohrožující
stav, neboť jeho nejčastější příčinou je krvácení z cévy narušené destruktivním působením tumoru
nebo z jícnových či žaludečních varixů vznikajících v důsledku portální hypertenze při masivním
metastatickém postižení jater. Navíc metastatické postižení jater v kombinaci se špatným nutričním
stavem onkologických pacientů často vede ke snížení krevní srážlivosti v důsledku deplece
koagulačních faktorů.

Klinický obraz a diagnostika

Pokud je zdroj krvácení v oblasti jícnu, žaludku nebo dvanácterníku mohou být příznakem krvácení
hematemeze a/nebo meléna, dosahuje-li objem krve, který se dostane do tenkého střeva alespoň 100
ml. Krvácení v tenkém střevě se projeví melénou. Meléna se objeví přibližně za 12 až 40 hodin od
vzniku krvácení. Pokud je krvácení z horní části GIT masivní, může se při rychlé pasáži projevit
enteroragií, naopak při krvácení z tenkého střeva či orálních částí tračníku a při pomalé pasáži
může být projevem meléna. Příznakem krvácení z tlustého střeva a konečníku je enteroragie.
Vyšetření pacienta s krvácením do GIT je zaměřeno na posouzení závažnosti krvácení, odběr základní
a farmakologické anamnézy a z fyzikálního vyšetření. V diferenciální diagnostice krvácení do GIT je
nezbytné předem vyloučit krvácení v dýchacím traktu (epistaxe, krvácení z dolní části dýchacích
cest), které se může projevit vykašláváním (hemoptoe) a zvracením spolykané krve nebo následně
melénou. Jako meléna může vypadat stolice po požití zvířecí krve (zabíjačka), borůvek, léků (např.
carbo animalis, přípravky železa). Při hodnocení laboratorního nálezu musíme pamatovat, že pokles
hematokritu nastává minimálně až po 24 hodinách, kdy dochází k doplnění intravaskulárního objemu.
V diagnostice krvácení do GIT lze k odhalení místa krvácení využít i angiografie nebo
scintigrafického vyšetření pomocí erytrocytů značených techneciem. Tyto metody však vyžadují
krvácení o objemu min. 0,5 ml/min. Nově lze k diagnostice jinak neobjasnitelného krvácení do GIT
využít i endoskopické kapsle.

Léčba

Obecně jsou principy léčby akutního krvácení do trávícího traktu stejné. Léčbu zahajujeme realizací
technických opatření a systémovou léčbou, tak abychom zajistili základní životní funkce pacienta.
K lokální endoskopické léčbě můžeme přistoupit po stabilizaci pacienta, a to v případě krvácení
z horní části GIT urgentně, tj. do 24 hodin od zvládnutí šokového stavu, nebo časně, tj. do 48
hodin. Endoskopické vyšetření v případě krvácení do tlustého střeva provádíme po stabilizaci
pacienta a jeho patřičné přípravě k uvedenému vyšetření, tj. důkladné vyprázdnění střeva. Pouze
rektoskopii a sigmoideoskopii můžeme realizovat dříve, neboť příprava pacienta může být pouze
rektálními nálevy.

Léčebný přístup k pacientovi s krvácením do zažívacího traktu spočívá v technických opatřeních,
v systémové a lokální terapii zaměřené na zastavení krvácení a udržení krevního oběhu a v další
podpůrné léčbě. Následně, pokud je to možné, přistupujeme k léčbě nádorového onemocnění.

1. Technická opatření

a) Pacient by měl být hospitalizován na jednotce intenzivní péče ve zdravotnickém zařízení
s možností kdykoliv provést urgentní chirurgický výkon.

b) Zjistíme krevní skupinu pacienta, případně provedeme odběr k jejímu vyšetření (STATIM),
zajistíme minimálně 2 až 4 erymasy k okamžitému podání. Pokud neznáme krevní skupinu, použijeme
krevní přípravky skupiny 0 Rh negat. Pamatujeme, že i iniciálně malé krvácení se může kdykoliv
zkomplikovat.

c) Provedeme základní laboratorní vyšetření:  KO+diff, koagulace (INR, aPTT, fibrinogen,
antitrombin III), biochemie (urea, kreatinin, ionty, jaterní enzymy, celková bílkovina, albumin,
glykémie, CRP).

d) Zajistíme centrální žilní přístup (např. kanylací v. subclavia, v. femoralis, v. jugularis),
připravíme se k případné potřebě podpory krevního oběhu vasopresory a k zajištění dýchání umělou
plícní ventilací.

e) Zákaz jídla a pití.


2. Systémová léčba

a) Hemostatická terapie. Základem hemostatické systémové léčby je podání vazokonstrikčního
terlipresinu (Remestyp, analog vasopresinu), případně látek snižujících krevní průtok splanchnickým
řečištěm (např. somatostatin). Terlipresin v dávce nejčastěji 1000 mg (5 až 20 mg/kg) aplikujeme i.
v. infúzí s FR po dobu 20 – 40 min., aplikaci opakujeme po 6 (4 až 8) hodinách, léčba trvá 24-48
hodin, dokud není krvácení kontrolováno. Během léčby terlipresinem je třeba pečlivě sledovat krevní
tlak, srdeční frekvenci a bilanci tekutin. U rizikových pacientů s hypertenzí, onemocněním srdce a
starých nemocných je možné zahájit léčbu dávkou 500 mg. Při léčbě krvácení do horní části
gastrointestinálního traktu je možné aplikovat somatostatin formou intravenózní kontinuální infúze
(6 mg/24 hodin v kontinuální infuzi rychlostí 250 mg/hod.), které předchází bolusová dávka 3,5
mikrogramů/kg (tedy 1 ampule o obsahu 250 mg pro pacienta o hmotnosti 75 kg). Bolus je podáván
pomalu nitrožilně po dobu nejméně 1 minuty. K ředění používáme FR. V průběhu léčby somatostatinem
je nutné pravidelně monitorovat glykémii. Z dalších látek se používají látky pozitivně ovlivňující
agregaci krevních destiček (etamsylát – Dicynone) a působící proti fibronolýze (acidum
aminomethylbenzoicum/Pamba). Dicynone podáváme v iniciální dávce 500 mg i.v. bolus ve 20 ml FR nebo
případně neředěný i.m., a dále 250 mg každých 4-6 hodin tak dlouho, dokud trvá riziko krvácení.
Pambu podáváme při akutním fibrinolytickém krvácení v dávce 50-100 mg i. v. (ve 20 až 100 ml FR
jako pomalý bolus nebo infuze) nebo 100 mg i. m. Další dávky se řídí klinickými projevy. Pambu je
možno podávat i formou kontinuální infúze i. v. v dávce a rychlosti 100 mg/hod (2 ampule Pamba
inj.) ve fyziologickém roztoku. Při masivním krvácení a/nebo při koagulopatii je nutná substituce
koagulačních faktorů transfúzí krevní plasmy.

b) Infuzoterapie a transfúzní léčba k udržení krevního oběhu. Při krevní ztrátě do 30 %
cirkulujícího objemu (do 1500 ml krve) podáváme 500 – 1500 ml koloidních náhradních roztoků, např.
hydroxyetylderivátu škrobu (doba účinku 3-4 hodin), nebo 6 % dextranu (Dextran, Rheodextran, doba
účinku 6-8 hodin). Polyželatiny (Haemaccel). Hydroxyetylderiváty škrobu (např. HAES-Steril 10 %
500ml) podáváme v maximální denní dávce 20ml/kg (tj. 1500 ml/75kg), infúze 500 ml po dobu 1-2
hodin, přičemž prvních 10-20 ml je aplikováno velmi pomalu vzhledem k riziku rozvoje
anafylaktického šoku při alergické reakci na tuto látku. Dále podáváme krystaloidy (např. Ringer,
fyziologický roztok (FR), plasmalyte). Při ztrátě nad 35 % cirkulujícího objemu krve provádíme
navíc krevní převody, přičemž na 2-3 erymasy podáváme 1 mraženou plasmu a 10 ml 10 % kalcium
glukonátu, neboť krevní konzervy obsahují citrát vyvazující vápník.

c) Inhibitory protonové pumpy. U krvácení vzniklých na pokladě hyperacidity erudující žaludeční
sliznici podáváme látky tlumící sekreci HCl. Např. omeprazol v úvodní dávce 80mg ve 100-250 ml FR
i. v. infúzí cca 20 min., následované infúzí dávky 8mg/kg/h po dobu 48-72 hodin a dále 20mg á 12
hodin.


3. Lokální léčba

a) Je-li to technicky možné, provádíme urgentní endoskopii k identifikaci zdroje krvácení a k jeho
stavění. Pomocí endoskopu můžeme stavět krvácení buď: i) injektáží vasokonstrikčních (adrenalin
v ředění 1:10 000) nebo sklerotizačních látek (polidocanol, 98% alkohol) nebo tkáňových lepidel
(N-butyl-2-cyanoakrylát, fibrinová lepidla), ii) mechanicky klipováním nebo ligací, iii) použitím
termokoagulačních metod, a to nejčastěji koagulací laserem, argonovou plasmou nebo bipolární
elektrokoagulací. Injektáž je nutné opakovat v odstupu 4 - 6 dnů a následně po 7 - 14 dnech, neboť
najednou lze aplikovat pouze omezené množství používaných látek. Endoskopicky lze zastavit většinu
krvácení. Není-li endoskopická intervence u krvácení z horní části GIT možná nebo úspěšná, zavádíme
Sengstakenovu sondu. V případě akutního krvácení do tlustého střeva provádíme kolonoskopii až po
stabilizaci pacienta a jeho patřičné přípravě. To se nevztahuje na endoskopické vyšetření rekta a
rektosigmatu.


b) Není-li endoskopická intervence možná nebo úspěšná, stejně tak v případech, kdy nelze provést
chirurgický výkon, nebo při kontraindikaci vazopresinu, se můžeme pokusit o akutní angiografii
s embolizací cévního řečiště.  Embolizace indikována při krvácení z pyloroduodenální oblasti, ze
žaludečních vředů, ze žlučových cest. V ostatních oblastech klesá její úspěšnost, neboť cévní
řečiště je zde velmi bohaté s četnými kolaterálami, nebo je spjatá s rizikem závažného poškození
cévního zásobení jednotlivých orgánů.


c) Chirurgické řešení. K chirurgickému řešení přistupujeme tehdy, dochází-li k rozvoji těžkého
šoku, přesahuje-li objem transfúze 2 litry krve/24 hod. a nedaří-li se do 24 hodin krvácení
zastavit konzervativním postupem nebo lokální léčbou. Kromě resekcí postižené části trávicí trubice
(např. parciální nebo totální gastrektomie, hemikolektomie), připadá u varikózního krvácení v úvahu
i snížení tlaku v portálním systému pomocí splenokavální a splenorální dekomprese. Spojení
portálního a systémového cévního řečiště lze dospět i katetrizační technikou. Jedná se o tzv. TIPS
(transjugular intrahepatic portosystemic shunt), při kterém se vstupuje do jaterní žíly katetrem
zavedeným punkcí v. jugularis interna vpravo. Z jaterní žíly se jehlou punktuje v. portae, vzniklý
kanál se dilatuje a do něj se implantuje metalický stent. Při indikaci chirurgické intervence,
včetně TIPS, pečlivě zvažujeme na straně jedné obecně vysokou letalitu doprovázející stavy krvácení
do GIT, na straně druhé prognózu daného pacienta s maligním onemocněním.


4. Podpůrná léčba

Podpůrná léčba se odvíjí od závažnosti krvácení, vznikajících komplikací a od přidružených
onemocnění. Nejčastěji spočívá v podávání parenterální výživy a vasopresorů (např. dopamin 10-30-60
mg/hod). Součástí podpůrné léčby je rovněž oxygenoterapie (4-6l/min), tlumení bolestí a neklidu.
K léčbě bolesti je vhodný např. tramadol (Tramal) 100 mg / 20 ml i.v. bolus, maximálně po 4
hodinách do denní dávky 600mg, nebo pethidin (Dolsin) v jednotlivé dávce 25-50mg i. m. nebo s. c.,
1-3x denně, maximální jednotlivá dávka při i.m./s.c. podání je 150mg, denní dávka 500mg. Zásadně
nepodáváme NSAID. Z anxiolytik používáme benzodiazepiny, a to jak krátkodobě (např.
midazolam/Dormicum v dávce 2-2,5mg i. v. rychlostí 1 mg za 30 sekund), tak i dlouhodobě (např.
diazepam/Apaurin v dávce 5-10mg / 100ml FR i. v. infúze 10-20 min) působící. U pacientů s poruchou
jaterních funkcí je vhodné urychlit střevní pasáž natrávené krve lactulosou, abychom zabránili
vzniku jaterní encefalopatie.


Masivní hemoptýza

Úvod

Hemoptýza znamená vykašlávání krve pocházející z dolních dýchacích cest, podle původu rozlišujeme
krvácení vedoucí k hemoptýze na kapilární, venózní a arteriální. Masivní hemoptýzou rozumíme, když
objem krve překročí 100ml během jedné epizody, případně 600ml během 24 hodin. Masivní hemoptýza
způsobuje obstrukci a aspiraci dýchacích cest, hypotenzi, tachykardii, dušnost, cyanosu a anemizaci
pacienta. V jedné třetině případů končí bezprostředním úmrtí pacienta, přičemž riziko narůstá
s objemem vykašlané krve a úmrtí nastává zejména v důsledku udušení. Nejčastější příčiny hemoptýzy
u onkologických pacientů jsou nádorové onemocnění, infekce a porucha hemostázy. Bronchogenní
karcinomy, především malobuněčný plícní karcinom, představují největší riziko pro vznik hemoptýzy.
Přibližně 3 % pacientů s bronchogenním karcinomem umírají následkem masivní hemoptýzy.  Krvácení
však hrozí i u plícních metastáz, kde největší riziko představují metastázy maligního melanomu,
karcinomu prsu a ledviny. Krvácení může nastat i z důvodu prorůstání nádorů jícnu do dýchací
trubice. Infekce (zejména mykotické) a porucha hemostázy jsou příčinou krvácení hlavně u
hematoonkologických pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně. Z dalších faktorů se na
vzniku hemoptýzy může podílet i poškození plic radioterapií nebo cytostatiky.

Léčba

Postup se odvíjí od závažnosti hemoptýzy, obstrukce dýchacích cest a celkového stavu pacienta.
V první řadě je nutno odlišit vykašlávání, resp. vyplivování krve pocházející z jiných oblastí –
dutina ústní, nosohltan, jícen a žaludek. U pacientů s masivním krvácením způsobujícím
hemodynamickou nestabilitu, těžkou dušnost s hypoxémií a respiračním selháváním, je nezbytné
pacienta neprodleně zaintubovat a zahájit patřičnou podpůrnou léčbu rozvíjejícího se šokového
stavu. Umožňuje-li to situace, bezprostředně před intubací provádíme bronchoskopii s cílem
identifikovat zdroj krvácení. Vlastní ošetření zdroje krvácení je možné provést okamžitě při
bronchoskopii nebo až ve druhé době. Při méně závažném krvácení se provádí bronchoskopie s cílem
lokalizovat zdroj krvácení a zároveň lokálně místo ošetřit. Při bronchoskopii lze krvácení ošetřit:
a) aplikací hemostatických a vasokonstrikčních látek (trombin, fibrinogen-trombin, adrenalin,
dicynone, výplach chlazeným fyziologickým roztokem), b) krvácející lézi koagulovat laserem či
diatermií, c) zavedením balónkového katétru, kterým lze provést tamponádu průdušky do doby dalšího
řešení stavu. Z dalších postupů je velmi účinná terapeutická embolizace angiograficky nalezené
krvácející cévy. V případě recidivujících masivních hemoptýz bývá někdy nutná resekce postižené
části plic. Pokud to situace umožní lze provést paliativní radioterapii na krvácející místo.
Hemostyptický účinek radioterapie spočívá ve vzniku vaskulárních trombóz až nekróz v ozařovaném
poli. Konzervativní terapie hemoptýzy sestává ze systémového podávání hemostyptik – etamsylat,
terlipresin, antifybrinolytika (viz kapitola: „Akutní krvácení do zažívacího traktu“).


Syndrom maligní míšní komprese

Úvod

Syndrom míšní komprese je akutní stav vyžadující bezprostřední intervenci. Jakékoliv prodlení
zvyšuje riziko ireverzibilního poškození míchy. Syndrom se vyskytuje u cca 1 – 5 % onkologických
pacientů a je v 95 % případů způsoben metastatickým postižením páteřního kanálu. Ve zbylých
případech primárními tumory v oblasti míchy, včetně míšních obalů a skeletu páteře. Nejčastěji je
postižena hrudní páteř (70 %), což je důležitá skutečnost, neboť páteřní kanál je v této části
nejužší. Bolesti zad jsou často prvním a zároveň nejčastějším projevem útlaku míchy. Mohou i měsíce
předcházet závažným neurologickým projevům. Jedná se jak o bolesti lokalizované do oblasti páteře,
tak i o radikulární bolesti. Svalová slabost a senzorický deficit jsou dalšími příznaky při
progresi útlaku. Ke ztrátě citlivosti dochází vždy v dermatomech pod postiženým míšním segmentem.
Porucha autonomního nervového systému se projeví zácpou a močovou retencí. Nalézáme obleněnou
peristaltiku, snížený tonus řitního svěrače, lze palpovat plný močový měchýř přes břišní stěnu.
K diagnostickému omylu může vést přítomnost paradoxního odchodu moči i stolice. Poruchy funkce
svěračů jsou často předzvěstí ireverzibilních změn.  Uvažujeme-li o syndromu míšní komprese je
součástí diagnostického procesu, kromě anamnézy a fyzikálního vyšetření, i cílené neurologické
vyšetření. Stran zobrazovacích metod je nezbytné provést RTG vyšetření páteře v obou projekcích,
neboť většina pacientů se syndromem míšní komprese má na prostém RTG snímku páteře patrné
patologické změny (např. patologické fraktury obratlů, osteolytická ložiska, atd.) Normální RTG
snímek páteře však nevylučuje přítomnost syndromu míšní komprese, a proto trvá-li klinické
podezření, provádíme CT nebo MRI vyšetření páteře (obr. č. 2)

transverzalni misni leze final

Obr. č. 2: Maligní míšní komprese)

Léčba

Léčba syndromu míšní komprese má za cíl zlepšit neurologické funkce, dosáhnout lokální kontroly nad
nádorovým procesem, utlumit bolest a případně i stabilizovat postiženou páteř. Po stanovení
diagnózy zahajujeme antiedematózní terapii kortikosteroidy, přičemž nejčastěji se používá
dexametason, vzhledem ke svému dlouhému poločasu (36 hod.) a minimálnímu mineralokortikoidnímu
účinku. Dávkování není standardizováno. Obvykle podáváme 8 až 16 mg dexametazonu každých 8 hodin. U
pacientů se syndromem útlaku míchy, jejichž nádorové onemocnění patří mezi radiosenzitivní, můžeme
kauzální terapii zahájit radioterapií. Pokud je ale nezbytné dosáhnout zároveň stabilizace páteře
nebo diagnostického odběru z infiltrátu nebo pokud již pacient byl na daný úsek páteře ozařován, je
nejvhodnější zvolit chirurgickou dekompresi míchy jako iniciální postup léčby. Od chirurgického
výkonu na páteři je možné ustoupit v případech vícečetného metastatického rozsevu onemocnění a/nebo
krátkého předpokladu přežití pacienta.  Chemoterapii používáme u chemosenzitivního onemocnění do
kombinace s některou další léčebnou modalitou (radioterapie, chirurgický zákrok). Samostatně je
aplikována pouze tehdy, když radioterapii ani chirurgickou léčbu není možné použít.


Syndrom nitrolební hypertenze

Úvod

Syndrom intrakraniální hypertenze nastává v důsledku zvýšení intrakraniálního tlaku nejčastěji při
primárních tumorech a metastatickém postižení CNS. V diferenciální diagnostice stojí na prvním
místě ostatní expanzivní procesy (např. hematomy) nebo poruchy cirkulace mozkomíšního moku se
vznikem hydrocefalu.

Klinický obraz a diagnostika

Syndrom intrakraniální hypertenze se projevuje: různým stupněm poruchy vědomí, nystagmem, vzácně
diplopií, nauseou a zvracením, meningismem. Jeho nejzávažnější komplikací je vznik herniací mozkové
tkáně do míst nejmenšího odporu (například tzv. transtentoriální herniace spánkového laloku mozku
do tentoriální incisury), projevující se bezvědomím, systémovou hypertenzí a bradykardií.  Při
podezření na syndrom nitrolební hypertenze provádíme první CT vyšetření mozku v nativním obraze a
po vyloučení čerstvého krvácení navazujeme CT vyšetřením po aplikaci kontrastní látky. MRI mozku se
vzhledem k časové náročnosti vyšetření používá pouze u stabilizovaných pacientů.

Léčba

V případě urgentní situace je na místě zahájit antiedematózní terapii mannitolem a kortikosteroidy.
Aplikace mannitolu (intravenózně po 6-8 hodinách) má význam pouze v po dobu 3-5 dnů. Podávání
kortikosteroidů je možné dlouhodobě. Nejvhodnějším přípravkem je dexametazon, který je iniciálně
aplikován v dávce 8 mg i. v. á 8 hodin. Ustoupí-li příznaky, snižuje se dávka dexametazonu na 4 mg
á 8 hodin, kterou ponecháváme po dobu cca 3-5 dnů nebo do doby 3 dnů od ukončení radioterapie. Poté
přistupujeme k další redukci dávky.

Účinek mannitolu nastupuje již během prvních minut od zahájení, ale doba působení je krátká,
přetrvává maximálně několik málo hodin. Naopak účinek kortikoidů nastupuje v intervalu několika
hodin od podání a doba jejich účinnosti závisí na poločasu příslušného kortikoidu, který je
v případě dexametazonu 36 hodin. Delší dobu podávané kortikoidy ve vysokých dávkách se vysazují
vždy pozvolna.

Status epilepticus

Úvod

Status epilepticus (SE) je dle Mezinárodní klasifikace epileptických záchvatů definován jako
záchvat trvající více než 30 minut nebo intermitentní záchvaty trvající více než 30 min., mezi
nimiž nemocný nenabude vědomí. Principiálně mohou všechny typy epileptických záchvatů (konvulzivní
i nekonvulzivní) vyústit v SE. U onkologických pacientů je příčinou epileptického stavu nejčastěji
progrese onemocnění v CNS. Z dalších příčin se mohou uplatnit zejména metabolické, infekční a
léčbou způsobené křečové stavy. Z maligních nádorů metastazují do CNS nejčastěji nádory plic, prsu,
ledviny, maligní melanom a gastrointestinální tumory.

Léčba

Cílem léčby epileptického statu je: zajistit kvalitní cerebrální perfuzi a zabránit hypoxii,
ukončit klinickou a EEG paroxyzmální aktivitu co nejdříve a zabránit opakování záchvatů, odhalit
vyvolávající příčinu a případně ji odstranit, zabránit systémovým komplikacím a metabolickému
rozvratu. U každého onkologického pacienta s epileptickým záchvatem by v první řadě měla být
vyloučena hypoglykémie, jako příčina křečí. Dále je nutné si položit otázku, zda pacient má
prokázané postižení CNS nebo epileptické stavy v anamnéze. V obou případech první aplikujeme
antikonvulzivní látky ze skupiny krátkodobě působících benzodiazepinů (např. Diazepam 5-10mg
naředěný do 20ml 5% glukózy v pomalé i.v. aplikaci injekcí) a pokračujeme opatřeními k zajištění
dýchacích cest, hemodynamické stability a bezpečí pro pacienta (postranice k lůžku, odstranění
předmětů, které by mohly způsobit vážný úraz, včetně elektrospotřebičů – např. infuzní pumpy na
stojanech).  V případě prokázaného nádorového postižení CNS pokračujeme zahájením nebo posílením
antiedematózní terapie (první aplikace mannitolu, potom kortikoidů). Ve druhém případě stanovujeme
hladinu chronicky podávaného antikonvulziva, empiricky aplikujeme antiedematózní terapii v podobě
mannitolu a případně i kortikoidů a provádíme CT nebo MRI vyšetření mozku. U epileptických záchvatů
rezistentních k antikonvulzivní terapii je možné přistoupit k celkové analgosedaci a intubaci
pacienta.


Hyperkalcémie

Úvod

Kalcium je absorbováno do těla v tenkém střevě, je skladováno v kostní tkáni a případně vylučováno
ledvinami. Na regulaci metabolismu vápníku se primárně podílejí 3 hormony: parathormon (PTH),
1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol) a kalcitonin. Normální plazmatická koncentrace kalcia se
pohybuje v rozmezí 2.2 to 2.6 mmol/l. O hyperkalcémii hovoříme v případě, kdy sérová koncentrace
vápníku překračuje hodnotu 2,63 mmol/l, nebo 1,2 mmol/l v případě, že se jedná o koncentraci
ionizovaného (volného) vápníku.

Patofyziologie hyperkalcémie

Za hyperkalcémii jsou u nádorů zodpovědné dva základní mechanismy: a) vlastní či zprostředkovaný
destrukční účinek nádorových buněk infiltrujících skelet (osteolytické metastázy), b) autokrinní
produkce různých hormonů a cytokinů nádorovými buňkami, které mohou přímo či nepřímo regulovat
metabolismus vápníku. V prvním případě jsou nádorové buňky přítomny v kostní tkáni, kde především
aktivací osteoklastů, ale i vlastním růstem, destruují kost, ze které je uvolňováno volné kalcium.
Ve druhém případě závisí na charakteru a biologické funkci produkovaného působku. Nejčastěji se
setkáváme s produkcí PTH-rP (parathormonu podobný peptid/parathyroid hormon-releated peptid),
vlastního PTH a kalcitriolu.

Klinický obraz

Nejčastěji se hyperkalcémie klinicky manifestuje po překročení hodnoty sérové koncentrace kalcia
3,0 mmol/l. U pacienta můžeme pozorovat nevolnost, zvracení, změnu chování (např. zpomalenost,
netečnost, částečnou dezorientaci), celkovou a svalovou slabost, polyurii, bolesti hlavy, břicha,
zad (v oblasti ledvin), zácpu. Objevit se může rovněž hypertenze. V závažných případech
(koncentrace kalcia ³ 3,5 mmol/l) hrozí srdeční arytmie a těžká porucha vědomí.

Léčba

Způsob vedení léčby hyperkalcémie se odvíjí od celkového stavu pacienta a hladiny kalcémie. Zejména
u pacientů asymptomatických nebo s lehkými příznaky hyperkalcémie a do sérové hladiny kalcia 3,0
mmol/l, může léčba probíhat ambulantní formou. Základem léčby symptomatické hyperkalcémie je
důkladná hydratace pacienta. Podáváme 4 - 6 litrů krystaloidů během 24 hod. Vzhledem k vysokému
množství podávaných tekutin je nezbytné bedlivě monitorovat jejich výdej a případně forsírovat
diurézu kličkovými diuretiky (např. furosemid 20 – 40 mg). Nepodáváme thiazidová diuretika, která
mohou zvyšovat resorpci kalcia. Prevence objemového přetížení krevního oběhu je důležitá zejména u
starších osob a kardiaků, u kterých může vést k závažným komplikacím. Další léčebné provádíme až po
dostatečné rehydrataci pacienta a musí být zaměřeny na příčiny vzniku hyperkalcémie. V případě
paraneoplastické hyperkalcémie podáváme v první fázi látky a inhibující aktivitu osteoklastů
(bisfosfonáty zoledronát nebo ibandronát a monoklonální protilátku denosumab). V případě
hyperkalcémie nad 4,5 mml/l, nebo u hyperkalcémie neodpovídající na léčbu, a/nebo u pacientů se
závažnou srdeční chorobou nebo s těžkou poruchou renálních funkcí, u kterých nelze podávat větší
množství tekutin iv, je indikována hemodialýza. Na první fázi léčby symptomatické hyperkalcémie by
měla navazovat protinádorová léčba a případně udržovací terapie bisfosfonáty.


Myelosuprese a febrilní neutropenie

Úvod

Neutropenie je závažný nežádoucí účinek systémové protinádorové léčby, limitující její podávání.
Komplikace vzniklé v důsledku neutropenie jsou spojeny s nárůstem morbidity, mortality, finančních
nákladů na podpůrnou léčbu a při kurativním záměru protinádorové léčby mohou nepříznivě ovlivnit
její celkový výsledek. Za komplikace myelosuprese považujeme: I) febrilní neutropenii (FN), II)
snížení původně plánované (relativní) celkové intenzity dávky (RDI) chemoterapie. Febrilní
neutropenie je akutní stav, vyžadující promptní a správnou reakci. Za určitých okolností je vhodné
těmto stavům předcházet použitím růstových faktorů myelopoézy (G-CSF), existují však i další
opatření uplatnitelná v jejich primární a sekundární prevenci.

I. Definice

Febrilní neutropenie je pak definována jako stav, kdy dochází ke vzniku teploty a/nebo jiných
známek infekce v době poklesu počtu neutrofilů v periferní krvi pod 0,5x109/l (nebo 1,0x109/l s
předpokladem dalšího poklesu). Teplotou se rozumí vzestup tělesné teploty na nejméně 38,3°C (orální
teplota); nebo teplota 38°C a vyšší, přetrvávající déle než 1 hodinu; nebo vzestup teploty na
nejméně 38°C dvakrát během 24 hodin. Vzhledem k rozšířenému užívání léčiv snižujících teplotu
onkologickými pacienty v domácí sebepéči a nemožnosti přesně odhadnout bezprostřední vývoj počtu
neutrofilů, je v klinické praxi akceptována definice febrilní neutropenie jako výskyt teploty 38°C
a vyšší a současně počet neutrofilů < 1,0 ×109/l.

Dle WHO se rozlišují čtyři stupně neutropenie:

G1 - neutrofily v rozmezí 1,5–1,9 ×109/l

G2 - neutrofily v rozmezí 1,0–1,5 ×109/l

G3 - neutrofily v rozmezí 0,5–1,0 ×109/l

G4 - neutrofily v rozmezí < 0,5 ×109/l

Febrilní neutropenie je akutní stav, vyžadující promptní a správnou reakci, neboť přestože pacienti
nemusí mít žádné klinické známky infekce, ve většině případů je příčinou teploty okultní
bakteriální infekce. Pokud by nedošlo k včasnému vyšetření pacienta a k zahájení empirické
antibiotické léčby, případně doplněné o další podpůrnou terapii, byl by pacient vystaven vysokému
riziku mortality. Mortalita hospitalizovaných pacientů s febrilní neutropenií se pohybuje mezi 2 –
37 %. Nejvyšší je u hematoonkologických pacientů a u vysoce rizikových pacientů se závažnými
komorbiditami. U nízce rizikových (definice viz dále) a nekomplikovaných případů pacientů se
solidními tumory by mortalita febrilní neutropenie neměla přesahovat 4 %.

II. Výskyt febrilní neutropenie a rizikové faktory vzniku

Febrilní neutropenie vzniká nejčastěji (až 74 % epizod) v průběhu prvních dvou sérií chemoterapie.
S ohledem na skutečnost, že k největšímu poklesu počtu neutrofilů v periferní krvi (tzv. nádir)
dochází nejčastěji mezi 7 až 14 dnem od aplikace chemoterapie, lze případný vznik febrilní
neutropenie očekávat u pacienta již mimo nemocniční prostředí. Proto je nezbytné ještě před
zahájením protinádorové léčby, která může vést k závažnému stupni myelosuprese, poučit pacienta o
riziku febrilní neutropenie a o možných preventivních opatřeních a provést rozhodnutí o zahájení
primární profylaxe FN pomocí G-CSF. Riziko vzniku FN je individuální, výrazně však narůstá s
výskytem rizikových faktorů, které mohou být spjaty s pacientem nebo souviset s aplikovanou léčbou.


Rizikové faktory vzniku febrilní neutropenie:

a) související s protinádorovou léčbou:

-         myelotoxické chemoterapeutické režimy, u kterých je známo, že jsou spjaté s incidencí FN
≥ 20 %,

-         myelotoxické chemoterapeutické režimy vedoucí k nadiru neutrofilů <0,5×109/l a k délce
trvání neutropenie G4 > 5 dní (pravděpodobnost vzniku teploty stoupá o přibližně 10 % s každým
dnem, kdy je hodnota neutrofilů < 0,5×109/l),

-         předpokládaný pokles neutrofilů < 0,1×109/l,

-         konkomitantní radioterapie,

-         závažné poškození slizničních a kožních bariér (G3 a G4 toxicita).


b) související se stavem pacienta:

-         přítomnost dvou a více závažných komorbidit (CHOPN, diabetes mellitus, srdeční selhávání
nebo hemodynamicky nestabilní pacient, špatný nutriční stav, přítomnost anemického syndromu, nízký
performance status, špatné renální funkce (GFR < 30 ml/s), infiltrace kostní dřeně nebo předchozí
radioterapie na rozsáhlou část osového skeletu, primární imunodefekt),

-         věk ≥65 let,

-         přítomnost otevřené rány, dočasných katetrů a/nebo akutní infekce,

-         sepse/závažná infekce v období uplynulých 4 týdnů,

-         vznik FN v průběhu hospitalizace,

-         nedostatečná compliance pacienta.

III. Vstupní vyšetření

Vstupní vyšetření pacienta s febrilní neutropenií musí obsahovat soubor následujících vyšetření:

a) Fyzikální vyšetření popisující objektivní stav pacienta, které rozhodně nesmí opomenout: stav
vědomí a neurologické potíže, stav hydratace, krvácivé projevy, stav kůže, včetně přítomnosti
otevřených ran a vstupu katetrů, stav dutiny ústní, stav dýchání, vyšetření břicha a stav
peristaltiky, vyšetření oblasti hráze a vyšetření končetin (flebitidy, bércové vředy)

b) Fyzikální měření: TK a puls, teplota, pulsní oxymetrie, dechová frekvence, výška, hmotnost.

c) Laboratorní vyšetření: KO+diff, základní biochemie (urea, kreat, ionty+Ca, bilirubin, ALT, AST,
GMT, ALP, LD, CRP, odhad GFR, albumin, celková bílkovina, základní koagulace (INR, aPTT,
fibrinogen), moč+sediment.

d) Zobrazovací vyšetření: vždy RTG S+P, UZV břicha. Další vyšetření dle klinických a laboratorních
projevů infekce (např. RTG PND, echokardiografie, BAL, CT apod.).

e) Mikrobiologická vyšetření: nezbytnou součástí vstupních vyšetření je odběr hemokultury na
aerobní a anaerobní bakterie z periferní žíly. Kromě toho odebíráme další hemokultury při výskytu
febrilní špičky a/nebo zimnice/třesavky. Je-li přítomen žilní katetr (Hickman, podkožní port, a
jiné), odebíráme aerobní hemokulturu z žilního katetru a aerobní a anaerobní hemokulturu z
periferní žíly. Kromě hemokultur jsou součástí vstupních kultivačních odběrů i stěry: z kožních
defektů (včetně vstupů žilních katetrů, z okolí stomií a drénů) a dále vyšetření moči. Ostatní
stěry se provádí na základě klinických příznaků (stěry z rekta, odběry stolice na bakteriální
toxiny u pacienta s průjmy a/nebo s bolestí břicha, stěry z hrdla, odběr sputa apod.). Stěr z nosu
se u pacientů s FN paušálně neprovádí, pouze je-li zjevná infekce v oblasti paranasálních dutin.

IV. Léčba pacientů s febrilní neutropenií

Léčba pacientů s febrilní neutropenií může za příznivých okolností probíhat i v domácím prostředí.
Rozhodnutí o místě a způsobu vedení léčby vychází z určení míry rizika vzniku komplikací v průběhu
febrilní neutropenie. Podle toho pacienty rozdělujeme na: „low-risk“ (=pacienti s nízkým rizikem) a
„high-risk“ (=pacienti s vysokým rizikem). High-risk pacienty dělíme na pacienty stabilizované a na
pacienty s projevy sepse nebo SIRS, jejich léčba musí probíhat ve zdravotnickém zařízení na
standardním oddělení (stabilizovaný pacient) nebo oddělení intenzivní péče s možností monitorace
základních životních funkcí. Low-risk pacienti mohou být za určitých okolností léčení v domácí
péči. Základním předpokladem proto je spolupráce pacienta (compliance) a možnost jeho rychlého
převozu do nemocničního zařízení v případě, že dojde ke zhoršení jeho zdravotního stavu.

Faktory spojené s vysokým rizikem vzniku komplikací febrilní neutropenie

a) související s protinádorovou léčbou:

-         protrahovaná (>10 dnů) neutropenie <0,5×109/l,

-         pokles neutrofilů <0,1×109/l,

-         pokles CD4+ lymfocytů < 0,2×109/l (riziko vzniku pneumocystové pneumonie).


b) související s pacientem:

-         přítomnost dvou a více závažných komorbidit (CHOPN, diabetes mellitus, špatný nutriční
stav, přítomnost anemického syndromu, nízký PS – performance status, primární imunodefekt,
zmatenost),

-         věk >_ 65 let,

-         vznik FN v průběhu hospitalizace,

-         přítomnost otevřené rány, dočasných katetrů a/nebo akutní infekce,

-         závažné poškození slizničních bariér (toxicity G3 a G4),

-         nedostatečná compliance pacienta,

-         renální selhání,

-         hemodynamická nestabilita,

-         krvácení, DIC.



Iniciální empirická antibiotická terapie

Iniciální empirická antibiotická terapie musí být vždy „širokospektrální“, tj. zvolena tak, aby
současně pokrývala významné G+ i G- patogeny. U pacientů s febrilní neutropenií je přibližně 60-70
% infekcí způsobeno G+ bakteriemi, 15 % je polymikrobiálních, 5 % mykotických. Z G+ patogenů má
největší klin. význam Stap. aureus a Strep. viridans a pneumoniae. Z G- patogenů Pseudomonas
aeruginosa a Klebsiella spp. Lokálně se může situace lišit, minimálně co do antibiogramu. Proto by
nemocnice měla mít pravidelně aktualizovaný mikrobiální přehled o spektru a citlivosti hlavních
patogenů vyskytujících se v dané oblasti a v daném nemocničním zařízení. Tyto informace mohou být
cenné zejména v případě neúčinnosti iniciální empirické antibiotické terapie nebo při volbě
iniciální empirické antibiotické terapie u osob s vysokým rizikem komplikací či u pacientů v sepsi.


 Karbapenem volíme především při podezření na infekci ESBL+ kmeny, kdy selhávají beta-laktamová
ATB.

Při ATB léčbě dbejte o renální funkce. Zejména pozor na potenciaci nefrotoxicity aminoglykosidů,
glykopeptidů a předchozí chemoterapie (např. platinové deriváty). Zvažte profylaxi/léčbu
pneumocystové infekce.

Pacienti s nízkým rizikem komplikací febrilní neutropenie

Ambulantní léčba febrilní neutropenie u pacientů s nízkým rizikem musí být založena na
dvojkombinaci antibiotik. Nejčastěji se používá kombinace co-amoxicilinu nebo co-ampicilinu,  p.o.,
s ciprofloxacinem nebo levofloxacinem, p. o. V případě alergie na penicilinová antibiotika je možné
je nahradit makrolidem, nebo, a to ve zcela výjimečných případech, použít pouze monoterapii
ciprofloxacinem.

Stejně tak postupujeme i u hospitalizovaných pacientů, jen antibiotika na počátku léčby podáváme
intravenózně. Intravenózní podání nám rozšiřuje počet použitelných antibiotik o možnost použít i
širokospektrá antibiotika v monoterapii (např. piperacilin/tazobactam nebo cefoperazon/sulbactam).

Pacienti s vysokým rizikem komplikací febrilní neutropenie

U těchto pacientů probíhá léčba v nemocničním zařízení. Pokud jsou stabilizovaní a bez projevů
závažné infekce nebo toxicity chemoterapie, je iniciální empirická antibiotická terapie založena na
i. v. aplikaci buď dvojkombinace co-amoxicilinu (nebo co-ampicilinu) s ciprofloxacinem (nebo
gentamycinem), nebo monoterapie piperacilin/tazobactam, nebo cefoperazon/sulbactam, nebo cefepime,
nebo cefpiron, nebo imipenem/cilastin. Pacienti s projevy závažné infekce a/nebo s projevy nebo s
rizikem rozvoje toxicity protinádorové léčby a/nebo s rizikem nozokomiální nákazy, jsou od počátku
léčeni i. v. dvojkombinací, případně i trojkombinací. Jako první antibiotikum je buď cefalosporin
III. nebo IV. generace (cefepim; cefoperazon/sulbactam; cefpiron; ceftazidim), nebo
piperacilin/tazobactam, nebo karbapenem (imipenem/cilastin, meropenem, ertapenem), nebo meropenem
(u velmi závažných stavů). Jako druhé antibiotikum se volí buď aminoglykosid (amikacin, isepamicin,
gentamicin) nebo ciprofloxacin (vhodný při podezření na atypické patogeny, vyšší riziko G-
rezisten. bakt.). Jedná-li se o pacienta ve velmi závažném klinickém stavu, s katetrovou sepsí,
těžkou mukositidou, s prokázanou G+ bakteriemií nebo s penicilin/methicilin rezistentním patogenem
(např. MRSA), přidáváme k dvojkombinaci i vancomycin nebo při alergii na tento preparát
teicoplanin. U těchto pacientů vždy konzultujeme antibiotické středisko, a to i zpětně, pokud jeho
odborník nebyl svou radou k dispozici před zahájením empirické antibiotické léčby.

Vývoj po zavedení iniciální empirické antibiotické léčby

Celkový stav pacientů pravidelně monitorujeme. Zhodnocení účinnosti a případné rozhodnutí o změně
iniciální empirické antibiotické terapie provádíme po 3 dnech od jejího zahájení, případně
kdykoliv, když se stav pacienta výrazně zhorší nebo když se projeví toxicita léčby. Pokud je
pacient po 3 dnech stabilizovaný, jeho stav se lepší a případně prokázaný původce byl citlivý na
zavedenou léčbu, tu dokončíme, případně ji můžeme převést do p. o. podoby. Pokud byl pacient
hospitalizován, tak může být po několikadenním afebrilním období (min. 3 dny) a po restituci
neutrofilní řady propuštěn domů. Od zahájení ATB léčby k afebrilnímu období uplyne 2-7 dnů, medián
5 dnů, u pacienta s nízkým rizikem 2 dny. Pokud byl zjištěn původce, který je rezistentní na
podávanou empirickou léčbu, provedeme změnu antibiotik, nová antibiotika však vždy musí pokrývat G+
i G- patogeny. Je-li pacient i po 3 dnech empirické antibiotické léčby febrilní, pak nezhoršuje-li
se jeho stav a nemá-li jiné známky infekce, pokračujeme v iniciální empirické antibiotické terapii,
vždy však v i. v. podobě, případnou monoterapii změníme na dvojkombinaci. U pacientů
komplikovaných, nebo s přetrvávajícími projevy infekce, provádíme opětovná kultivační vyšetření a
na jejich základě upravujeme iniciální ATB terapii. Případně tuto rozšíříme podobně jako u pacientů
s vysokým rizikem (např. přidáním vankomycinu). Pokud ani po 5 dnech není pacient afebrilní,
zvážíme přidání antimykotik.


Režimová opatření

U pacientů s febrilní neutropenií jsou součástí léčby i režimová opatření.

V. Možnosti primární a sekundární profylaxe febrilní neutropenie

Profylaktickým použitím růstových faktorů myelopoézy (G-CSF) je možné snížit riziko vzniku těžké
neutropenie G4 a zkrátit dobu jejího trvání. V důsledku použití G-CSF může být celková incidence FN
významně snížena. Relativní riziko vzniku FN u pacientů, jenž měli v primární profylaxi G-CSF, je
oproti kontrolní skupině nižší, a pohybuje se nejčastěji v rozmezí 0,43 až 0,67. S tím souvisí i
omezení nutnosti hospitalizace pacienta, aplikace empirické antibiotické léčby a další podpůrné
léčby a v neposlední řadě i vznik život ohrožujících komplikací. Na straně druhé není rutinní
použití G-CSF za účelem primární profylaxe FN opodstatněné, a to zejména v případech, kdy riziko
vzniku FN nepřesahuje 10 % a pacient nemá žádné rizikové faktory vzniku FN.


Proběhlá epizoda FN je samostatným rizikovým faktorem k výskytu dalších epizod FN v průběhu dané
chemoterapie. S novou epizodou FN se zvyšuje i pravděpodobnost vzniku komplikací jejího průběhu,
včetně dalšího prodloužení intervalů mezi jednotlivými aplikacemi chemoterapie a/nebo redukce
intenzity dávky chemoterapie. Obecně platí doporučení použit G-CSF k sekundární profylaxi FN v
případě kurativní léčby nebo paliativní léčby prokazatelně prodlužující celkové přežití pacientů
nebo dobu do progrese onemocnění.


S ohledem na cíl a možnosti onkologické léčby je racionálním řešením využít v primární i sekundární
profylaxi neutropenie u paliativní léčby, zejména klade-li si za cíl pouze zmírnit symptomy nemoci,
i jiné prostředky, např. redukci dávky chemoterapie nebo její odklad, použití jiného
chemoterapeutického režimu s ekvivalentní protinádorovou účinností, ale s nižším rizikem vzniku FN.

                           Principy paliativní léčby a péče v onkologii

O. Sláma, L. Pochop

Přes všechny významné pokroky moderní onkologie, zůstává skutečností, že více než třetina
onkologických pacientů v přímém důsledku své nádorové nemoci zemře. Nádorové onemocnění
v pokročilých stádiích může působit řasu tělesných potíží (např. bolest, dušnost, nechutenství,
únavu a celkovou slabost, nevolnost, průjem, zácpu), psychických obtíží (maladaptace na skutečnost
závažného onemocnění, frustrace, úzkost, deprese, zmatenost), sociálních obtíží (např. ztráta
sociální role, izolace, osamocenost, ztráta pravidelného příjmu a finanční obtíže) a spirituálních
obtíží (např. otázky smyslu života s nemocí, pocity viny, strach ze smrti). Tyto potíže zásadním
způsobem ovlivňují kvalitu života.  Jako paliativní péči označujeme komplexní léčbu symptomů nemoci
a podporu pacienta a jeho rodiny s cílem udržet přijatelně dobrou kvalitu života v průběhu
onkologické léčby i po jejím ukončení.

Paliativní léčba a paliativní péče.

Termíny „paliativní péče“ a „paliativní léčba“ jsou v současné době užívány v různých významech a
kontextech. Jako „paliativní léčba“ se obvykle označují léčebné postupy, které nejsou kurativní
(tj. nevedou k trvalému vyléčení). V onkologii hovoříme o paliativních operačních výkonech,
paliativní chemoterapii, radioterapii, cílené léčbě atd. Vliv těchto postupů na délku a kvalitu
života pacientů může být velmi různý. U některých pacientů je onemocnění nekurativní (paliativní)
protinádorovou léčbou udržováno pod kontrolou řadu let, u jiných diagnóz je přínos této léčby na
celkovou délku přežití spíše v řádech měsíců. Termín „paliativní péče“ bývá tradičně užíván jako
označení pro péči o pacienta v závěru života (tj. v posledních týdnech a dnech). Jejím hlavním
cílem je zajištění komfortu při umírání.  V posledních 20 letech ale došlo ve světě k významnému
posunu v chápání obsahu paliativní péče. Především se ukazuje, že model komplexní péče zaměřené na
zmírnění nepříjemných symptomů nemoci a na celkovou podporu pacienta a jeho rodiny je aplikovatelný
a pro pacienta prospěšný již v mnohem časnějších stádiích závažných chronických onemocnění a to
současně s léčbou zaměřenou na ovlivnění základního onemocnění. Paliativní péče by tedy neměla být
nabízena až v posledních týdnech a dnech života, když byly vyčerpány všechny ostatní léčebné
možnosti. Paliativní přístupy by měly být součástí péče od okamžiku stanovení diagnózy
nevyléčitelného potenciálně život ohrožujícího onemocnění. Výše popsaný posun v chápání paliativní
péče je obsaženy v nejnovější definici paliativní péče Světové zdravotnické organizace (WHO 2007).


Definice paliativní péče dle Světové zdravotnické organizace (WHO 2007)

Paliativní péče je přístup, který usiluje o zlepšení kvality života pacientů (a jejich rodin),
kteří trpí život ohrožujícím onemocněním. Jejím obsahem je prevence a mírnění utrpení cestou
včasného rozpoznání, správného zhodnocení a efektivní léčby bolesti a ostatních obtíží v oblasti
tělesné, psychosociální a spirituální.


Paliativní péče:
  * poskytuje úlevu od bolesti a dalších obtížných tělesných symptomů,
  * systematicky do péče integruje také psychologický, sociální a spirituální rozměr nemoci,
  * snaží se vytvářet podpůrný systém, který by pacientovi umožnil žít co nejaktivněji až do smrti,
  * snaží se nabízet podporu pro rodinu v průběhu pacientovy závažné nemoci i v době zármutku a
truchlení po jeho smrti,
  * vychází z úcty k životu, ale považuje umírání za přirozený proces,
  * neurychluje, ale ani uměle neoddaluje smrt,
  * je aplikovatelná již v časných stádiích závažné nemoci, současně s léčebnými modalitami
zaměřenými na prodloužení života (např. chemoterapie nebo radioterapie). Důležitou součástí
paliativní péče jsou také vyšetření, která mohou přispět k zjištění příčiny a účinné léčbě
obtížných komplikací základního onemocnění.


Indikace paliativní (nekurativní) protinádorové léčby

Indikaci paliativní protinádorové léčby je třeba zvažovat z hlediska vlivu této léčby na:
  * celkovou délku přežití (O kolik měsíců daná léčba prodlouží celkové přežití ve srovnání
s kvalitní paliativní péčí bez protinádorové léčby?),
  * kvalitu života (Povede léčba ke zmírnění symptomů nádorové nemoci? Jak velkou zátěž léčba pro
pacienta představuje?).

Rozhodování o indikaci nekurativní protinádorové léčby tak není pouze odborným rozhodnutím lékaře
na základě histologického typu, klinického stádia a prediktivních faktorů. Indikace by měly být
výsledkem velmi otevřené a současně citlivé komunikace lékaře s pacientem o cílech léčby (Je
prodloužení života o několik měsíců pro pacienta v kontextu jeho života významné?) a možném přínosu
a rizicích léčby. Paliativní medicína vychází z přesvědčení, že základním předpokladem respektu
k pacientově autonomii je pacientovo adekvátní pochopení vlastní situace. Při komunikaci o
nekurativní léčbě by proto pacientovi mělo být srozumitelně sděleno, že:
  * jeho onemocnění není metodami současné medicíny vyléčitelné,
  * systémová léčba mu pravděpodobně získá měsíce (spíše výjimečně několik let) života navíc ve
srovnání s tím, kdyby léčbu nepodstoupil,
  * systémová léčba může přechodně zmírnit některé nepříjemné projevy, které nádor působí (např.
bolest, tvorbu ascitu, dušnost),
  * systémová léčba může mít závažné nežádoucí účinky, které ale umíme moderní podpůrnou léčbou
mírnit

Teprve takto informovaný pacient může dělat autonomní rozhodnutí, např. podepsat informovaný
souhlas s paliativní chemoterapií nebo cílenou léčbou.

V případě, že lékař vyhodnotí, že další pokračování v systémové léčbě pro pacienta není prospěšné
(neprodlouží jeho přežití, neovlivní příznivě jeho kvalitu života), měl by toto hodnocení
pacientovi srozumitelně sdělit a v protinádorové léčbě nepokračovat. Je důležité, aby v této fázi
byla pacientovi nabídnuta a zajištěna komplexní symptomatická paliativní péče.

Léčba bolesti a dalších tělesných symptomů

Důležitou součástí komplexní paliativní péče je efektivní léčba bolesti a dalších symptomů.
Hodnocení a léčbě bolesti je věnovaná samostatná kapitola (viz kapitola č. 12). V následujícím
přehledu uvádíme nejčastější symptomy pokročilých stádií zhoubných nádorů a  možnosti jejich
symptomatické léčby.

Dušnost

Dušnost je subjektivní pocit nedostatku vzduchu a obtížného dýchání. Pouze částečně koreluje
s objektivními parametry ventilace jako je dechový objem, dechová frekvence, pO[2] a pCO[2]. Bývá
spojena s úzkostí, která pocit dušnosti dále zhoršuje.

Příčiny
  * obstrukce (tumor, CHOPN, akutní infekce, bronchospasmus),
  * restrikce funkčního parenchymu (tumor, stp. resekci, fibróza, infekce, pleurální výpotek,
krvácení, plicní embolie),
  * omezení dechových pohybů (svalová slabost, bolest, elevace bránice při ascitu, hepatomegalii,
paresa n. phrenici),
  * ostatní: kardiovaskulární (levostranné srdeční selhání, kardiomyopatie, perikardiální výpotek,
šok, sepse, masivní krevní ztráta), anemie, úzkost.

Léčba

Kauzální léčba je indikovaná vždy, když je to možné a přiměřené klinické situaci (např. úprava
kardiologické medikace, bronchodilatační medikace, punkce nebo drenáž pleurálního výpotku, krevní
transfůze, podání antibiotik atd.).

Symptomatická léčba:
  * uklidnění pacienta, čerstvý vzduch - otevření okna, dechová a relaxační cvičení, při klidové
dušnosti úprava polohy: polosed nebo sed.

Oxygenoterapie
  * je indikována, pokud je pacient hypoxický. Pouze menší část nemocných potřebuje v terminální
fázi oxygenoterapii. Stejnou úlevu přináší otevření okna a pohyb vzduchu vytvořený pokojovým
ventilátorem. Pro domácí oxygenoterapii je vhodné využití koncentrátoru kyslíku (max. kapacita je
6l O[2]/ min).


Farmakoterapie :
  * Bronchodilatancia: pokud je přítomna bronchiální obstrukce (CHOPN): např. salbutamol 100-200
microg( 1-2 vdechy) po 4-6h inhalačně, ipratropin bromid 20-60microg (1-3 vdechy) po 4 h inhalačně,
aminophyllinu 5-7mg/kg pomalu i.v, poté kontinuální infuze 0,4-0,6 mg/kg/h i.v .

  * Opioidy: morfin 5-10 mg rychle působící lékové formy (injekce s. c., magistraliter: kapky,
sirup) po 4 h, titrovat až do dosažení zmírnění dušnosti. U pacientů dlouhodobě léčených morfinem
pro bolest je obvykle třeba nastavenou dávku zvýšit o 30-50 %.
  * Anxiolytika: diazepam 2 mg p. o. po 8 hodinách, na noc 5-10 mg, bromazepam 1,5-3 mg p. o. po 8
hodinách, alprazolam 0,25 -0,5 mg 2-4x denně.
  * Kortikoidy mají protizánětlivý a tím bronchodilatační účinek, je vhodné je vyzkoušet při
dušnosti z mnohočetných plicních metastáz, při karcinomatózní lymfangoitidě a při pneumonitidách.
Prednison 20-40 mg/d p. o., methylprednisolon 16-32 mg/d i.v., dexametason 4-8 mg/d p.o. nebo i. v.
Efektivní dávku je vhodné začít po několika dnech snižovat. Pokud není během 3-5 dnů dosaženo
klinicky významného snížení dušnosti, lze kortikoidy bez postupného snižování ukončit.
  * Mukolytika k usnadnění expektorace: zvlhčování vzduchu, nebulizovaný fyziologický roztok,
acytylcystein 10 % 6-10 ml nebulizátorem po 6-8 hodinách nebo effervescentní tbl per os.


U pacientů s těžkou dušností s projevy respiračního selhávání, u kterých s ohledem na prognózu
základního onemocnění neindikujeme intubaci a umělou plicní ventilaci, lze zvážit neinvazivní
umělou plicní ventilaci. Je však třeba individuálně zvážit, zda to přispěje k dobré kvalitě života
v jeho závěru.

U pacientů s těžkou refrakterní dušností, která nereaguje na výše popsané paliativní postupy, je
třeba pro zajištění komfortu v závěru života zvážit tzv. paliativní farmakologickou sedaci. Obvyklá
počáteční dávka: morfin 5-10 mg i. v. a následně kontinuální infuze rychlostí 1-5mg/h. Při výrazném
neklidu a úzkosti současně podáváme midazolam 2-5mg i. v. bolus a následně kontinuální infuzi
rychlostí 1-4 mg/h. Dávku titrujeme dle tíže symptomů (dušnosti a úzkosti) až k dosažení pacientova
komfortu.

Maligní pleurální výpotek

Pokud je protinádorová léčba účinná, dochází obvykle k zastavení tvorby a vymizení výpotku.
Refrakterní maligní nebo paramaligní výpotek bývá jedním z častých projevů selhání protinádorové
léčby.

Možnosti symptomatické léčby pleurálního výpotku
  * Pleurální evakuační punkce (jednorázově poprvé nejvýše 1,5 l, při dobré snášenlivosti lze
najednou až 2,5l tekutiny).
  * Hrudní drenáž (vhodná pro frakcionované odpouštění objemných výpotků a především pro vypouštění
výpotku v domácím prostředí při rychle se doplňujícím fluidothoraxu.)
  * Intrapleurální léčba - pleurodéza. Pleurodéza je vhodná pouze u nemocných, u nichž po
jednorázové evakuaci výpotku dochází k zmírnění dušnosti.  Před pokusem o pleurodézu musí být
potvrzena úplná expanze plíce v hrudní dutině. K intrapleurální aplikaci se nejčastěji užívá talek
a bleomycin.
  * Chirurgická léčba (pleurektomie) by měla být rezervována pro nemocné se symptomatickým maligním
výpotkem s přetrvávajícími závažnými obtížemi, kteří jsou v dobrém celkovém stavu a jejichž
očekávaná doba života převyšuje 6 měsíců.

Ascites

Volná tekutina v dutině břišní je častým projevem pokročilých stádií gynekologických nádorů a
nádorů GIT. Působí tlakový břišní diskomfort, nevolnost, zvracení a dušnost. V případě peritoneální
diseminace nádoru má výpotek většinou charakter exsudátu. U pacientů v masivním postižením jater
s projevy portální hypertenze nacházíme výpotek charakteru transudátu.

Léčba

Účinná protinádorová léčba obvykle vede k zastavení tvorby ascitu. V pokročilých fázích nemoci
musíme často postupovat symptomaticky:
  * Diuretika: Spironolacton 50-200 mg/den, Furosemid 20-40 mg/den. Bývá účinný v případě ascitu
při portální hypertenzi. Omezení soli ani restrikci tekutin u onkologických pacientů v paliativní
péči obvykle neindikujeme.
  * Punkce: Jednorázová odlehčovací punkce nebo drenáž ascitu přináší pacientovi bezprostřední
úlevu. Jednorázově lze vypustit až 5l ascitické tekutiny.
  * Peritoneo-venozní shunt: tato metoda využívaná v léčbě refrakterního ascitu na některých
pracovištích v zahraničí se v ČR v onkologické paliativní péči prakticky neužívá.

Kašel

Příčiny:
  * iritace dýchacích cest (tumor, aspirace při poruše polykání, tracheo-esofageální píštěli,
gastroesofageálním refluxu, infekce, astma, retence spůta),
  * postižení plicního parenchymu (infekce, infiltrace pneumonitis, fibroza, CHOPN, plicní edém,
plicní embolie),
  * iritace pleury, perikardu a bránice.

Léčba:

Kauzální léčba je indikovaná vždy, když je to možné a přiměřené klinické situaci.

Obecná opatření:
  * odstranění dráždivých pachů, polohování, čerstvý vzduch, fyzioterapie: dechová cvičení a
masáže,
  * usnadnění expektorace při produktivním kašli (zvlhčování vzduchu pokojovými zvlhčovači).

Léčba
  * při produktivním kašli inhalace: fyziologický roztok, acetycystein, kalium iodatum,
  * při suchém dráždivém kašli: opioidy (codein 15-30 mg p. o. po 4-8 h, ethylmorfin 15-30 mg po
6-8 h, morfin 5-20 mg p. o. po 4-6 h), neopioidní antitusika (butamirat 10-20 mg po 6-8 h),
inhalace lokálních anestetik (lidocain 1% 5ml  nebulisátorem po dobu 15-50 minut, opakovat po 4-6
h).

V případě neztišitelného kašle, který pacienta vysiluje, přidáváme k opioidům benzodiazepiny a
neuroleptika s cílem navození celkové sedace.

Anorexie/kachexie

Anorexie může mít podobu nechutenství nebo trvalého pocitu sytosti s chyběním pocitu hladu.
Přetrvávající anorexie vede nevyhnutelně ke ztrátě tělesné hmotnosti a sdružuje se tak s kachexií.
Léčebný přístup k nemocnému s anorexií může být nutriční nebo farmakologický. Důležitou součástí je
celková aktivizace a mobilizace nemocného
  * Nutriční přístup znamená úsilí o zvýšení příjmu energie a živin pomocí různých forem nutriční
podpory, včetně použití umělé klinické výživy: nutriční poradenství a přizpůsobení diety
pacientovým preferencím, sipping, enterální sondová výživa, spíše výjimečně parenterální výživa.
  * Cílem farmakologického přístupu je pomocí léků zmírnit nebo odstranit nechutenství a současně
zmírnit metabolickou zánětlivou reakci s cílem snížit ztráty energie a bílkovin.  Nejčastěji
užíváme megestrolacetát 480-800 mg/den, nejlépe v jedné ranní dávce, u velmi pokročile nemocných
pacientů užíváme kortikoidy: prednisolon 20 -40 mg/den nebo dexametazon 4-8 mg/den.

Deprese

Úzkost i deprese provázejí fyzické symptomy nevyléčitelných onemocnění a často se potkávají
v jednom klinickém obraze - s intenzitou v návaznosti na vývoj onemocnění. Existuje klinicky
významná provázanost mezi fyzickým, psychosociálním a spirituálním stavem pacientů a pouze
komplexní přístup multidisciplinárního týmu umožňuje adekvátní způsob podpory.

V léčbě kombinujeme psychoterapeutické a farmakologické postupy:
  * Podpůrná komunikace, podpůrná psychoterapie
  * Anxiolytika: benzodiazepiny: alprazopal 1,5 -3 mg/d, gabapentin 900-1800 mg/d), antidepresiva:
SSRI: citalopram 20mg/d, escitalopram 10mg/d; SNRI venlafaxin 75-150 mg/d). Při současném výskytu
poruch spánku jsou velmi výhodná antidepresiva trazodon 75-300 mg/d nebo mirtazapin 15-45 mg/d.

Psychologická a sociální péče

Pokročilé nevyléčitelné onemocnění představuje pro pacienty velkou psychickou zátěž.  Proces
adaptace na nevyléčitelné onemocnění mohou významně usnadnit následující faktory:
  * podpůrná a pečující rodina pacienta,
  * otevřená a empatická komunikace ze strany zdravotníků o diagnóze, léčbě i prognóze,
  * stabilní ošetřující lékař („průvodce nemocí“),
  * dobrá organizace a koordinace péče,
  * kvalitní „hotelové“ služby v nemocnici, volný režim návštěv, krátké čekací časy při
ambulantních kontrolách atd.

V některých případech je pro pacienty a jejich rodiny velmi přínosná krátkodobá podpůrná
psychoterapie poskytovaná kvalifikovaným psychoterapeutem.

Nevyléčitelné onemocnění má závažné důsledky pro pacientovy sociální role (konec výdělečné
činnosti, omezená pohyblivost, sociální izolace, klesající schopnost zvládat běžné aktivity denního
života, potřeba pomoci druhé osoby) a pro pacientovy blízké (nižší příjmy, vyšší přímé i nepřímé
výdaje na péči, obava ze ztráty blízkého člověka, nutnost zajišťovat péči atd.) Pacient i jeho
rodina v této situaci potřebují kvalifikovanou sociální podporu a poradenství: jaké jsou možnosti
státní sociální podpory, možnosti pečovatelské a ošetřovatelské péče v domácím prostředí, půjčovny
pomůcek, hospicová péče. Tuto péči je pacientům a jejich rodinám třeba aktivně nabízet a
zprostředkovávat.

Spirituální aspekty paliativní péče

Spirituální oblast života se týká vrstev, ve kterých člověk hledá (a nachází) odpovědi na otázky po
své pravé identitě, smyslu života, propojenosti s ostatními lidmi, se světem, s Bohem. Spiritualita
je cesta, kterou člověk nachází smysl, naději a vnitřní klid. Někteří lidé žijí svou spiritualitu
v rámci nějaké náboženské tradice (např. křesťanství nebo islámu). Jiní ji žijí zcela
„nenábožensky“. Bylo by nesprávné redukovat spirituální péči na „ uspokojování duchovních potřeb“.
Paliativní péče považuje spiritualitu za důležitý zdroj inspirace, motivace a síly ke zvládání
obtížné nemoci. V situaci pokročilého život ohrožujícího onemocnění tato témata nabývají na
důležitosti. Zdravotníci by měli umět s pacienty o této oblasti komunikovat a efektivně je
podporovat. Současně by měli zdravotníci znát své profesní limity a v případě potřeby pacientům
zprostředkovat odbornou pomoc pastoračního pracovníka nebo nemocničního kaplana.

Péče o umírajícího pacienta

Cílem péče o umírajícího pacienta je mírnění nepříjemných tělesných projevů nemoci a dosažení
maximálního možného pohodlí (komfortu).
  * Všechny diagnostické a léčebné postupy by měly být přehodnoceny, zda bezprostředně přispívají
ke komfortu pacienta. Postupy, které ke komfortu nepřispívají, by měly být ukončeny. Léčebné
postupy bez přímého vlivu na komfort, které však vedou k oddálení smrti (např. antibiotika,
parenterální hydratace a výživa, hemodialýza, umělá plicní ventilace) ve skutečnosti často pouze
uměle prodlužují proces umírání a zvyšují utrpení pacienta i jeho rodiny. Jejich nasazení/ukončení
je třeba individuálně rozhodnout.
  * S ohledem na předpokládaný vývoj onemocnění je vhodné s pacientem včas hovořit o možných
komplikacích a možnostech využití specifických život prodlužujících léčebných postupů. Přání a
preference pacienta je třeba respektovat. Pokud vyjádřil svou vůli ohledně rozsahu léčebné péče
formou dříve vysloveného přání, je toto třeba respektovat.
  * Pokud si pacient přeje (nebo dříve vyslovil přání), aby péče probíhala v domácím prostředí, je
třeba toto přání zohlednit. Pokud je pacient v terminálním stavu v lůžkovém zařízení, je třeba
umožnit v maximální možné míře přítomnost pacientových blízkých u lůžka.
  * U všech umírajících pacientů musí být pravidelně hodnocena a mírněna bolest, dušnost, úzkost a
delirium.

Možnosti řešení nejčastějších symptomů u pacienta v terminálního stavu:

Symptom

Terapie

Poznámka

Bolest

Metamizol 1-2,5 g i.v. 2-3 x denně

Diclofenac 50 - 100 mg i.v., i.m.,  p.r. 2-3x denně




Morfin 5-10 mg á 4-6 hod. i.v, s.c., nebo formou kontinuální infuze 30 mg/24 h s.c. nebo i.v.


Neopioidní analgetika jsou někdy výhodná pro svůj antipyretický účinek. K mírnění samotné bolesti
je v terminální fázi obvykle nahrazujeme opioidy.


Uvedené dávky morfinu jsou počáteční. Při nedostatečném účinku je třeba dávku zvýšit o 30-50 %
denně. Pacienti dosud neléčení silnými opioidy potřebují v terminální fázi pouze výjimečně dávky
vyšší než 60 mg/24h s.c. Pacienti léčení opioidy pro chronickou bolest vyžadují někdy dávky mnohem
vyšší (500-1000 mg/24h).

Dušnost

morfin   2,5 – 10 mg á 4-8 h s.c., i.v.

10 - 20 mg á 4-6 h  p.o., p.r.



Oxygenoterapie, obvykle 3-5 l 0[2]/min kyslíkovými brýlemi


U pacientů, kteří již morfin nebo jiný silný opioid užívají pro bolest, zvyšujeme v případě
dušnosti denní dávku o 30-50 %.

Podání kyslíku má pro pacienta i jeho rodinu velký symbolický význam a pacienti udávají úlevu od
dušnosti, přestože objektivní ventilační parametry ani saturace 0[2] se nemění.

V domácím prostředí lze využít přenosných koncentrátorů kyslíku.


Úzkost


midazolam 2,5 mg i.v., s.c. á 2 hod. nebo 20 mg/ 24 h kontin. i.v., s.c.

              .

diazepam 5-10 mg á 12 hod. i.m., i.v., p.r.


alprazolam 0,5-1 mg 2-3 denně p.o.



Intenzita úzkosti bývá velmi různá. Dávky benzodiazepinů potřebné k dosažení komfortu jsou velmi
variabilní: anxiolytické až silně sedativní. Uvedené počáteční dávky je někdy třeba několikanásobně
zvýšit.

Někdy je na místě pouze nefarmakologická léčba: blízkost příbuzných, empatický přístup zdravotníků
či náboženské rituály.

Delirium

haloperidol  1-5 mg  p.o., i.v., s.c., lze opakovat po 30 min. až je dosaženo efektu


levomepromazin (TISERCIN) 25 - 50 mg á 6h  i.v., i.m.


Lze kombinovat s benzodiazepiny – viz Úzkost a Delirium


Antipsychotika jsou indikována především u agitovaného deliria. Využíváme také jejich
antiemetického účinku.


Paliativní sedace (PS) u pacientů v terminálním stavu

Jako PS označujeme farmakologické utlumení pacienta s cílem zmírnit refrakterní symptomy a
dosáhnout komfort umírajícího pacienta. Hloubka sedace je vždy individuální a závisí na intenzitě
symptomů a celkovém klinickém kontextu. U některých pacientů je třeba pacienta utlumit až do
hloubky soporu-komatu.
  * Nejčastější indikací PS jsou refrakterní dušnost, úzkost, agitované delirium. Bolest lze
většinou účinně zmírnit bez výrazného ovlivnění stavu vědomí.
  * K zajištění paliativní sedace používáme nejčastěji kontinuální podání midazolamu (10 -2 00
mg/24 hod. i. v.), někdy současně s morfinem (10-200 mg, dle intenzity bolesti). Lze užít také
propofol.

Hospicová péče

Hospicová péče je jednou z forem paliativní péče. Hospic představuje model péče určený pacientům
v pokročilých a konečných stádiích nemoci (obvykle poslední týdny a dny života). Hospic integruje
postupy moderní paliativní medicíny a ošetřovatelství se sociálními aspekty péče. Péči zajišťuje
interdisciplinární tým.  Do hospicové péče jsou přijímáni pacienti, u kterých bylo rozhodnuto, že
jediným cílem léčby je udržení dobré kvality života a zachování důstojnosti při umírání.  Hospicová
péče může být poskytována v lůžkovém hospici („kamenný“ hospic) nebo v domácím prostředí („domácí“
nebo „mobilní“ hospic). V roce 2018 je v ČR celkem 17 lůžkových hospiců s celkovou kapacitou 450
lůžek. V hospicích umírá méně než 10 % onkologických pacientů. Většina (65 %) onkologických
pacientů umírá na lůžkách akutní péče v nemocnicích. Podrobnější informace o hospicích v ČR včetně
kontaktů na jednotlivá hospicová zařízení jsou dostupná na webu (např. www.umirani.cz).







                                        Nádory hlavy a krku

R. Obermannová, R. Němeček

Epidemiologie a rizikové faktory

Nádory hlavy a krku jsou šestým nejčastějším nádorovým onemocněním. Ročně je v ČR diagnostikováno
2000-2200 pacientů, typickým věkem pro vznik onemocnění je páté a šesté decenium. Incidence je 2-8x
vyšší u mužů než u žen.

Anatomicky do této skupiny řadíme nádory rtu, dutiny ústní, paranasálních dutin, faryngu, laryngu,
nádory slinných žláz, neznámého prima a mukosální melanom.

Za rizikové faktory jsou považovány: kouření, abusus alkoholu, chronické infekce, virová onemocnění
(HPV, EBV, vzácněji HIV) a fyzikální faktory jako mechanická iritace, sluneční záření a
profesionální vlivy. Majoritně se však jedná o nádory asociované s kouřením.

Nádory hlavy a krku jsou heterogenní skupinou postihující řadu orgánů a důležitých struktur - kůži,
svaly, chrupavky, nervy, cévy, lymfatické uzliny a slinné žlázy. V posledních dvou dekádách je
pozorován posun v incidenci - dochází k nárůstu karcinomů asociovaných s virovou infekcí HPV, které
se liší svoji charakteristikou: vyskytují se v mladším věku, anamnesticky bez závislosti na kouření
či abusu alkoholu a typickou lokalizací je orofarynx. Z hlediska etiopatogeneze se jedná o stejný
karcinom jako v případě HPV asociovaného karcinomu děložního čípku u žen. Zatím není jasné, zda
bude incidence HPV pozitivních nádorů ovlivněna vakcinací proti nádoru děložního čípku.

Histologicky je nejčastějším nádorem hlavy a krku spinocelulární karcinom. Pro oblast nasofaryngu
je typický nasofaryngeální karcinom, charakteristický endemickým výskytem a asociací s EBV virosou.
Častý je výskyt duplicitních či multiplicitních karcinomů v oblasti bronchiálního stromu a jícnu. V
oblasti slinných žláz se setkáváme s adenoidně cystickým karcinomem a mukoepidermoidním karcinomem.

Skrínink a prevence

Standardní skrínink tohoto onemocnění neexistuje. Jedinou prevencí je nekouřit a střídmě konzumovat
alkohol. Preventivní význam očkování proti HPV zatím nebyl definován.

Klinický obraz

V časném stádiu se nádor projevuje pouze nebolestivou ulcerací. Leukoplakie se považuje za
prekancerosu. Pokročilý nádor se projevuje bolestivou rezistencí, typická je manifestace rezistence
na krku (pokročilé onemocnění - metastatický paket lymfatických uzlin). Častým příznakem je
postižení nervů se sekundární paresou. Typickým příznakem nádoru glottis (laryngu) je chrapot
způsobený paresou rekurentního nervu. Pozdními příznaky jsou odynofagie, dysfagie, kašel, obstrukce
dutiny nosní či ústní, trismus, hypersekrece hlenů, algický syndrom vyvolaný postižením příslušné
anatomické oblasti. Dalším příznakem je foetor ex ore nebo krvácení.

Diagnostika a staging

Diagnostika směřuje k přesnému stanovení TNM klasifikace, jež se napříč nádory hlavy a krku velmi
podobá, ale ne zcela shoduje. Základním je ORL vyšetření s panendoskopií a odběrem histologie, dále
CT, případně MRI hlavy a krku, RTG plic; CT hrudníku doplňujeme v případě lokálně pokročilého
onemocnění (udává se až 3% pravděpodobnost metastáz do plic), UZ či CT břicha indikujeme k
vyloučení diseminace při plánování radikální léčby. Alternativou je PET/CT vyšetření.

Základní principy léčby podle klinických stádií

Léčba nádorů hlavy a krku je komplexní. Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci a rozsahu
primárního nádoru, celkovém stavu pacienta (včetně stavu nutrice), přítomnosti komorbidit, věku a
preferencích pacienta. O způsobu léčby rozhoduje multidisciplinární tým složený z
otorinolaryngologa, maxilofaciálního chirurga, radiačního a klinického onkologa, radiologa a
dalších odborníků. Léčebný postup je volen v závislosti na klinickém stádiu a obsahuje tyto
modality:

1)      Chirurgie (radikální operace) nebo radioterapie, obojí jako samostatná léčebná modalita u
časných nádorů klinického stádia I a II (cca 30-40 % karcinomů).

2)      U lokálně pokročilého karcinomu: kombinace obou modalit, tedy resekce a bloková krční
disekce a pooperační adjuvantní radioterapie, v případě rizikových faktorů i konkomitantní
chemoterapie (cisplatina nebo její alternativa karboplatina).

3)      Kurativní chemoradioterapie s cisplatinou či alternativně s cetuximabem (bez primární
operace), tento postup může obsahovat tzv. „salvage surgery" (záchranná operace při perzitujícím
tumoru) - cílem tohoto postupu je vyléčení pacienta a vyhnutí se mutilující operaci.

Kurativní chemoradioterapie (CHT/RT) je primárně voleným léčebným postupem (preferuje se před
chirurgií) u lokálně pokročilého nádoru laryngu jako larynx-zachovávající postup - operace je
mutilujícím výkonem, který vede ke ztrátě orgánu (hlasivek).

4)     V případě nasofaryngeálního karcinomu kurativní CHT/RT a následně adjuvantní chemoterapie
5-FU/cisplatina

5)      Paliativní chemoterapie případně cílená léčba při diseminovaném onemocnění (IV. klinickém
stádiu) - založena na kombinaci cytostatik nebo monoterapii (používaná cytostatika: 5-fluorouracil
(5-FU), cisplatina nebo při kontraindikaci karboplatina, v monoterapii je možno volit metotrexát,
taxany, z cílených léků cetuximab).

6)      Léčba imunoterapií, anti-PD-1 protilátkou nivolumabem, prodloužila přežití pacientů v druhé
linii diseminovaného onemocnění, v ČR zatím nemá úhradu.

7)      Velký význam v kurativní i paliativní terapii má zajištění podpůrné léčby, které zahrnuje
péči o chrup (sanace chrupu před radioterapií i poléčebná stomatologická péče), zajištění volných
dýchacích cest (zvážení tracheostomie dle indikace ORL lékaře - v případě hrozícího otoku v průběhu
CHT/RT), nutriční podporu (zajištění PEG, NGS a enterální výživa), terapii slizniční a kožní
toxicity, podpůrnou léčbu vzniklé myelosuprese (transfúze, hematopoetické růstové faktory…),
analgetickou terapii (někdy s nutností přechodné podpory opiáty při slizniční a kožní toxicitě) a
psychologickou podpůrnou léčbu, případně anxiolytika a antidepresiva.

Komplexní podpůrná péče je nezbytnou podmínkou k dokončení kurativní léčby.


Prognóza

Základními prognostickými faktory jsou rozsah nemocnění, pohlaví (lepší přežití u žen), věk, PS a
komorbidity, lokalizace tumoru, infekce HPV (HPV asociovaný tumor orofaryngu má lepší prognózu).

Dispenzarizace

První rok ORL vyšetření á 3 měsíce, druhý rok á 3-6 měsíců, 3. - 5. rok á 4-8 měsíců, nad 5 let
ročně. Po radioterapii pravidelné kontroly TSH, kontroly dentice. CT krku za 6 měsíců po ukončení
terapie a následně je-li klinicky indikováno.



Kazuistiky:


Kazuistika č. 1

70letý pacient, kuřák, s PS2, s ICHS se syndromem AP, s EF LK 60 %, s normální funkcí ledvin, u
něhož byl diagnostikován tumor laryngu T3N2M0, spinocelulární karcinom, HPV negativní

Jakou léčebnou metodu zvolíte?

Pacient léčen konkomitantní chemoradioterapií s efektem kompletní remise



Kazuistika č. 2

Pacient 30 let, onemocnění manifestováno poruchou sluchu, pocitem zalehnutí v uších, opakované
infekty HDC.

Jaké vyšetření zvolíte?

Provedeno ORL včetně panendoskopie - diagnostikován nasofaryngeální karcinom.

Jakou léčbu zvolíte?

U pacienta zahájena konkomitantní chemoradioterapie (s cisplatinou), následně adjuvantní
chemoterapie s efektem kompletní remise



Literatura:

NCCN guidlines, verze 2.2018

Modrá kniha ČOS,verze 2018

                              Nádory jícnu a gastroesofageální junkce

R. Obermannová, R. Němeček

Epidemiologie

Nádory jícnu zaujímají v Evropě devatenácté místo v incidenci a šesté místo jako příčina smrti na
nádorové onemocnění. Podle údajů SVOD z roku 2015 incidence v současné době stagnuje, ročně
onemocní 6,34/100 000 obyvatel. V 75 % se vyskytují u mužů, incidence narůstá s věkem a dosahuje
maxima v sedmé dekádě života. Nejčastějším histologickým typem je dlaždicobuněčný (spinocelulární)
karcinom (SCC) a adenokarcinom (AC). Zprvu nízká incidence adenokarcinomu nyní v některých zemích
převážila dříve častější spinocelulární karcinom.

Rizikové faktory

Známými rizikovými faktory jsou kouření a vysoká spotřeba alkoholu, u SCC se udává vyšší riziko v
souvislosti s pitím horkých nápojů, u adenokarcinomu je naopak riziko shodné s podmínkami vedoucími
k vzniku Barettova jícnu; tedy refluxní chorobou jícnu a nadváhou. Duplicitními malignitami mohou
být karcinom hlavy a krku a karcinom plic.

Skríning a prevence

Rutinní skrínink se u nádoru jícnu neprovádí.

Klinický obraz

Onemocnění se obvykle manifestuje dysfagií či odynofagií, zvracením, anorexií, váhovým úbytkem a
malnutricí. U lokálně pokročilého onemocnění může dojít k tracheo-ezofageální píštěli, případně
aspiraci. Pokročilé onemocnění se projevuje lokálními i systémovými příznaky (febrilie, bolesti při
diseminaci v dutině břišní či skeletu, případně ikterus při postižení jater a žlučových cest).
Často je sdruženo s jinými chronickými chorobami, jako jsou ischemická choroba srdeční, hypertenze,
diabetes, hepatopatie, které komplikují radikální záměr léčby.

Diagnostika a staging

Základním vyšetřením je provedení gastroezofagoskopie s odběrem vzorku k histologickému vyšetření.
Endoskopická sonografie slouží k upřesnění stagingu, stanovení TNM klasifikace, zejména T (hloubka
invaze) a N (postižení regionálních uzlin), standardem je CT hrudníku a břicha, případně provedení
PET/CT k vyloučení vzdálené diseminace při plánování radikálního chirurgického výkonu.

Staging se popisuje TNM klasifikací:

Stádium I: karcinom postihující pouze sliznici.

Stádium II: karcinom invaduje přes svalovinu či postihuje max. 1-2 spádové lymfatické uzliny.

Stádium III: nádor postihuje okolní struktury a mnohočetně spádové lymfatické uzliny.

Stádium IV: metastatické onemocnění.


Základní principy léčby podle klinických stádií

Stádium I

Časný karcinom může být řešen endoskopicky - endoskopickou mukozální resekcí (EMR) nebo
endoskopickou submukózní disekcí (ESD), či chirurgicky. Nádory invadující hlouběji do sliznice a
nádory s vyšším gradem se operují stejně jako v případě II. klinického stádia.

Stádium II-III

Pětileté přežití pacientů těchto klinických stádií je při použití jedné modality léčby nižší než 20
%, proto je preferována komplexní multimodální léčba lokálně pokročilého karcinomu jícnu.
Proximální nádory jícnu (cervikální oblast) jsou zpravidla léčeny definitivní konkomitantní
chemoradioterapií. Důvodem je problematická operabilita v této lokalizaci. Základem léčby u
operabilního stádia nádorů středního a distálního jícnu je předoperační konkomitantní
chemoradioterapie, nejčastěji na bázi 5-fluorouracilu a platinového derivátu, případně taxanu a
platinového derivátu. V případě horšího klinického stavu pacienta či limitujících komorbidit je
tento postup definitivní (bez operace) nebo lze uplatnit tzv. „salvage“ strategii, tedy operovat až
v případě lokoregionální progrese nádoru po primární chemoradioterapii. Alternativní léčebnou
metodou u adenokarcinomu gastroezofageální junkce je perioperační chemoterapie (viz karcinom
žaludku).

Stádium IV

Pacienti s metastatickým onemocněním jsou dle klinického stavu léčení paliativní chemoterapií,
případně pouze nejlepší podpůrnou léčbou. Paliativní chemoterapie je založena na aplikaci
5-fluorouracilu a platinového derivátu. U adenokarcinomu stanovujeme overexpresi/amplifikaci HER2 a
při její pozitivitě přidáváme k chemoterapii monoklonální protilátku proti HER2 trastuzumab, která
významně prodlužuje přežití léčených pacientů. Z dalších cytostatik můžeme použít taxany a
irinotekan, z cílené léčby pak ve druhé linii protilátku proti VEGFR2 ramucirumab.

Podpůrná a paliativní léčba, zahrnující zejména nutriční intervenci a analgetickou terapii, je
standardní součástí péče o pacienty všech klinických stádií. Standardním výkonem k zajištění výživy
je provedení perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) případně operační zavedení nutritivní
jejunostomie nebo endoskopická implantace jícnového stentu. Pokud se však plánuje radikální resekce
jícnu, je zavedení PEG kontraindikováno, neboť brání chirurgům v provedení tubulizace žaludku a
následném vytvoření neojícnu.

Prognóza podle klinických stádií

Pouze pacienti s časným karcinomem jícnu mají po operaci šanci na dlouhodobé přežití. 5leté přežití
lokoregionálně pokročilého karcinomu je však stále nízké – pohybuje se v rozmezí 5 – 30 %. Důvodem
je samotná anatomická lokalizace jícnu, která komplikuje provedení radikální operace, dále pak
vyšší věk v době diagnózy, četné komorbidity limitující provedení náročné operace a vysoká
pooperační morbidita.

Dispenzarizace (follow up)

Anamnéza a fyzikální vyšetření každých 3 - 6 měsíců po dobu 1- 2 let, následně po 6 měsících po
dobu 3-5 let, dále 1x ročně. Laboratorní odběry, zobrazovací metody a gastroskopické vyšetření se
provádí, jsou-li klinicky indikovány.


Kazuistiky:

Kazuistika č. 1

74letý pacient s anamnézou kouření 20 cigaret po dobu 24 let, abusus 1-2 piva denně, 170 cm, 85 kg,
Anamnesticky: ICHS bez syndromu anginy pectoris, hypertenze; vyšetřen pro dysfagické potíže
trvající cca 3 měsíce - subjektivně udával pocit váznutí sousta ve střední třetině jícnu, občas
zvracení, váhový úbytek 6 kg/3měsíce. Jaké vyšetření je indikováno?

Diagnostika:  GFS s nálezem tumoru střední třetiny jícnu, histologicky spinocelulární karcinom G3,
dle endosonografie T3N1, dle doplněného PET/CT bez nálezu vzdálené diseminace. Jaký bude léčebný
postup?

Léčba: Indikována neadjuvantní konkomitantní chemoradioterapie, následně radikální resekce
(dvoudutinový výkon), poté follow up.

Komplikace: pooperační absces v dutině břišní s nutností perkutánní drenáže, délka hospitalizace 35
dní, postprandiální syndrom, refluxní choroba.


Literatura:

Modrá kniha České onkologické společnosti, dostupná na WWW,
http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/


NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers,
vision 1.2018, dostupný:

http://www.nccn.org./professionals(physician_gls/pdf/esophageal.pdf


Lordick F, et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2016; 24 (Supplement 6): vi5, dostupný na,
https://doi.org/10.1093/annonc/mdw329

TNM klasifikace zhoubných novotvarů 8. verze, 2011.


DUŠEK L., MUŽÍK J., KUBÁSEK M., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online].
Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2018-7-02]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0
[2007], ISSN 1802 – 8861.

                                          Nádory žaludku

R. Obermannová, R. Němeček

Epidemiologie a histopatologie

Celosvětově je karcinom žaludku čtvrtým nejčastějším nádorem. Dle údajů SVOD onemocní v ČR ročně
cca 1300 lidí (incidence 13/100000 obyvatel), častěji jsou postiženi muži. Typickou věkovou
skupinou je věk 70 - 80 let. Zatímco v asijských zemích je incidence velmi vysoká, ve vyspělých
západních zemích setrvale klesá. Z anatomického hlediska však u západní populace výrazně narůstá
výskyt prognosticky méně příznivých nádoru v oblasti gastroezofageální junkce.

Nejčastějším histologickým typem je adenokarcinom. Diferenciálně diagnosticky je nutno vyloučit
lymfom (MALT), neuroendokrinní karcinom, adenoakantom, GIST (gastrointestinální stromální tumor) a
spinocelulární karcinom. Adenokarcinom se dle Laurénovy klasifikace rozděluje na intestinální
karcinom s lepší prognózou a difúzní karcinom s výrazně kratším přežitím (který je dle WHO
klasifikace z r. 2010 rovněž označován jako špatně kohezivní karcinom).

Rizikové faktory

Rizikovými faktory pro vznik karcinomu žaludku je vysoký příjem soli (konzervace potravin, uzení),
kouření, abusus alkoholu (non-kardiální tumory), nízký obsah ovoce a zeleniny, vysoký obsah nitrátů
ve stravě a mužské pohlaví. Z genetických faktorů je nejvýznamnější autozomálně dominantní
onemocnění, jehož příčinou je mutace genu pro E-Cadherin (CDH1) vedoucí k hereditárnímu difúznímu
karcinomu s výskytem ve věku pod 50 let.  Etiologicky souvisí karcinom žaludku s chronickou
atrofickou gastritidou, infekcí Helicobacter pylori a EBV.

Skrínink a prevence

Standardní skrínink se v západních zemích rutinně neprovádí. Kouření zvyšuje riziko, dalším
důležitým rizikovým faktorem je infekce Helicobacter pylori (HP). Eradikace HP redukuje riziko
vzniku karcinomu žaludku.

Klinický obraz

Symptomatologie karcinomu žaludku se shoduje s příznaky vředové choroby gastroduodena. Časným
příznakem je pocit plnosti po jídle, dyspepsie horního typu, bolesti epigastria, trvalá pyróza,
nauzea, zvracení, váhový úbytek a únava. Při krvácení pak hemateméza, meléna a anémie. Diseminace v
dutině břišní se může manifestovat ileózním stavem.

Diagnostika a staging

Suverénní diagnostickou metodou je gastroskopie, která umožní i odběr materiálu k histologickému a
molekulárnímu vyšetření. Endosonograficky se stanovuje hloubka invaze a postižení spádových
lymfatických uzlin. Standardní je CT hrudníku a břicha, případně PET/CT k vyloučení diseminace.
V případě difúzního karcinomu může být PET vyšetření nepřínosné; není proto rutinní součástí
diagnostiky. Stagingová laparoskopie umožní vyloučení diseminace v dutině břišní, ale na většině
pracovišť není standardní součástí diagnostického postupu. Staging se popisuje TNM klasifikací (viz
nádory jícnu).

Základní principy léčby podle klinických stádií

Stádium Tis a T1 může být léčeno endoskopicky - endoskopickou mukozální resekcí (EMR), resp.
endoskopickou submukosní disekcí (ESD) - či chirurgicky.

V případě lokálně pokročilého onemocnění (T2-4,N1-3) jsou v zásadě možné tři postupy:

-         perioperační chemoterapie (chemoterapie – operace - chemoterapie) - preferovaný postup
v Evropě (režim FLOT = fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina, docetaxel),

-         radikální resekce žaludku s lymfadenektomií, následovaná adjuvantní chemoterapií -
preferovaný postup v Asii,

-         radikální operace, následovaná adjuvantní chemo-radioterapií - preferovaný postup v USA.

Metastatické onemocnění (M1) je léčeno paliativní chemoterapií, případně cílenou léčbou. Z
cytostatik používáme 5-fluorouracil, platinové deriváty (cisplatinu a oxaliplatinu), případně
taxany či irinotekan. Z cílených léků stejně jako u adenokarcinomu jícnu v případě
overexprese/amplifikace HER2 přidáváme monoklonální protilátku trastuzumab, ve druhé linii léčby
protilátku proti VEGFR2 ramucirumab. Standardní součástí léčby jakéhokoliv klinického stádia je
paliativní a podpůrná terapie s důrazem na dostatečnou nutrici (implantace stentu, výživová
jejunostomie, případně zavedení nazojejunální sondy k zajištění enterální výživy). Pacienti po
totální gastrektomii musí být suplementováni vitaminem B 12.

Prognóza podle klinických stádií

Pacienti I. klinického stádia mají vysokou pravděpodobnost vyléčení a až 50 % pacientů s lokálně
pokročilým onemocněním dosáhne díky komplexní onkologické pětiletého přežití. V případě
metastatického onemocnění se průměrná délka života pohybuje v rozmezí 8-16 měsíců.

Dispenzarizace (follow up)

Stejný postup jako u nádorů jícnu.

Kazuistika:

Anamnesticky: 59letý pacient, nekuřák, bez komorbidit (vyjma vředové choroby gastroduodena) udává 4
měsíční dyspepsie horního typu, váhový úbytek 4kg/6 měsíců.

Jaké vyšetření je zásadní?

Diagnostika: Gastroskopie prokázala karcinom v oblasti kardie. Bylo doplněno endosonografické
vyšetření a CT. Diagnóza- adenokarcinom kardie G2 T3N1M0.

Jaký bude postup léčby?

Léčba: Byla zvolena perioperační chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu a cisplatiny, během operace
diagnostikováno metastatické postižení peritonea, záměr léčby změněn na paliativní.

Jaké molekulární vyšetření by mělo být provedeno?

Bylo provedeno vyšetření HER2 s overexpresí 3+ a pacient zahájil paliativní chemoterapii
v kombinaci trastuzumabem. Léčba byla efektivní po dobu 12 měsíců.

Literatura:

Modrá kniha České onkologické společnosti, dostupná na WWW,
http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Gastric cancer, version 2.2018, dostupný z
www:http://www.nccn.org.

Smyth EC, et al.: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals
of Oncology, Volume 27, Issue suppl_5, 1 September 2016, Pages v38–v49,
https://doi.org/10.1093/annonc/mdw350

TNM klasifikace zhoubných novotvarů 8. verze, 2011.

 DUŠEK Ladislav, MUŽÍK Jan, KUBÁSEK Miroslav, KOPTÍKOVÁ Jana, ŽALOUDÍK Jan, VYZULA Rostislav.
Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit.
2018-7-02]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007], ISSN 1802 – 8861.







                               Karcinom tlustého střeva a konečníku

I. Kiss, I. Kocáková, P. Šlampa

Epidemiologie

Karcinomy tlustého střeva a konečníku (KRK) jsou nejčastější nádory trávicího traktu a patří
celosvětově mezi malignity nejčastější. Každoročně je v České republice diagnostikováno přes 8000
nových pacientů a kolem 4000 pacientů v jeho důsledku umírá. Zatímco incidence postupně narůstá,
mortalita stagnuje.


KRK incidence 2015.png



Etiologie

Kolorektální karcinom lze rozdělit na sporadický a hereditární.

Sporadický karcinom

Sporadický karcinom tvoří 80 – 90 % případů. Nemá vazbu na konkrétní dědičnou genetickou změnu, ale
vzniká v důsledku postupné akumulace mutací. Incidence narůstá s věkem.  Jednoznačně negativní vliv
má vysoký kalorický příjem spojený s obezitou, nadměrný příjem živočišných tuků, červeného masa a
uzenin. Riziko zvyšuje častá úprava masa smažením a pečením. Nádor konečníku se častěji vyskytuje u
pivařů. Chronická zánětlivá onemocnění střeva (ulcerózní kolitita a Crohnova nemoc) rovněž zvyšují
riziko onemocnění KRK.

Mezi protektivní faktory patří tělesný pohyb, vyšší zastoupení rostlinných potravin (zejména
zeleniny) v jídelníčku, příjem stravy s dostatečným obsahem vápníku a vitaminu D, kyseliny listové,
vitaminu C, beta karotenu a selenu.

Hereditární formy kolorektálního karcinomu

Syndrom familiární adenomatózní polypózy (FAP) je spojen s 1-2 % všech KRK. Je to autosomálně
dominantně dědičné onemocnění spojené s mutací genu APC, který patří mezi nádorově supresorové
geny. Variantou FAP je Gardnerův syndrom charakterizovaný familiární adenomatózní polypózou s řadou
extrakolických projevů (osteomy, podkožní fibromy). Polypy u Peutz-Jeghersova syndromu jsou tvořeny
hamartomy. Také v tomto případě je vysoké riziko vzniku karcinomu, charakteristická je pigmentace
oblastí přechodu sliznice a kůže (víčka, rty, nosní křídla).

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC), neboli Lynchův syndrom, je autosomálně
dominantně dědičné onemocnění dané vrozenou mutací genů regulujících opravu DNA (mismatch repair
genů, MMR). Pokud tyto geny nefungují, dochází k mutacím v dalších genech a vzniká tak nestabilita
genomu s tendencí ke kumulaci dalších mutací. Tento stav se označuje jako mikrosateliová
instabilita (MSI). 90 % HNPCC je způsobeno mutacemi v MMR genech MLH1 a MSH2.

Klinické příznaky

Klinická manifestace kolorektálního karcinomu závisí na lokalizaci a rozsahu onemocnění. V pravé
polovině tlustého střeva dochází k projevům střevní obstrukce jen vzácně. Nádory této oblasti se
projevují především postupnou anemizací se známkami hypochromní anémie. V levé polovině tračníku
ovlivňují karcinomy (vzhledem k tužší konzistenci stolice) průchodnost střeva, vedou ke změnám
defekačního sterotypu a následně až k obstrukci se vznikem (sub)ileosního stavu. Hlavními příznaky
nádorů rekta jsou krvácení, přítomnost hlenu ve stolici a tenezmy (časté a bolestivé nutkání na
stolici způsobené infiltrací nervů stěny rektální ampuly prorůstajícím nádorem). Krvácení do
stolice provází nádory všech oblastí tlustého střeva. U pokročilých nádorů všech lokalizací dochází
pak ke ztrátě váhy a malnutrici.

Nádory colon a rektosigmoideálního spojení (C18, C19) se v několika směrech odlišují od nádorů
rekta (C20). Nádory tračníku mají větší tendenci k metastazování, nádory rekta naopak k lokálnímu
šíření; také v léčbě je několik rozdílů (použití radioterapie u karcinomu rekta).

Screening kolorektálního karcinomu v ČR (www.kolorektum.cz)

Screening kolorektálního karcinomu byl v ČR zahájen na počátku roku 2009 a od roku 2014 bylo
zahájeno adresné zvaní k vyšetření v rámci tohoto programu. Na screeningové vyšetření karcinomu
kolorekta má právo každý asymptomatický muž či žena starší 50 let. Jedinci zahrnutí do programu
nesmějí splňovat kritéria vysokorizikových skupin pro karcinom kolorekta. Pro osoby s pozitivní
osobní či rodinnou anamnézou KRK jsou vypracovány podrobné dispenzární programy, které se liší dle
stupně rizika onemocnění. Screening KRK je realizován prostřednictvím praktických lékařů, v případě
žen navíc i registrujícími gynekology (podrobněji viz kapitola č. 2 Prevence a screening).

Diagnostické metody a staging

Fyzikální vyšetření musí vždy zahrnovat vyšetření per rectum. U nádorů rekta můžeme tímto způsobem
posoudit jejich lokalizaci a fixaci k okolí. Při kolonoskopii je nádor vizualizován, přesně
lokalizován a je možný odběr biopsie k histologické verifikaci. Vyšetřen musí být celý tračník až
do céka. Lze tak zachytit duplicitní karcinom ve stěně tlustého střeva, ale také rizikové polypy,
které by měly být už při kolonoskopii nebo následně peroperačně odstraněny. Další možností
vyšetření lumen tlustého střeva je CT kolonografie (tzv. virtuální kolonoskopie). Využívá
počítačové tomografie k vytváření počítačově rekonstruovaných obrazů připomínajících endoskopický
obraz. Lokální rozsah nádorů rekta zjistíme rektoskopií v kombinaci s transrektální endosonografií
nebo MR pánve. K diagnostice vzdálených metastáz a posouzení stavu uzlin by mělo být standardem
provedení předoperačního CT vyšetření břicha a pánve a CT nebo alespoň RTG plic zaměřené na
zjištění plicních metastáz. Laboratorně je sledován CEA jako hlavní a CA l9-9 jako vedlejší
nádorový marker. V případě nejasných nálezů je vhodné vyšetření PET/CT.

TNM klasifikace

Výstupem TNM klasifikace je zařazení pacientů do jednotlivých klinických stadií se specifickou
léčbou a prognózou onemocnění. Pacient může být zařazen do jednoho z následujících klinických
stádií:

Stadium I: nádor omezen pouze na sliznici (T1) nebo svalovou vrstvu (T2) stěny střeva (rekta).

Stadium II: nádor invaduje skrze stěnu střeva (T3-4), bez přítomnosti metastáz v lymfatických
uzlinách.

Stadium III: přítomny metastázy v lymfatických uzlinách (N1 a více).

Stadium IV: přítomny vzdálené metastázy (M1).

Léčba

Před zahájením léčby kolorektálního karcinomu je nutné stanovení rozsahu onemocnění a stanovení
klinického stádia (staging). Radikální chirurgická resekce je jedinou metodou vedoucí k vyléčení
pacientů. Chemoterapie či cílená (biologická) léčba je modalitou s cílem dosažení operability
původně inoperabilního onemocnění (neadjuvantní indikace), snížení rizika pooperační recidivy
onemocnění (adjuvance) nebo prodloužení života se zachováním jeho kvality (paliativní indikace).

Lokalizované časné stadium onemocnění (stadium I) – jen chirurgická resekce (pravostranná či
levostranná hemikolektomie, u nádorů rekta nízká přední resekce rekta nebo – v případě infiltrace
svěračů – abdominoperineální amputace dle Milese s vyvedením terminální sigmoideostomie. Součástí
radikálního chirurgického výkonu je adekvátní lymfadenektomie s odstraněním minimálně 12 spádových
lymfatických uzlin).

Lokálně pokročilé onemocnění (stadium II a III) – chirurgická resekce následovaná 6měsíční
zajišťovací (adjuvantní) chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu (5-FU) nebo jeho perorálního analoga
capecitabinu, u pacientů stadia III v kombinaci s oxaliplatinou. V případě nádorů rekta –
předoperační neoadjuvantní chemoradioterapie na bázi 5-FU následovaná chirurgickou resekcí a
pooperační zajišťovací chemoterapií.

Metastatické onemocnění (stadium IV) – je indikována systémová paliativní chemoterapie na bázi 5-FU
v kombinaci s oxaliplatinou (režim FOLFOX) nebo irinotekanem (režim FOLFIRI). Zlepšení výsledků lze
dosáhnout přidáním tzv. cílené (biologické) léčby monoklonálními protilátkami proti vaskulárnímu
endotelovému růstovému faktoru (VEGF – bevacizumab nebo aflibercept) nebo proti epidermálnímu
růstovému faktoru (EGFR – cetuximab nebo panitumumab). Před léčbou cetuximabem či panitumumabem je
nutné pomocí molekulární analýzy vyloučit přítomnost mutace genu RAS (KRAS a NRAS), která je
zodpovědná za rezistenci k anti-EGFR terapii.

Rozlišujeme následující situace:
  * Primárně radikálně resekabilní onemocnění – u těchto pacientů je možné iniciálně metastázy
resekovat a následně podat pooperační systémovou adjuvantní chemoterapii nebo lze v rámci konceptu
perioperační chemoterapie aplikovat 2-3 měsíce systémové chemoterapie a následně po resekci
pokračovat dalšími 3 měsíci chemoterapie. V těchto případech není cílená (biologická) léčba
indikována. Dlouhodobé výsledky podporují koncept perioperační chemoterapie.
  * Potenciálně resekabilní onemocnění – pokud to celkový stav a komorbidity umožní, jsou pacienti
kandidáty intenzivní chemoterapie s nebo bez biologické léčby. Cílem je dosažení zmenšení metastáz,
umožňující následnou kurativní resekci. Standardně se používají dvojkombinace cytostatik na bázi
irinotekanu či oxaliplatiny, z biologické léčby bevacizumab nebo léčba EGFR inhibitory (cetuximab
nebo panitumumab). Indikace EGFR inhibitorů je podmíněna vyloučením mutace RAS, tj. pouze u
pacientů s nemutovaným RAS (tzv. wild type RAS).
  * Neresekabilní onemocnění nebo horší celkový stav pacienta - pokud jsou metastázy inoperabilní
nebo pacient není schopen intenzivní léčby, je indikována paliativní systémová chemoterapie na bázi
5-FU a oxaliplatiny nebo 5-FU a irinotekanu  s  nebo bez přidání cílené (biologické) léčby.

Zhodnocení operability, stejně jako stanovení algoritmu léčby u pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastatickým kolorektálním karcinomem musí probíhat v rámci úzké mezioborové spolupráce (tzv.
mezioborové indikační komise). Kromě radikální resekce metastáz (která má vždy přednost) lze zvážit
i možnosti lokálních intervenčních metod, mezi které řadíme lokálně ablativní techniky
(radiofrekvenční či mikrovlnnou ablaci, kryoablaci a nebo alkoholizaci metastáz), transarteriální
chemoembolizaci (TACE) nebo lokální intraarteriální chemoterapii.

Prognóza onemocnění

Prognóza pacientů koreluje s klinickým stadiem onemocnění. 5leté přežití je udáváno u pacientů ve
stadiu I a II okolo 90 % a ve stadiu III 70 %. Ve stadiu IV s resekabilním oligometastatickým
onemocněním je udáváno 5leté přežití v rozmezí 40-50 %, u pacientů s neresekabilním metastatickým
onemocněním při současné léčbě chemoterapií s nebo bez cílené (biologické) léčby se popisuje medián
přežití 20-30 měsíců. Odhadované přežití u pacientů indikovaných pouze k symptomatické terapii činí
5-6 měsíců.

Dispenzarizace (follow-up) k detekci recidivy onemocnění

  * Kolonoskopie v prvním roce a následně každých 3–5 let k podchycení adenomů či recidivy
onemocnění.
  * Sonografie jater každých 6 měsíců v prvních 3 letech. CT hrudníku a břicha pro vysoce rizikové
pacienty první 3 roky.
  * RTG plic jednou ročně po dobu 5 let.
  * Nádorový marker CEA každých 3–6 měsíců po dobu 3 let, následně každých 6–12 měsíců 4. a 5. rok,
pokud byla hodnota před léčbou zvýšena.


Kazuistiky:

Kazuistika č. 1

Muž ve věku 55 let navštěvuje svého praktického lékaře pro tři měsíce trvající bolesti břicha
lokalizované do pravého podžebří provázené pocitem plnosti a nepravidelnou stolici, intermitentně
s příměsí krve. Při klinickém vyšetření je evidentní hepatomegalie, ultrazvukové vyšetření břicha
dokumentuje ložiska na játrech charakteru metastáz. Následně provedené kolonoskopické vyšetření
prokazuje semicirkulární nestenozující tumorózní infiltraci colon descendens. Z biopsie je
verifikován tubulární adenokarcinom G2, nemutovaný RAS. Pacient je konzultován na onkologickém
pracovišti. Je doplněno CT vyšetření břicha popisující mnohočetná ložiska v levém laloku jaterním a
dvě metastázy vpravo. Rtg plic je negativní, hodnota CEA elevovaná. Výkonnostní stav pacienta je i
přes značný rozsah onemocnění dobrý. Vzhledem k tomu, že nehrozí riziko střevní obstrukce a pacient
je symptomatický je indikována paliativní chemoterapie (kombinace 5-fluorouracil, oxaliplatina)
s biologickou léčbou panitumumab (monoklonální anti-EGFR protilátka). V průběhu léčby dochází
k ústupu symptomů, regresi hepatomegalie, poklesu CEA. Po 3 měsících léčby je na kontrolním CT
vyšetření prokázána výrazná regrese meta postižení (obr. č. 1,2). Z nežádoucích účinků chemoterapie
je zaznamenána periferní neuropatie oxaliplatiny a kožní toxicita panitumumabu (obr. č. 3).

Obrázek č. 1: Metastatické postižení jater před zahájením terapie a jeho regrese po léčbě

Obrázek č. 2: Makulopapulózní exantém při podávání panitunumabu






Kazuistika č. 2

58letá žena bez závažných komorbidit je odeslána ke kolonoskopickému vyšetření pro krvácení
z konečníku a tenezmy. Při vyšetření je patrná tumorózní infiltrace v 7 cm od anokutánní linie,
tato je prostupná pro endoskop, ostatní nález až do céka je bez patologie. Z biopsie je verifikován
adenokarcinom. V rámci lokálního stagingu je provedena transrektální endosonografie (TRUS), jsou
patrny pararektálně patologické lymfatické uzliny. CT vyšetření plic, břicha a pánve neprokazuje
vzdálenou diseminaci.

S cílem downstagingu a downsizingu je indikována předoperační radioterapie na oblast tumoru a
regionálních lymfatických uzlin v konkomitanci s chemoterapií (capecitabin = prodrug 5-FU
v tabletové formě).

Po ukončení této 5 týdenní ambulantní léčby je provedeno kontrolní CT vyšetření a TRUS (obr. č. 4 a
5). Je konstatována výrazná regrese nálezu, která umožňuje provést sfinkter-záchovnou operaci.
V rozstřiženém resekátu je z původně lokálně pokročilého nádoru patrné jen fibrotické reziduum
(obr. č. 7). Patologem je popsána kompletní remise onemocnění bez detekce viabilních nádorových
buněk (ypT0,N0).


Obrázek č. 3: TRUS rekta před léčbou (lokálně pokročilý karcinom rekta s patologickou regionální
lymfatickou uzlinou) a po léčbě (patrná uzlina normální echostruktury)


Obrázek č. 6: Po chemoradioterapii patrné fibrotické reziduum v místě původně lokálně pokročilého
nádoru konečníku

PA140093





                                           Karcinom anu

I. Kiss, I. Kocáková, P. Šlampa

Epidemiologie

Karcinom anu představuje 1-2 % všech malignit gastrointestinálního traktu. Vyskytuje se nejčastěji
ve věku nad 50 let. Podle vztahu k linea dentata se karcinom anu anatomicky dělí na karcinom
análního okraje a na karcinom análního kanálu.

Etiologie

V etiologii se uplatňuje vliv herpetických virů (HSV-2), papilomavirů (HPV-16,18), viru HIV,
imunosuprese po orgánové transplantaci a po radioterapii na oblast pánve, chronická perianální
onemocnění (anální fistuly a fisury), condylomata acuminata, intraepiteliální anální neoplazie,
karcinom in situ, morbus Bowen, morbus  Paget, u mužů homosexuální orientace, u žen byla nalezena
signifikantní souvislost se zkušeností análního pohlavního styku do 30 let (nad 30 let již
nesignifikantní), předchozí léčba cervikální neoplazie, anamnéza pohlavně přenosného onemocnění u
partnera (gonorhea, syphilis, herpes genitalis, condylomata acuminata). Důležitou roli v patogenezi
karcinomu anu může hrát snížení aktivity p53 (onkoprotein E6, který je produkován virem HPV,
inaktivuje antionkogen p53). Prokázaným rizikovým faktorem je také kouření cigaret.

Nejčastěji se vyskytuje spinocelulární karcinom (skvamózní karcinom) – 70 % análních karcinomů,
dále kloakogenní karcinom (basaloid) tvoří 20-25 % všech případů análních karcinomů a
mukoepidermoidní karcinom. Mezi vzácné typy nádorů patří: basaliom, adenokarcinom, melanom (3 %) a
malobuněčný karcinom, lymfom a Kaposiho sarkom (často v souvislosti s AIDS), nediferenciovaný
karcinom a karcinoid.

Klinické příznaky

V klinickém obraze dominují obdobné symptomy jako v případě nádorů rekta: krvácení z konečníku,
bolestivé ulcerace, anální dyskomfort, inkontinence, pruritus, známky lokální expanze nádoru do
měkkých tkání pánve. Karcinom anu se vyznačuje časným lymfogenním metastazováním do regionálních
lymfatických uzlin. Hematogenní diseminace je u tohoto nádorového onemocnění vzácnější.
Metastatické postižení do jater se popisuje v 5-8 %, do plic ve 2-4 % a do kostí v 2 %.


Diagnostické metody a staging

Mezi základní vyšetřovací metody patří vedle klinického vyšetření (anamnéza, fyzikální vyšetření
včetně vyšetření per rectum, u žen gynekologické vyšetření), histologické vyšetření z každé
suspektní afekce v oblasti anorekta, UZ vyšetření tříselných uzlin, anoskopie, transrektální
sonografie (TRUS), RTG plic, CT břicha a pánve (event. MR), biochemické a hematologické vyšetření.
Pro sledování dynamiky onemocnění můžeme sledovat hodnoty onkomarkeru SCC.

Prognostické faktory:

•           klinické stadium (u nádorů T1 a T2 je udáváno 5leté přežití více než 80 %),

•           stav regionálních lymfatických uzlin (5leté přežití u nemocných s pozitivními

            uzlinami je 40 %, v případě negativních uzlin je 100 %),

•           grading (low grade nádory mají 5leté přežití více než 75 %),

•           pohlaví (ženy mají příznivější prognózu),

•           lokalizace nádoru (karcinom análního okraje znamená také příznivější prognózu),

•           histologie (kloakogenní karcinom má lepší prognózu než skvamózní karcinom),

•           dávka radioterapie na oblast tumoru a regionálních lymfatických uzlin.

Léčebná strategie

Před zavedením standardní konkomitantní chemoradioterapie bylo 90 % pacientů se spinocelulárním
nádorem anu léčeno mutilující abdominoperineální amputací anorekta vedoucí k trvalé stomii. 5leté
přežití po radikální abdominoperineální amputaci anorekta se udává u 40-75 % pacientů v závislosti
na klinickém stádiu onemocnění. V současné době je v moderní onkologii metodou primární volby léčby
spinocelulárních karcinomů anální oblasti (T2-T4, eventuálně i u T1) konkomitantní
chemoradioterapie (cisplatina + mitomycin C). Většinou zachovává v přijatelné míře funkci svěrače
(asi u 80 procent pacientů) a má srovnatelné výsledky s radikálním chirurgickým postupem. 5leté
přežití po chemoradioterapii se popisuje v závislosti na klinickém stadiu onemocnění u 32-90 %. Při
recidivě nádoru anu po aplikaci konkomitantní chemoradioterapie nebo jeho perzistenci lze v
indikovaných případech provést abdominoperineální resekci (salvage terapie). Chirurgický výkon -
excize - může být preferován pouze u velmi malých lézí karcinomu anu (velikostí 1-2 cm), které jsou
povrchové a neinfiltrují svěrač (především Tis).

Léčba v případě análních adenokarcinomů je obdobná jako léčba adenokarcinomů rekta, je založená na
abdominoperineální resekci s předoperační nebo pooperační radioterapií, případně chemoradioterapií.

Samostatnou radioterapii lze indikovat spíše výjimečně u pacientů, jejichž celkový stav nedovoluje
podat chemoterapii. Jedná se o starší pacienty nebo HIV-pozitivní pacienty ve stádiu AIDS, u
kterých je očekávána nižší tolerance ke kombinované léčbě.

Nežádoucí účinky konkomitantní chemoradioterapie

Systémová akutní toxicita se týká především hematopoézy (leukopenie, trombocytopenie, anémie).
Lokální toxicita gastrointestinální (subjektivně průjmy, křečovité bolesti, proktitida, tenesmy,
krvavý a hlenovitý výtok). Dysurické obtíže udává asi 10-15 % pacientů při ozařování pánve
(postradiační cystitida). Pravidlem je toxicita kožní, týkající se zejména kůže v oblasti kožních
záhybů (ingviny, oblast genitálu, intergluteální rýha). Vysoká toxicita léčby vyžaduje adekvátní
podpůrnou léčbu.

Dispenzarizace (follow-up) k detekci recidivy onemocnění

  * Pacienti, kteří dosáhli kompletní remise by měli být sledování každých 3-6 měsíců po dobu
prvních 2 let a následně každých 6-12 měsíců do 5 let od ukončení léčby.
  * Klinické vyšetření včetně vyšetření per rektum s palpací ingvinálních uzlin. Další možností je
anoskopie či rektoskopie, často však po prodělané chemoradioterapii pro bolestivost nelze provést.

  * Sonografie jater každých 6 měsíců v prvních 3 letech. CT hrudníku a břicha pro vysoce rizikové
pacienty první 3 roky.
  * RTG plic jednou ročně po dobu 5 let.
  * Nádorový marker SCC každých 3–6 měsíců po dobu 3 let, následně každých 6–12 měsíců 4. a 5. rok,
pokud byla hodnota před léčbou zvýšena.

                     Primární zhoubné nádory jater, žlučníku a žlučových cest

I. Kiss, T. Andrašina

Úvod

Hepatocelulární karcinom představuje 90 % všech primárních maligních nádorů jater. Zbývajících 10 %
primárních jaterních nádorů tvoří cholangiocelulární karcinom a smíšený hepato-cholangiocelulární
karcinom, u dětí pak hepatoblastom.

Hepatocelulární karcinom (HCC)

Epidemiologie

HCC je maligní nádor tvořený buňkami s hepatocelulární diferenciací, který se vyznačuje velkými
geografickými rozdíly ve výskytu. Nejrozšířenější je v oblasti východní Asie. Incidenci a mortalitu
HCC v České republice ukazuje graf č. 1.

játra.png

Rizikové faktory

Rizikovým faktorem vzniku HCC je chronické jaterní onemocnění, obvykle jaterní cirhóza, vzniklá na
podkladě abusu alkoholu nebo infekce virem hepatitidy B a C. Z dalších rizikových faktorů jsou to
například chemické kancerogeny (hydrazin, trichloretylén, vinylchlorid), léky (steroidní hormony,
fenobarbital) nebo jiné přírodní látky (aflatoxin, ricinový olej) i vzácnější chronická onemocnění
jater jako například hemochromatóza, Wilsonova choroba či porphyria cutanea tarda.

Skríning a prevence

Na rozdíl od plošných programů prevence některých nádorových onemocnění se skríning HCC týká jen
úzce vymezené skupiny pacientů se zvýšeným rizikem: 1. pacienti s jaterní cirhózou jakékoli
etiologie, 2. pacienti s chronickou HBV infekcí (HBsAg pozitivní), 3. do skríningu mohou být
zařazeni také pacienti s chronickou HCV infekcí a významnou fibrózou (stadium 3) či pacienti s
fibrózou při nealkoholové steatohepatitidě. Metodou skríningu na HCC je ultrazvukové vyšetření
prováděné u těchto rizikových pacientů v intervalech 6 měsíců. Vzhledem k omezeným možnostem
kurativní terapie hepatocelulárního karcinomu má prevence jeho vzniku stěžejní význam. Jde
především o prevenci a léčbu virové hepatitidy B a C, alkoholismu a včasnou diagnostiku a léčbu
metabolických jaterních onemocnění.

Klinický obraz

Kromě nespecifických příznaků typu anorexie, váhového úbytku, bolestí břicha, pocitu plnosti či
břišního dyskomfortu může být první manifestací náhlé zhoršení klinického stavu při dekompenzaci
již dříve zjištěné jaterní cirhózy. U necirhotických pacientů může být (kromě nespecifických
příznaků) prvním projevem cholangoitida při invazi nádoru do žlučových cest nebo Buddův-Chiariho
syndrom se vznikem trombóz při invazi do jaterních žil či vena cava inferior.

Diagnostika

Podezřelé ložisko na játrech je nejčastěji zachyceno sonografií, která by měla být současně spojena
s Dopplerovským vyšetřením portální žíly. Dále je indikováno CT, ve sporných případech magnetická
rezonance jater. Hepatocelulární karcinom má většinou svůj charakteristický obraz při CT vyšetření,
proto není v jasných případech bioptická verifikace (na rozdíl od naprosté většiny ostatních
solidních nádorů) nutná. Z laboratorních vyšetření je na prvním místě alfa-fetoprotein (AFP), jehož
senzitivita je kolem 60 %. Vzdálené metastatické postižení vyloučíme (kromě celkového vyšetření
břicha CT či ultrasonograficky), provedením RTG plic a scintigrafie kostí. Metastázy nacházíme
nejčastěji v plicích, v nadledvinách či v kostech.

Léčba

Pro rozhodnutí o léčbě je důležité jak zhodnocení základních charakteristik a rozsahu tumoru pomocí
TNM klasifikace, tak stavu jaterního parenchymu dle Child-Pugha (viz tabulka č. 1). V klinické
praxi se pro rozhodnutí o léčebném postupu nejvíce využívá systém vypracovaný barcelonskou skupinou
– tzv. BCLC systém.


Tabulka: Child-Pugh klasifikace pokročilosti jaterní cirhózy

body

                  1

                       2

                                   3

bilirubin (μmol/l)

                  < 35

                       35–50

                                   > 50

albumin (g/l)

                  > 35

                       28–35

                                   < 28

Ascites

                  0

                       reverzibilní

                                   ireverzibilní

encefalopatie

                  0

                       mírná

                                   zřetelná

INR

                  < 1,7

                       1,71–2,20

                                   > 2,20

Zhodnocení: třída A: 5–6 bodů / třída B: 7–9 bodů / třída C: 10–15 bodů


Léčebné schéma HCC se zohledněním klinického stadia, funkční rezervy jater a reálný cíl léčebné
metody (BCLC)


Chirurgická léčba (resekce či transplantace jater) je jedinou potenciálně kurativní metodou. Pro
ostatní nemocné jsou alternativou nechirurgické postupy v podobě lokálních ablačních technik
(transarteriální chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, alkoholizace, kryoterapie a laserová
ablace). Nevýhodou těchto technik je vysoké procento lokálních recidiv a často nutnost většího
množství zákroků. Standardně je prováděna embolizace či chemoembolizace (transarterial
chemoembolization - TACE). Při prosté embolizaci jde o aplikaci vazookluzivního (embolizačního)
materiálu do cév zásobujících nádor, při chemoembolizaci se k vazookluzivnímu materiálu přidává
cytostatikum, které se z nosiče postupně uvolňuje. K chemoembolizaci jsou volena cytostatika jako
například doxorubicin. Další léčebnou metodou HCC je radiofrekvenční ablace (RFA). Principem je
nekróza buněk způsobená lokální produkcí tepla při zavedení radiofrekvenční sondy do tumoru.
Podobnou možností lokálního ošetření je alkoholizace ložisek (percutaneous ethanol injection -
PEI), která spočívá v perkutánní injekci 96% ethanolu do ložiska, při níž dochází k denaturaci
bílkovin a nekróze nádorových buněk. U metastatického onemocnění lze zvážit podání cílené léčby
(např. inhibitor tyrosinkinázy sorafenib), které však vede ve srovnání se symptomatickou léčbou
k prodloužení celkového přežití pouze o několik měsíců. Systémová chemoterapie vzhledem k primární
chemorezistenci neprokázala proti operačním metodám a lokálním ablativním technikám výraznější
benefit.

Dispenzarizace

Po resekci pro hepatocelulární karcinom: první 2 roky sonografické vyšetření jater každých 3 až 6
měsíců. Pokud byla předoperačně elevace AFP, pak je po operaci doporučeno vyšetření jeho hladiny
každé 3 měsíce první 2 roky, později jednou za 6 měsíců. Pokud je zjištěna recidiva onemocnění, pak
následuje vyšetřovací proces podobně jako u primárně zjištěného onemocnění. I přes pokroky v
diagnostice a léčbě nepřesahuje 5leté přežití pacientů s HCC 2 %. Průměrné přežití neléčeného
pacienta od doby diagnózy HCC se udává v intervalu od 1 měsíce až do 1 roku.


Nádory žlučových cest a žlučníku

Cholangiokarcinom (CCC) je druhým nejčastějším primárním nádorem jater, vychází z epitelu
intrahepatických žlučovodů. Dle místa vzniku se dělí na karcinomy intrahepatických žlučovodů
(proximálně od bifurkace ductus hepaticus), extrahepatické karcinomy žlučových cest a karcinomy
žlučníku. Predilekční oblastí vzniku karcinomu extrahepatických žlučových cest je bifurkace
žlučovodů (tzv. Klatskinův tumor). Nejčastějším karcinomem žlučového traktu je karcinom žlučníku,
který přitom představuje pouhá 2 % všech zhoubných nádorů.


1.png

Etiologie a patogeneze

Predisponujícími faktory jsou chronická cholestáza, hepatikolithiása, sklerozující cholangoitida,
anomálie žlučových cest a v neposlední řadě infekce parazity. Více než 70 % pacientů s karcinomem
žlučníku má cholecystolitiázu. Za prekancerózu je považován porcelánový žlučník s intramurálními
kalcifikacemi. Maligní zvrat lze předpokládat u benigních polypů.

Klinický obraz

Klinické projevy jsou obdobné jako u hepatocelulárního karcinomu, navíc se častěji objevuje
obstrukční ikterus provázený febriliemi, zimnicí a třesavkou při cholangoitidě. Karcinom žlučníku
se často stanoví pooperačně, když je operace indikována pro cholecystolitiázu (tzv. incidentální
nález). Při fyzikálním vyšetření u obstrukcí pod vyústěním ductus cysticus nacházíme naplněný
zvětšený a nebolestivý žlučník (tzv. Courvoisierův příznak). Nejdůležitějším příznakem nádorů
žlučových cest je však ikterus. Bývá provázen febriliemi v důsledku cholangoitidy. Febrilie,
ikterus a bolesti břicha jsou označovány jako Charcotovo trias.

Diagnostika

V diagnostice se uplatňuje ultrasonografie, CT, endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie
(ERCP) a perkutánní transhepatální cholangiografie (PTC). Mezi nové progresivní metody patří
magnetická rezonance, včetně MRCP–cholangiopankreatikografie magnetickou rezonancí. Pro
monitorování nemoci vyšetřujeme nádorové markery CEA a CA19-9. K elevaci těchto markerů často
dochází i při cholestáze z benigních příčin, jejich samotná elevace tedy nedokazuje přítomnost
maligního onemocnění.

Léčba

Základní terapeutickou metodou je resekční výkon. Chemoterapie má omezenou účinnost.  Je využíván
5-fluorouracil v kombinaci s leukovorinem a cisplatinou, kombinace cisplatina gemcitabin eventuálně
gemcitabin v monoterapii. Významný vliv na délku a kvalitu života nemocných má zajištění drenáže
žlučových cest.  Endoskopicky lze při ERCP zajistit duodenobiliární drenáž zavedením endoprotézy,
kterou je pak nutno v určitých intervalech měnit. Pomocí perkutánní transhepatální drenáže (PTD) je
zaváděn zevně vnitřní drén, který zajišťuje drenáž žluči do střeva, eventuelně pouze zevní drenáž.
Komfortnějším řešením je perkutánní implantace biliárního stentu. Brachyradioterapií, při které je
do stentu intraluminálně zaváděn zářič, lze jeho životnost prodloužit a dosáhnout tak trvalejšího
paliativního účinku. V rámci klinických studií se zkouší rovněž fotodynamická léčba (PDT).





Prognóza

Prognóza pacientů s cholangiogenním karcinomem je obecně nepříznivá. Resekční výkony spolu s
resekcemi jater mají vysokou mortalitu. 5leté přežití po radikální resekci je udáváno v rozmezí
25–55 %.

                                      Nádory slinivky břišní

R. Němeček, P. Karásek

Epidemiologie

Karcinom pankreatu (KP) je celosvětově čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění a
Česká republika (ČR) je druhou zemí s nejvyšší incidencí tohoto onemocnění. Incidence KP
v posledních 20-30 letech kontinuálně narůstá. Mortalita těsně kopíruje incidenci. V r. 2015 bylo
v ČR diagnostikováno cca 2200 nových případů KP, téměř 1900 pacientů v důsledku tohoto onemocnění
ve stejném roce zemřelo.

Naprostá většina nádorů pankreatu (70-90 %) je diagnostikována v pokročilém, inoperabilním nebo
diseminovaném stádiu. Nejčastějším histologickým typem je adenokarcinom vyrůstající z epiteliálních
buněk pankreatických vývodů. Neuroendokrinní nádory pankreatu (NET) tvoří méně než 5 %, jejich
prognóza je však výrazně příznivější (1roční přežití je u adenokarcinomu pankreatu udáváno pod 20
%, u NET dosahuje téměř 80 %).

Rizikové faktory

Většina případů KP se vyskytuje sporadicky. U části pacientů se na vzniku nádorů pankreatu podílí
známé hereditární syndromy jako např. mutace genů BRCA 2, BRCA 1, Peutz-Jeghersův syndrom, Lynchův
syndrom, familiární adenomatózní polypóza a další. Vyšší riziko je popisováno rovněž u hereditární
pankreatitidy. Typickým rizikovým faktorem je chronická pankreatitida, diskutuje se role diabetu
mellitu, který může v některých případech karcinom pankreatu vyvolat, v jiných případech je naopak
nádorem pankreatu vyvolán sám. Mezi typické zevní rizikové faktory patří kouření, abusus alkoholu a
obezita, zvažuje se role nízké hladiny vitamínu D.

Screening a prevence:

U KP neexistuje účinný populační screening. Rovněž účinná prevence tohoto onemocnění není známá.

Klinický obraz

Jedním z největších úskalí KP je jeho dlouhý asymptomatický průběh, který v podstatě znemožňuje
identifikaci onemocnění v časném stádiu. Většina pacientů s nádorem hlavy pankreatu přichází
s obrazem obstrukčního ikteru. Poměrně častým příznakem u pokročilého onemocnění je intenzivní
bolest v epigastriu vyzařující do zad, způsobená infiltrací plexus coeliacus. Obvyklé je
nechutenství, výrazný váhový úbytek, meteorismus a bolesti břicha po jídle (dyspepsie způsobené
insuficiencí exokrinní pankreatické sekrece), celková únava a slabost a nevolnost případně
zvracení. Často bývá současně přítomen diabetes mellitus.

Diagnostika a staging

Základní diagnostickou metodou je kontrastní CT vyšetření břicha. V některých případech (biliární
obstrukce) je onemocnění primárně diagnostikováno při ERCP, kdy se lze současně pokusit o cytologii
kartáčkovou metodou (brushing). Nejvyšší výpovědní hodnotu o lokálním rozsahu onemocnění však
poskytuje endosonografie, kterou lze spojit s tenkojehlovou aspirační biopsií k cytologické
verifikaci (FNAB). Staging doplňujeme o RTG nebo CT plic a odběr nádorových markerů (typicky CA
19-9 a CEA).

Staging (dle TNM klasifikace):
  * Stadium I – nádor omezený na pancreas.
  * Stadium II – nádor se šíří mimo pankreas (např. do lymfatických uzlin), ale nezasahuje do
truncus coeliacus nebo do a. mesenterica superior (tj. onemocnění je potenciálně operabilní).
  * Stadium III – nádor prorůstá do truncus coeliacus nebo do a. mesenterica superior (tj.
onemocnění je neresekabilní).
  * Stadium IV – jsou přítomny vzdálené metastázy.


Základní principy léčby

Pacienti s KP stadia I a II v dobrém celkovém stavu a bez významnějších interkurencí jsou
indikováni k radikální chirurgické resekci. Typickou operací prováděnou u nádorů hlavy pankreatu je
tzv. Whippleova operace neboli HPDE (hemipankreatoduodenektomie). V případě nádorů těla pankreatu
lze zvážit totální pankreatektomii, při nádorech kaudy může být indikována distální
pankreatektomie. Ve všech případech se jedná o rozsáhlý a náročný cca 7hodinový operační výkon.
Vzhledem k vysoké četnosti rekurencí je pooperačně indikována adjuvantní chemoterapie, která byla
založená na aplikaci gemcitabinu nebo 5-fluorouracilu (5-FU), od r. 2018 se doporučuje podat u
pacientů s dobrém celkovém stavu v adjuvanci intenzivnější režim FOLFIRINOX stejně jako u
metastatického onemocnění.

Pacienti s lokálně pokročilým (st. III) a metastatickým (st. IV) onemocněním jsou léčeni systémovou
paliativní chemoterapií založenou na aplikaci 5-FU nebo gemcitabinu, které v monoterapii přinášejí
prodloužení celkového přežití o cca 6 měsíců. Nejlepších výsledků lze u pacientů ve výborném
celkovém stavu, kteří jsou schopni tolerovat intenzivní léčbu, dosáhnout použitím 3-kombinace 5-FU,
irinotekanu a oxaliplatiny v režimu FOLFIRINOX. Tato kombinace dosahuje léčebné odpovědi (zmenšení
nádoru) u cca 1/3 léčených pacientů a mediánu celkového přežití téměř 12 měsíců. Alternativou je
podání kombinace gemcitabinu s paklitaxelem (navázaným na albumin), která dosahuje léčebné odpovědi
u cca ¼ léčených pacientů a mediánu celkového přežití cca 9 měsíců. U pacientů v horším celkovém
stavu, u kterých není možné ani podání monoterapie 5-FU nebo gemcitabinu, je indikována léčba
symptomatická. Dojde-li u pacientů s lokálně pokročilým KP při přešetření po prvních 3 měsících
léčby k regresi nádorového onemocnění, lze ve vybraných případech zvážit následné podání
konkomitantní chemo-radioterapie (založené na aplikaci 5-FU nebo gemcitabinu) případně
stereotaktické radioterapie. Hlavním cílem paliativní chemoterapie je v obou případech prodloužení
života a zlepšení jeho kvality.

U pankreatických NET je léčba specifická a její podrobný popis přesahuje rámec této publikace.
Kromě radikální resekce a chemoterapie lze zvážit i použití analog somatostatinu případně léčbu
radionuklidy.


Dispenzarizace (follow-up)

V prvních 2 letech po provedené radikální resekci a ukončené adjuvantní léčbě jsou kontroly
prováděny po 3-6 měsících, většina pacientů však bohužel již v tomto období zrelabuje. Náplní
dispenzarizačních kontrol je klinické vyšetření, odběr základní laboratoře a sledování dynamiky
nádorových markerů (CA 19-9 a CEA), ke zvážení je CT břicha (cca á 6 měsíců). Follow-up pacientů
s neuroendokrinními nádory závisí na velikosti, gradingu a rozsahu resekovaného nádoru.


Prognóza:

Prognóza pacientů s KP je špatná. I po radikální resekci (která je možná jen v 10-20 % případů)
dojde u většiny pacientů s KP k relapsu onemocnění do 1-2 let od ukončení adjuvantní léčby, medián
celkového přežití se u této skupiny pacientů pohybuje v rozmezí -24-54 měsíců. V případně lokálně
pokročilého onemocnění (cca 30 % pacientů) je celkové přežití udáváno v rozmezí 8-24 měsíců, u
metastatického KP (cca 60 % pacientů) se medián celkového přežití pohybuje mezi  6-12 měsíci.
Prognóza pacientů s pankreatickými NET je výrazně příznivější (1 rok přežívá cca 80 % pacientů).

                                 Nádory plic, mediastina a pleury

J. Skřičková, B. Kadlec. M. Šatánková

Karcinom plic

Jako bronchogenní karcinomy (karcinomy plic) se označují jak nádory průdušek, tak nádory, které
vznikají v plicním parenchymu. Karcinom plic je většinou heterogenní nádor obsahující maligní buňky
v různém stupni diferenciace nebo i rozdílné histologické typy.

Dělení karcinomu plic

Pro běžnou klinickou praxi lze bronchogenní karcinom rozdělit na dvě základní skupiny – malobuněčný
bronchogenní karcinom (SCLC) a nemalobuněčný bronchogenní karcinom (NSCLC). SCLC představuje asi
15–20 % a nemalobuněčné karcinomy 80–85 % všech nemocných s plicními nádory.

Epidemiologie

Podle údajů ze zdravotních registrů vykazuje v České republice bronchogenní karcinom u mužů druhou
nejvyšší incidenci ze všech maligních onemocnění a současně je u mužů nejčastější příčinou úmrtí
na zhoubné nádory. U žen zaznamenala incidence karcinomu plic prudký nárůst: s incidencí se
karcinom plic dostal u žen na 3. místo mezi všemi zhoubnými novotvary).



Etiologie

Z endogenních příčin byla popsána souvislost se zvýšenou aktivitou cytochromu P 450, která
způsobuje zvýšenou tvorbu kancerogenů z cigaretového kouře, dále se sníženou aktivitou glutation
S-transferázy důležité pro detoxikaci aromatických uhlovodíků a sníženou aktivitou buněčných
mechanismů opravujících DNA. Jsou popsány chromozomální aberace vedoucí k častějšímu výskytu
bronchogenního karcinomu, například delece 3p21, dále genové změny, mutace supresorického genu p53
a další. Z exogenních příčin je na prvním místě kouření. Kuřáci, kteří kouřili více než 20 cigaret
denně po 20 let, mají 20x vyšší riziko vzniku bronchogenního karcinomu než nekuřáci (riziková
hranice je 200 000 vykouřených cigaret). Epidemiologické studie také prokázaly zvýšení rizika
vzniku bronchogenního karcinomu i u pasivních kuřáků. Dalšími rizikovými faktory vzniku
bronchogenního karcinomu jsou radon, azbest, anorganické sloučeniny arzenu, bischlormetyléter,
sloučeniny chromu, niklu a polyvinylchloridu a ionizující záření.

Skríning a prevence

Základním preventivním opatřením je vyloučení zevních rizikových faktorů, především kouření. Do
dnešní doby není známo skríningové vyšetření, které by bylo jednoznačně doporučované.

Klinický obraz

Neexistují časné varovné signály, které by umožnily zachycení choroby v počátečním stadiu. Jakmile
se příznaky nemoci objeví, je už karcinom ve stadiu pokročilém. Pro přehlednost dělíme příznaky do
tří skupin.

Intrathorakální příznaky:
  * Dlouhotrvající kašel u osoby netrpící chronickou bronchitidou či jinými respiračními chorobami.
  * Změna charakteru chronického kuřáckého kašle (větší frekvence, intenzita, úpornost, dráždivost,
okolnosti výskytu).
  * Hemoptýza (vykašlávání krve).
  * Opakované záněty plic (pneumonie) na jednom místě.
  * Bolesti na hrudníku.
  * Chrapot způsobený útlakem rekurentu a parézou hlasivky.
  * Dojde-li k invazi tumoru na pravou stranu krku nebo zvětšení tamějších uzlin, může dojít k
syndromu horní duté žíly, jenž se projevuje nejprve distenzí krčních žil a později otokem obličeje
a krku (Stokesův límec) s cyanózou.
  * Polykací potíže vznikají v rámci regionální progrese nádoru při zúžení jícnu.
  * Dušnost může být podmíněna růstem samotného nádoru a/nebo vznikem pleurálního výpotku


Mimoplicní příznaky vyvolávají metastázy do CNS (neurologické či psychické poruchy), do skeletu
(bolesti, patologické fraktury) a do kostní dřeně (anémie). Naproti tomu metastázy do jater, jež
bývají časté a četné, mohou dlouho zůstávat klinicky němé.  Paraneoplastické příznaky jsou velmi
časté a mohou být i prvním signálem onemocnění.

Diagnostika

  * Fyzikální nález na hrudníku bývá často normální. Někdy se však můžeme setkat s oslabeným až
vymizelým dýcháním, zkráceným poklepem, trubicovým dýcháním, přízvučnými chrůpky. Zadopřední a
boční skiagram hrudníku: Nádorová infiltrace se často zobrazuje buď jako zastínění v plicním
parenchymu, nebo lokalizovaná centrálně v oblasti hilu. Obraz nádoru může být kombinován s jinými
nálezy, jako je pleurální i perikardiální výpotek, obraz atelektázy, zánětlivá infiltrace plicní
tkáně.
  * CT vyšetření plic a mediastina by mělo být provedeno s použitím kontrastní látky. Je důležité
pro stanovení přesného rozsahu tumoru a velikosti hilových a mediastinálních uzlin. Magnetická
rezonance hrudníku umožňuje přesnější rozlišení nádorové infiltrace od měkkých tkání. Toto
vyšetření je vhodné k posouzení prorůstání tumoru do hrudní stěny nebo ke stanovení rozsahu nádoru
lokalizovaného v plicním hrotu (Pancoastův tumor).
  * Pozitronová emisní tomografie (PET) senzitivně zobrazuje samotný nádor, postižené uzliny i
vzdálené metastázy.
  * Sonografické vyšetření břicha je základním vyšetřením k detekci metastáz v orgánech břišní
dutiny, především jater a orgánů retroperitonea.
  * Scintigrafie skeletu slouží ke stanovení kostních metastáz. Indikace záleží na typu
bronchogenního karcinomu. U malobuněčného karcinomu je součástí základního stagingu (určení
klinického stádia). U nemalobuněčného karcinomu se provádí u pacientů s podezřením na metastázy.
  * CT mozku je u malobuněčného karcinomu součástí základního stagingu. U nemalobuněčného karcinomu
je indikováno až tehdy, jsou-li přítomny klinické známky poškození mozku (závratě, nevolnost,
zvracení, parézy a jiné).
  * Velmi důležité jsou metody, kterými se odebírá materiál k histologickému a/nebo cytologickému
vyšetření. Jsou to bronchoskopie, endobronchiální ultrazvuk (EBUS), videoasistovaná torakoskopie
(VATS), mediastinoskopie, cílená transparietální biopsie pod CT kontrolou.
  * Molekulárně-genetická diagnostika má význam především u neskvamózních NSCLC, především
vyšetření mutací genů EGFR, ALK, ROS.
  * Vyšetření exprese PD-L1 (prediktor účinku některých imunoonkologických preparátů).


Definitivní diagnóza je diagnóza morfologická (výsledek histologického a/nebo cytologického
vyšetření). Základem je rozdělení na malobuněčné a nemalobuněčné karcinomy plic, kam patří
skvamózní karcinom, adenokarcinom, velkobuněčný karcinom a blíže nespecifikovaný karcinom
V posledních letech vznikla podrobnější klasifikace adenokarcinomu.

Klinická stádia

  * Nemalobuněčný karcinom plic: základem je TNM klasifikace a z ní vyplývající klinické stadium
I-IV.
  * Pro malobuněčný karcinom plic se nadále v klinické praxi používá zjednodušená klasifikace.
Malobuněčný karcinom je dělen do dvou skupin. Limitované stadium (Limited disease – LD) je
definováno jako onemocnění ohraničené na jedno plicní křídlo s/bez postižení ipsilaterálních nebo
kontralaterálních uzlin mediastinálních nebo supraklavikulárních a s/bez stejnostranného
pleurálního výpotku, které může být ozářeno v rámci jednoho ozařovacího pole. Extenzivní stadium
(Extensive disease – ED) – všechny ostatní formy onemocnění.


Léčba

Malobuněčný karcinom (SCLC)

Limitované onemocnění.  U nemocných v dobrém klinickém stavu obvykle mladších než 65-70 let je
indikována souběžná (konkomitantní) chemoterapie a radioterapie (chemoradioterapie). Za standardní
chemoterapeutický režim při souběžné chemoradioterapii je považována kombinace cisplatiny a
etoposidu nebo kombinace karboplatiny s etoposidem. U nemocných vyššího věku nebo u nemocných, u
kterých lze předpokládat sníženou toleranci léčby, je bezpečnější následné (sekvenční) zařazení
radioterapie (až po ukončení chemoterapie). Předpokládaná odpověď na systémovou chemoterapii a
radioterapii je očekávána u 70-90 % pacientů v limitovaném stádiu. Medián přežití se pohybuje mezi
14-20 měsíci. Účinnost léčby dokumentuje obrázek č. 1.

Kombinovaná chemoterapie také významně prodlužuje přežití nemocných s extenzivním stádiem
malobuněčného karcinomu. Užívají se stejná kombinovaná schémata jako v léčbě limitované formy.
Pokud dochází k recidivě SCLC po více než 3 měsících od podání poslední léčby (tzv. senzitivní
onemocnění) lze očekávat odpověď na stejný chemoterapeutický režim, který byl použitý v 1. linii
léčby. Pokud dojde k relapsu do 3 měsíců (rezistentní onemocnění) podáváme topotecan v monoterapii.


Obr 1. Malobuněčný bronchogenní karcinom před léčbou a po konkomitantní chemo-radioterapii

svoboda1   A1


Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Léčba NSCLC se řídí zařazením do klasifikace TNM a klinických stadií. V pokročilých stadiích (IIIB
a IV) se onemocnění při stanovení diagnózy nachází u více než poloviny nemocných.

Chirurgický zákrok s kurativním záměrem je doporučován, když je nádor malého rozsahu a nádorové
postižení uzlin je minimální. Jde především o klinická stádia I a II. Obdobně je tomu u klinického
stadia IIIA, ale před operací se doporučuje u tohoto stádia zmenšit rozsah nádoru pomocí
chemoterapie, popř. v kombinaci s radioterapií. V době stanovení diagnózy je chirurgická léčba
reálná v České republice u 10–17 % nemocných.

Pokud je nádor diagnostikován jako lokálně pokročilý a/nebo jsou přítomny metastázy, indikuje se
chemoterapie (léčba cytostatiky, konvenční chemoterapie). U klinického stádia IIIB s následnou nebo
souběžnou radioterapií. Základními cytostatiky pro léčbu NSCLC jsou cisplatina, karboplatina,
paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin. V případě adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu
lze podat antifolát pemetrexed v kombinaci s cisplatinou. Pokud bylo kombinovanou léčbou dosaženo
kontroly onemocnění, podává se po 4 cyklech kombinované chemoterapie pemetrexed dále do progrese
(tzv. udržovací nebo pokračovací léčba). Radioterapie (léčba zářením) s léčebným záměrem je
indikována u nemocných, kteří nejsou schopni operace a nemají prokázány vzdálené metastázy.

Cílená biologická léčba NSCLC

V léčbě pokročilého NSCLC máme z této skupiny k dispozici perorální inhibitory tyrozinkinázy
receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) – erlotinib, gefitinib, afatinib. Prospěch z této
léčby mají nemocní, kteří jsou nositeli aktivačních mutací genu EGFR. V klinické praxi se léčba
tyrosinkinázovými inhibitory EGFR vyznačuje rychlým nástupem účinku a vysokou četností léčebných
odpovědí. Po tomto léčebně úspěšném období však u většiny nemocných dochází v průměru po 10–11
měsících terapie k nástupu rezistence na léčbu a k progresi nádoru. Možných mechanismů sekundární
rezistence je celá řada, nejčastější příčinou (až v 60 %) získané rezistence k EGFR-TK inhibitorům
je mutace T790M. Pro překonání získané rezistence byl vyvinut další inhibitor tyrozinkinázy EGFR
osimertinib.

Dalším biologickým preparátem užívaným v léčbě NSCLC je bevacizumab. Je to protilátka, která se
váže na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a tím inhibuje jeho vazbu na receptor (VEGFR)
na povrchu endotelových buněk. Podání bevacizumabu je indikováno společně s chemoterapií na bázi
platiny v 1. linii léčby nemocných s neskvamózním karcinomem, u kterých není nádor lokalizován
centrálně.

U pacientů s mutací ALK - kinázy lze do léčebného protokolu zařadit inhibitory ALK kinázy:
krizotinib, výhledově alectinib a ceritinib.

Imunoterapie NSCLC

Imunoterapie využívá imunitní systém ke kontrole a případné eliminaci nádoru. Zásadní byl poznatek,
že je možné cíleně ovlivnit kontrolní body (checkpointy) imunitní odpovědi, což je poměrně složitá
síť molekul a drah zajišťujících homeostázu imunitního systému. Z nich je nutné zmínit zejména
protilátky proti receptoru programované buněčné smrti (PD- 1) – nivolumab, pembrolizumab a proti
jeho ligandu (PD-L1) – atezolizumab a durvalumab. Princip účinku těchto inhibitorů spočívá v
blokádě inhibičních receptorů na buňkách imunitního systému nebo nádoru, a tím prolomení tolerance
imunitního systému vůči nádoru.


Sledování po ukončení léčby

Skiagram hrudníku nebo CT plic a mediastina, ultrazvuk břicha, bronchoskopie, každé 3 měsíce první
rok, poté po 6 měsících. Pokud se jedná o pokročilé stádium s příznaky, tak vyšetření dle jejich
intenzity.

Prognóza

5leté přežití léčených nemocných dle klinických stádií a různých časových období je vidět
v následující tabulce.

Klinické stadium

5leté přežití protinádorově léčených pacientů v různém období v měsících

(%, 95% intervaly spolehlivosti)

Srovnání dvou starších

období^ 1

Srovnání tří posledních období s dostupnými daty^ 2


1990–1994

1995–1999

2000–2004

2005–2009

2010–2013

I

23,5

(21,1–26,1)

33,7

(30,9–36,6)

43,4

(40,3–46,4)

52,2

(49,5–54,8)

61,2 (58,3–63,9)

II

9,4

(7,6–11,4)

16,7

(14,3–19,3)

21,6

(19,1–24,2)

25,9

(23,3–28,5)

33,5 (30,2–36,8)

III

6,1 (5,0–7,4)

8,6 (7,6–9,6)

8,9 (7,9–9,8)

10,7 (9,7–11,6)

13,9 (12,7–15,1)

IV

2,0 (1,4–2,8)

2,3 (1,8–2,9)

2,7 (2,2–3,3)

4,0 (3,5–4,5)

4,9 (4,4–5,5)

Celkem

9,2 (8,5–10,0)

11,0

(10,4–11,7)

12,0

(11,4–12,6)

14,4

(13,8–15,0)

17,1 (16,5–17,8)


Karcinoid

Karcinoid je vzácný maligní neuroendokrinní tumor (NET), který tvoří cca 1 % zhoubných nádorů plic.
Dle klasifikace WHO 2010 je karcinoid dobře diferencovaný NET, který zahrnuje typický karcinoid
(Grade 1 NET) a atypický karcinoid (Grade 2 NET).

Plicní (bronchiální) karcinoidy jsou entodermálního původu a dle stupně diferenciace se mohou
projevovat jako nádory nízkého stupně malignity s indolentním klinickým chováním až po nádory
agresívní. V karcinogenezi se jeví nejvýznamnější PI3K/Alt/mTOR signální kaskáda a s ní spřažené
signální cesty, např. kaskáda IGF-1 receptoru nebo receptorů pro vaskulární endoteliální růstové
faktory. Karcinoidy mají obecně lepší prognózu než plicní karcinomy (typický karcinoid má 5leté
přežití 90-98 %, atypický karcinoid pak 40-65 %).

Karcinoidy rostou často endobronchiálně, a proto mezi klinické příznaky patří hemoptýza a známky
bronchiální obstrukce, zatímco karcinoidový syndrom, projevující se průjmy, exantémem, zčervenáním
a bronchospasmem je u bronchiálních karcinoidů poměrně vzácný. Bronchiální karcinoid je
nejčastějším epiteliálním nádorem bronchů u dětí a dospívajících a projevuje se jako opakované
spastické bronchitidy nebo recidivující lobární pneumonie a může být mylně považován za astma
bronchiale.


Obr. 2. Bronchoskopický obraz karcinoidu v hlavním bronchu

pic_pulmonary_carcinoid_bronchi
Diagnostika karcinoidu:

Laboratorní diagnóza se opírá o průkaz metabolitu serotininu – kyseliny 5-hydroxyindoloctové
(5-HIOK) v moči. Dalším nádorovým markerem jsou zvýšené hodnoty chromograninu A. Nejdůležitější je
histologický a imunohistochemický průkaz karcinoidu s buněčnou pozitivitou chromograninu A,
synaptofyzinu a neuron specifické enolázy (NSE), které jsou společné všem neuroendokrinním tumorům.
K upřesnění lokalizace karcinoidu  slouží bronchoskopie, HRCT plic event. PET/CT. Část plicních
karcinoidů exprimuje somatostatinové receptory, a proto je další vhodnou zobrazovací metodou
OctreoScan se SPECT.

Léčba lokalizovaného karcinoidu je chirurgická, u stopkatých forem lze využít endobronchiální
odstranění. Pro nemocné s pokročilým, neoperabilním karcinoidem je možností léčby systémová
chemoterapie a v případě průkazu exprese somatostatinových receptorů je možnost terapeutického
využití analog somatostatinu i v kombinaci s radionuklidy. Zejména typický karcinoid se však -
vzhledem ke své nízké proliferační aktivitě - vyznačuje vysokou mírou chemorezistence i
radiorezistence. Doporučovanými cytostatiky jsou etoposid, platinové deriváty, kapecitabin,
doxorubicin, cyklofosfamid, temozolomid a 5-fluorouracil. Pro progredující neresekabilní karcinoidy
je indikován inhibitor mTOR everolimus. V léčbě se dále zkouší antiangiogenní léky a léky
zasahující do PI3K/Akt/mTOR kaskády.

Benigní nádory plic

Mezi nejčastější patří chondrohamartomy, dále nádory mezenchymálního původu, jako jsou fibromy,
lipomy, myxomy, papilomy, myoblastický myom a další. Bývají zřídka příčinou obtíží. Jsou
lokalizovány častěji v plicích než v dýchacích cestách, často uloženy periferně – subpleurálně,
jejich čas zdvojení se obvykle počítá na léta. Endobronchiálně rostoucí nádory nejsou patrné na
skiagramu hrudníku. Na možnost jejich výskytu upozorňují nejčastěji příznaky z endobronchiálního
růstu (kašel, dušnost) a obvykle bývají diagnostikovány při bronchoskopickém vyšetření. Léčba je u
symptomatických tumorů chirurgická, endobronchiálně rostoucí tumory lze ošetřit některou
z endobronchiálních terapeutických metod (laser, elektrokauter).


Nádory mediastina

Definice a epidemiologie

Nádory mediastina představují 90 % všech onemocnění mediastina. Působí na své okolí především
mechanickým tlakem.

Klinický obraz (mediastinální symptomy a syndromy)

Anatomicko-topograficky se mediastinum dělí na přední, střední a zadní. Podle toho, ve které části
mediastina se nádor nachází, vzniká příslušný soubor příznaků, tzv. mediastinální syndrom.
  * Přední mediastinální syndrom bývá provázen velmi často vznikem syndromu horní duté žíly.
  * Střední mediastinální syndrom je charakterizován poruchami funkce dýchacího ústrojí. Mezi jeho
příznaky patří stridor, dušnost, kašel a nevzdušnost části plicního parenchymu. Může se vyskytnout
chrapot následkem postižení zvratného nervu, dále můžeme najít vyšší postavení jedné z bráničních
kupolí či škytavku při postižení nervu bráničního. Postižení nervu bloudivého pak způsobuje suchý
dráždivý kašel, záchvaty dušnosti, tachy- nebo bradykardie nebo polykací obtíže.
  * Zadní mediastinální syndrom se nejčastěji projevuje neurologickými obtížemi z postižení páteře
a míchy. Patří zde Claude-Bernardův syndrom při poškození krčního sympatiku a Pancoastův-Tobiášův
syndrom při postižení brachiálního plexu.
  * Difuzní mediastinální syndrom vzniká při generalizovaném postižení mediastina při rozsáhlé
nádorové infiltraci nebo difuzní mediastinitidě a zahrnuje příznaky všech výše zmíněných.


Diagnostika a diferenciální diagnostika

Fyzikální vyšetření patří k základním diagnostickým postupům. Základní diagnostickou metodu je
předozadní a boční skiagram hrudníku, který může prokázat rozšíření stínu mediastina a změnu jeho
konfigurace. Podrobné ozřejmení procesu v mediastinu poskytne CT hrudníku a mediastina, případně
magnetická rezonance, vhodná pro diagnostiku procesů v oblasti páteře. Nápomocná může být
pozitronová emisní tomografie (PET) a to především s fúzí s CT obrazem, ale i metody jako
angiografie, flebografie či lymfografie, echokardiografie, transezofageální echokardiografie a
kontrastní rentgenové vyšetření polykacího aktu. Bronchoskopie a endobronchiální ultrasonografie
(EBUS), případně chirurgický odběr tkáně pak vede k histologické či cytologické diagnóze.

V rámci diferenciální diagnostiky zvažujeme nepravé nádory mediastina, tzv. pseudotumory mediastina
(mediastinální cysty, meningokéla), záněty (tuberkulóza nitrohrudních uzlin, chronická ohraničená
mediastinitida), nemoci jícnu (divertikly jícnu, achalázie jícnu, hiátová hernie), cévní abnormity,
sarkoidózu a Castlemanovu nemoc.

Dělení nádorů mediastina

Dělení pravých nádorů mediastina vychází z jejich histologické povahy. Rozeznáváme:
  * Nádory srdce.
  * Nádory thymu (thymom, karcinoid thymu).
  * Nitrohrudní struma (adenom štítnice, karcinom).
  * Nádory mediastinálních měkkých tkání (sarkomy).
  * Nádory neurogenní (neurinom, neurofibrosarkom, ganglioneurom, feochromocytom a další).
  * Maligní lymfomy.
  * Extragonadální zárodečné tumory (seminom, teratom, choriokarcinom, yolk-sack tumor).

Thymom

Thymom je nejčastějším nádorem horního předního mediastina. Tvoří 20-25 % všech mediastinálních
tumorů a 50 % všech tumorů předního mediastina. Jeho incidence je 0,25-0,32/100 000. Kromě příznaků
předního mediastinálního syndromu je asi u poloviny nemocných spjat s paraneoplastickými projevy,
nejčastěji sekundární myasthenií gravis.   Léčba thymomu se liší dle klinického stadia nemoci:
  * Stádium I: Léčbou volby pro nemetastazující thymom a thymický karcinom, byť i lokálně
pokročilý, je kompletní chirurgická resekce.
  * Stádia II-III: Kompletní chirurgická resekce a pooperační radioterapie za účelem snížení
výskytu lokálního relapsu, případně s primární chemoterapií u stádia III.
  * Stádia IVa and IVb: Chirurgické zmenšení tumoru (debulking), radioterapie a chemoterapie.

Rekurence thymomu mohou nastat i po několika letech, proto je doporučeno dlouhodobé sledování a
monitorování.

Nitrohrudní (intratorakální) struma

Nitrohrudní struma patří mezi nádory předního mediastina. Může v ní být skryt adenom, ale
i papilární, folikulární nebo anaplastický karcinom.

Mezenchymální nádory mediastina

Nádory měkkých tkání představují 10–15 % nádorů mediastina. Zahrnujících zejména sarkomy. Ty jsou
typické rychlým růstem a hematogenním metastazováním zejména do plic a jater. Jejich šíření je
agresivní s infiltrativním typem růstu. Léčba zahrnuje kombinovanou chemoterapii, chirurgické
odstranění a u některých typů i radioterapii.


Prognóza nádorů mediastina

Prognóza této široké skupiny nádorů se velmi různí. U thymomu rozhoduje komplexnost a rozsah
resekce, klinické stadium a histologický typ nádoru. Thymom asociovaný s myastenií gravis je
považován za prognosticky lepší a s menší invazivitou. Prognóza extragonadálních terminálních
tumorů je vždy horší než u analogických tumorů varlete. V případě neurogenních nádorů platí, že čím
nižší je věk nemocného, kdy se nádor vyskytne, tím je prognóza onemocnění lepší.


Maligní mezoteliom pleury

Za mezoteliomy označujeme nádory serózních blan vznikající z pleury, peritonea, perikardu, tunica
vaginalis testis a ovariálního epitelu. Až 80 % mezoteliomů vzniká v pleurální dutině. Maligní
mezoteliom pleury patří mezi nejzhoubnější a nejhůře léčitelné zhoubné nádory.

Epidemiologie

Incidence maligního mezoteliomu pleury je u žen 1–2,5/1 000 000 obyvatel/rok, u mužů na
10–66/1 000 000 ob/rok. Často postihuje pracovníky pracující s azbestem, jejich rodinné příslušníky
nebo obyvatele bydlících v blízkosti dolů na azbest či továren zpracovávajících azbest. Dlouhá
a odolná azbestová vlákna se dostávají s vdechovaným vzduchem do plicních sklípků a odtud mohou
cestovat až k pleuře, kde vyvolávají místní reakci, která může vést ke vzniku nádorového
onemocnění, které se může manifestovat až v dlouhém časovém odstupu od expozice. Ačkoliv se azbest
již už u nás přestal průmyslově používat, lze ještě v následujících desetiletích očekávat
vzestupnou tendenci výskytu maligního mezoteliomu pleury.

Diagnostika

V anamnéze je důležitý údaj o expozici azbestu. Z klinických symptomů může být přítomna dušnost,
pleurální bolest nebo dráždivý kašel, později celková únava a hmotnostní úbytek. Fyzikálním
vyšetřením se zjišťuje ztemnělý poklep v místě pleurálního výpotku a oslabené až vymizelé dýchání
v tomto místě.

Základní diagnostickou metodou je skiagram hrudníku a CT hrudníku, kde je zjištěn pleurální výpotek
a ztluštění pleury.  MR hrudníku může být nápomocno při podezření na prorůstání do stěny hrudní,
bránice nebo mediastina. Pomocnou metodou může být PET/CT hrudníku především v detekci možných
vzdálených metastáz.

Definitivní histologická diagnóza je však stanovena z biopsie pleury pod CT kontrolou nebo operačně
(explorativní torakoskopie). K přesné diagnóze je nutné také imunohistochemické vyšetření vzorku.
K hodnocení rozsahu onemocnění bylo vytvořeno několikero klasifikací, nejvíce osvědčenou je však
TNM klasifikace z roku 2009.

Léčba

Základem léčby je chemoterapie. Zlatým standardem je chemoterapie ve složení cisplatina a
pemetrexed. Druhá linie chemoterapie dosud není standardizována. Imunoterapie, použití vakcín,
biologická léčba či intrapleurální aplikace interferonů neprokázaly lepší výsledky oproti
chemoterapii. Z paliativních metod se užívá pleurodéza.

Prognóza

Bez použití chemoterapie byl medián celkového přežití asi 5–8 měsíců, při chemoterapii je dosaženo
přežívání přes 13 měsíců. Nejzásadnějšími prognostickými ukazateli zůstávají histologický typ, TNM
klasifikace a celkový stav nemocného.

Jiné nádory pleury

Jedná se o velmi vzácné nádory popisované spíše v jednotlivých kazuistikách, např. benigní
mezoteliom peritonea, solitární fibrózní nádor pleury, synoviální sarkom, ektopický thymom a další.

Sekundární nádory pleury

Sekundární nádory pleury jsou projevem metastazování jiných maligních nádorů. Nejčastěji se s nimi
setkáváme u bronchogenního karcinomu, karcinomu prsu a lymfomu. Klinický obraz a diagnostika je
stejná jako u primárních nádorů pleury. Léčba spočívá v léčbě základního onemocnění. Obecně je
přítomnost metastatického postižení pleury spojena s horší prognózou nemoci.

                                            Nádory kůže

R. Lakomý, A. Poprach, T. Kazda

Maligní melanom

Epidemiologie

Maligní melanom pochází z melanocytů. Nejčastěji se vyskytuje na kůži, méně často na sliznicích a v
oku. Incidence melanomu dramaticky roste. Nejvyšší výskyt je v Austrálii a na Novém Zélandu.
Incidenci a mortalitu maligního melanomu ukazuje obrázek č. 1 (SVOD).

http://www.svod.cz/graph/?sessid=nmpb0ug5e418pqkfqu66n8c7c3&typ=incmor&diag=C43&pohl=&kraj=&vek_od=
1&vek_do=18&zobrazeni=graph&incidence=1&mortalita=1&mi=0&vypocet=c&obdobi_od=1977&obdobi_do=2015&st
adium=&t=&n=&m=&pt=&pn=&pm=&t=&n=&zije=&umrti=&lecba=#

Rizikové faktory

Na vzniku onemocnění se podílí genetické faktory a faktory zevního prostředí. K prokázaným patří
mutace genů pro cyklin-dependentní kinázy (CDKN2A, CDK4), BRCA2, p16. Nejvýznamnějším zevním
faktorem je UV záření. Rizikovou skupinou jsou především jedinci s kožním fototypem I a II,
s četnými pigmentovými névy (> 50) nebo dysplastickými névy (> 5). Důležitá je také dávka UV záření
získaná v dětství a nárazové opalování se spálením.

Skríning a prevence

Rizikoví jedinci by měli být pod dohledem dermatologů (minimálně 1x ročně). Důležité je
samovyšetřování a ochrana před UV zářením.

Klinický obraz

Melanom může vzniknout de novo na volné kůži nebo v již existujícím pigmentovém névu (cca 1/3
případů). Zpravidla dochází ke změně névu podle známých kritérií (ABCDE). Může se objevit také
svědění nebo krvácení při ulceraci povrchu. Z klinického hlediska rozlišujeme několik podtypů -
povrchově se šířící melanom (SSM, nejčastější), nodulární melanom, lentigo maligna melanom (lentigo
maligna = prekurzorová in situ léze) a akrolentiginózní melanom. V úvodu se buňky melanomu šíří
lymfatickými cévami, později i krevními cestami do vzdálených orgánů, symptomy se pak odvíjejí od
lokalizace metastáz.

Obr. 1. Povrchově se šířící melanom na paži

Výsledek obrázku pro malignant melanoma

Obr. 2. Nodulární melanom na horním rtu

Výsledek obrázku pro malignant melanoma


Diagnostika a staging

Suspektní léze jsou indikovány k radikální excizi. Histologické vyšetření nám poskytne informace o
tloušťce nádoru v mm (dle Breslowa), hloubce invaze (dle Clarka), počtu mitóz, ulceraci a dalších
faktorech. Se zavedením cílené léčby se stanovují mutace v klíčových onkogenech (BRAF, NRAS,
případně cKIT). V rámci stagingu provádíme standardní RTG plic a UZ vyšetření spádových uzlin a
jater. U pokročilých onemocnění lze provést CT, celotělové PET/CT nebo MR vyšetření.

Základní principy léčby dle klinických stadií

Základem léčby melanomu je chirurgický výkon. Od stadia IB je indikováno vyšetření první spádové
lymfatické uzliny (tzv. sentinelové uzliny), při její pozitivitě pak disekce spádové uzlinové
oblasti. U rizikových pacientů (stadium IIB-III) lze zvážit pooperační imunoterapii s interferonem
alfa, ovšem s nejistým benefitem. U pokročilých forem onemocnění (inoperabilní stadium III a
stadium IV) se v posledních letech užívá cílená léčba a moderní imunoterapie. Cílenou léčbu dnes
indikujeme u pacientů s mutací onkogenu BRAF V600 (pozitivita u cca 40-50 %), kde používáme tzv.
BRAF inhibitory v monoterapii (dabrafenib, vemurafenib) nebo v účinnější kombinaci s MEK inhibitory
(dabrafenib + trametinib, vemurafenib + cobimetinib). V případě imunoterapie jde především o
monoklonální protilátky blokující inhibiční receptory na T lymfocytech: anti-PD-1 protilátky
nivolumab a pembrolizumab a anti-CTLA-4 protilátka ipilimumab. Léčebné odpovědi při imunoterapii
mají dlouhodobý potenciál, a to i přes ukončení léčby z různých důvodů. Limitující u imunoterapie
může být její specifická toxicita (irAE - imunitně podmíněné vedlejší účinky podobné autoimunitním
onemocněním). Při závažné irAE je nutno léčbu přerušit nebo trvale ukončit a zahájit
imunosupresivní léčbu s kortikoidy, případně dalšími imunosupresivy při jejich malé účinnosti.
Pokud nelze indikovat cílenou léčbu nebo moderní imunoterapii, nebo jsou jejich možnosti vyčerpané,
tak můžeme pacientovi nabídnout paliativní chemoterapii. K používaným cytostatikům patří
dakarbazin, cisplatina, vinblastin, vinkristin, deriváty nitrosourey a paklitaxel. Počet léčebných
odpovědí a vliv chemoterapie na délku přežití je velmi omezený (chemoterapie může vést
k prodloužení přežití nejvýše o několik měsíců).

Prognóza dle klinických stadií

Pravděpodobnost 10letého přežití je u nádorů s tloušťkou ≤ 1 mm 92 %, u 1,01-2 mm 80 %, u 2,01-4 mm
63 % a u > 4 mm cca 50%. Horší prognózu mají pacienti s postižením spádových uzlin (5leté přežití u
stadia IIIA – 78 %, IIIB – 59 %, IIIC – 40 %). Prognóza pacientů s diseminovaným melanomem byla
v době chemoterapie velmi špatná. Pěti let se dožívalo cca 10 % pacientů. S nástupem moderní léčby
jsme svědky podstatného zlepšení. Jak v případě imunoterapie, tak i cílené léčby lepších výsledků
dosahují chemoterapií nepředléčení pacienti s méně pokročilým onemocněním.

Dispenzarizace (follow up)

Kontroly u onkologa nebo dermatologa první 2 roky á 3-6 měsíců, další 3 roky á 6-12 měsíců, dále 1x
ročně. Zobrazovací metody a kontroly laboratoře jsou individuálně voleny dle stadia onemocnění a
rizika relapsu.

Kazuistika č. 1

65letý muž s nodulárním maligním melanomem zad, s ulcerací, Clark V, Breslow 7,0 mm, s postižením
spádových uzlin, bez mutace onkogenu BRAF, klinické stadium IIIC, s časným inoperabilním relapsem
v kůži a uzlinách. Paliativní chemoterapie s dakarbazinem byla neúčinná, došlo k rozšíření metastáz
do jater, plic a mediastina. Následně proběhla II. linie léčby s ipilimumabem, s efektem dlouhodobé
kompletní remise (obr. 1).


Obr. 1 Masivní generalizace nádoru do jater, plic mediastina (PET a PET/CT), regrese metastáz po 12
týdnech a kompletní remise po 24 měsících léčby




Kazuistika č. 2

56letá žena s nodulárním maligním melanomem kůže temene hlavy, pT4a, již vstupně s diseminací do
uzliny retromandibulárně vlevo a jater, stadium IV, bez mutace onkogenu BRAF. První linie léčby s
imunoterapií ipilimumabem musela být po 2 cyklech pro toxicitu ukončena (autoimunitní kolitida s
průjmy 3. stupně). Po zaléčení kortikoidy a ústupu průjmů byla pro progresi v játrech indikována 2.
linie léčby s anti-PD-1 protilátkou nivolumabem, s dobrou tolerancí a účinkem. Po 6 měsících byla
dosažena kompletní remise, která trvá dosud (obr. 2).

Obr. 2 Generalizace nádoru do jater a uzliny retromandibulárně vlevo (PET), kompletní regrese
metastáz po 6 měsících léčby s nivolumabem, která trvá dosud.



Nemelanomové nádory kůže

Epidemiologie

Nemelanomové nádory kůže jsou heterogenní skupina onemocnění s různým biologickým chováním.
Incidence nemelanomových kožních nádorů celosvětově roste, jde o nejčastější nádory vůbec. K
nejčastějším kožním nádorům epitelového původu patří bazocelulární a spinocelulární karcinom.

http://www.svod.cz/graph/?sessid=nmpb0ug5e418pqkfqu66n8c7c3&typ=incmor&diag=C44&pohl=&kraj=&vek_od=
1&vek_do=18&zobrazeni=graph&incidence=1&mortalita=1&mi=0&vypocet=c&obdobi_od=1977&obdobi_do=2015&st
adium=&t=&n=&m=&pt=&pn=&pm=&t=&n=&zije=&umrti=&lecba=#

Rizikové faktory

K základním rizikovým faktorům patří UV záření (chronická expozice), ionizující záření, chronická
imunosuprese, chemické karcinogeny, genetické faktory (xeroderma pigmentosum). U spinaliomů také
chronická jizevnatá onemocnění (vředy, píštěle) a HPV infekce (nádory v anogenitální oblasti).

Skríning a prevence

Preventivní prohlídky u praktických lékařů. Rizikoví jedinci by měli být pod dohledem dermatologů.
Důležité je samovyšetřování a ochrana před UV zářením. Prevence nákazy HPV (očkování).

Klinický obraz

Bazaliomy často rostou ve formě uzlíků, po létech ulcerují (ulcus rodens). Spinaliomy mají zpočátku
vzhled tuhého hrbolatého ložiska. Ložisko může ulcerovat nebo naopak růst ve formě exofytu. Na
rozdíl od bazaliomů mají spinaliomy větší tendenci k lymfogenní diseminaci a při pokročilých
stavech se šíří i hematogenně (např. do plic).

Diagnostika a staging

Základem je klinické a histologické vyšetření. U pokročilejších spinaliomů se vzhledem k riziku
lymfogenní diseminace provádí UZ vyšetření spádových uzlin. U hodně pokročilých stavů je třeba
vyloučit i vzdálenou diseminaci (UZ jater, RTG plic, případně CT vyšetření).

Obr. 1. Spinocelulární karcinom na dorzu ruky

Výsledek obrázku pro spinocellular carcinoma skin


Obr. 2. Spinocelulární karcinom na ušním boltci

Výsledek obrázku pro spinocellular carcinoma skin


Základní principy léčby dle klinických stadií

Základní metodou je chirurgická léčba. U málo pokročilých bazaliomů nevhodných k chirurgickému
řešení (oblast hlavy, mnohočetné bazaliomy) lze použít kryoterapii s tekutým dusíkem nebo kurativní
radioterapii. K méně častým metodám patří fotodynamická léčba. U lokálně pokročilých a
metastatických bazaliomů s vyčerpanými možnostmi chirurgie i radioterapie je metodou volby cílená
léčba – vismodegib (inhibice hyperaktivní Hedgehog signální dráhy). U spinaliomů v případě
diseminace používáme paliativní systémovou chemoterapii (cisplatina, 5-fluorouracil, paklitaxel,
ifosfamid, metotrexat).

Prognóza dle klinických stadií

Prognóza počátečních stadií bazaliomů a spinaliomů je výborná. Radikální excizí je v případě
spinaliomů vyléčeno 90-95 % pacientů, v případě postižení spádových lymfatických uzlin je
pravděpodobnost 5letého přežití cca 40-70 %, při vzdálené diseminaci je pravděpodobnost 5letého
přežití do 10 %. Bazaliom metastazuje vzácně. Pacienta spíše ohrožuje lokálně destruktivním růstem,
úmrtí je výjimečné.

Dispenzarizace (follow up)

Pacient by měl být pravidelně sledován kožním lékařem, případně onkologem. U spinaliomů je kromě
vyšetření kůže důležité kontrolovat i spádové lymfatické uzliny, u vysoce rizikových pacientů
pátrat po možné vzdálené diseminaci (RTG plic). Důležité je samovyšetřování a prevence (omezení
expozice UV záření).

                                   Sarkomy kostí a měkkých tkání

D. Adámková Krákorová, I. Kocáková

Nádory kostí

Největší skupinu nádorů v kostěném skeletu tvoří benigní kostní nádory následované metastatickým
kostním postižením (tzv. sekundární kostní nádory). Primární nádory kostí (sarkomy) jsou poměrně
vzácné a tvoří pouze 0,2-0,3 % všech zhoubných nádorů. Ročně bývá v ČR nově diagnostikováno do 100
případů kostních sarkomů. Klasifikační schéma dle WHO z roku 2013 popisuje více než 20 subtypů.
Mezi nejčastější patří osteogenní sarkom (OSA), Ewingův sarkom (ES) a chondrosarkom (ChoSa). Vzácné
jsou pak špatně diferencované kostní sarkomy, chordom, adamantinom a semimaligní obrovskobuněčný
kostní nádor.

Epidemiologie, biologické chování

Osteosarkom je nejčastější kostní sarkom dětí a adolescentů. Postihuje nejvíce okolí kolene
(distální femur, proximální tibie). Má několik histologických subtypů (např. vysoce maligní
osteoblastický, chondroblastický, fibroblastický, teleangiektatický, dále periostální či nízce
maligní parostální, centrální). Typické je časné hematogenní šíření podobně jako u Ewingova sarkomu
(resp. nádorů rodiny Ewingova sarkomu, „ESFT“), který je s incidencí o něco vyšší typickým nádorem
adolescentů či starších. ES častěji než OSA postihuje ploché kosti, pánev a osový skelet. Může být
i v měkkých tkáních. Typická je translokace chromozomu 11/22. Nejčastějším sarkomem dospělého věku
je chondrosarkom, postihuje končetiny i ploché kosti axiálního skeletu (pánev, lopatka), typickou
je tvorba chrupavčité matrix.

Graf: Věková struktura (ČR 2006-2015), zeleně: sarkomy kostí, modře: sarkomy měkkých tkání, svislá
osa: podíl pacientů dle věkových kategorií, vodorovná osa: věk

Rizikové faktory

Jsou známy některé predisponující faktory, familiární genetické syndromy a stavy, které mohou hrát
důležitou roli v etiopatogeneze sarkomů. Uvádí se vyšší výskyt OSA i ChoSa vzniklých na podkladě
původně benigní kostní léze (Pagetova choroba, osteogenesis imperfekta, fibrózní dysplasie, kostní
infarkt, aneurysmatická kostní cysta, neosifikující fibrom…) nebo po předchozí léčbě zářením (RT).
Specifické genetické abnormality se vyskytují u pacientů s retinoblastomem (mutace Rb genu, výskyt
OSA až 500x vyšší než v ostatní populaci). Li-Fraumeniho syndrom s sebou nese familiární mutaci
p53. U ES spojitost s genetickou zátěží popsána nebyla.

Skríning a prevence

Speciální skríning neexistuje a prevence se neliší od obecných preventivních doporučení.

Klinický obraz

Nejčastěji bolest, intermitentní, většinou noční, lokalizovaná do hloubky, postupně se zhoršující.
Později otok, zarudnutí a hmatná bolestivá rezistence, může být spojena s poruchou funkce
končetiny. Prvním příznakem může být až patologická zlomenina nebo vzdálené metastázy. Pro ES jsou
typické nespecifické klinické příznaky (teploty, leukocytóza, zvýšená sedimentace, nechutenství,
úbytek na váze). ChoSa bývají dlouho klinicky němé (např. v oblasti pánve) a mohou tak dorůstat
enormních rozměrů.



   Osteosarkom                 Ewingův sarkom        Ewing-like sarkom       Chondrosarkom žeber


Diagnostika a staging

Zásadní je kvalitně odebraná anamnéza, klinické vyšetření, prostý RTG snímek doplněný MR/CT
vyšetřením, scintigrafie skeletu, RTG hrudníku. Histologické ověření je preferováno cestou otevřené
biopsie pro odběr dostatečného množství materiálu. Dle histologie pak doplnění CT hrudníku. Pro
další léčbu a prognózu nemocného je zásadní, zda je nemoc iniciálně lokalizovaná či metastatická.


          Osteosarkom               Ewingův sarkom        Ewingův sarkom s patologickou frakturou



Chondrosarkom                      znovu chondrosarkom               Obrovskobuněčný kostní nádor


Základní principy léčby

Léčba všech kostních nádorů by měla být prováděna ve specializovaných centrech v režii zkušeného
mezioborového týmu, kam by měl být odeslán každý pacient s dosud negativní onkologickou anamnézou,
a to již na základě prostého RTG snímku (onkologický reflex, okulomotorický reflex).

Osteogenní sarkom – radikální chirurgický výkon je metodou volby lokalizovaných nízce maligních
OSA. Léčba chemosenzitivních vysoce maligních OSA je multimodální. Po neoadjuvantní chemoterapii
(NCHT) dochází k léčbě lokální (chirurgické včetně resekce ev. metastáz) s následnou adjuvantní
CHT. Mezi běžně užívaná cytostatika patří adriamycin, cisplatina a vysokodávkovaný methotrexat.
Radikalita chirurgického výkonu je pro další osud pacienta zásadní. Obecně je preferováno provedení
končetinu šetřícího výkonu. Při inoperabilním nálezu i po předchozí CHT je metodou lokální léčby
paliativní ozáření.

Ewingův sarkom je nádor vysoce chemo/radiosenzitivní, proto je iniciální záměr léčby vždy
kurativní. Po kombinované NCHT (v EU vinkristin, etoposid, ifosfamid, adriamycin) následuje léčba
lokální s preferencí léčby chirurgické nad RT. Odpověď na NCHT (měřená podle % nekróz) vykazuje
korelaci s celkovým přežitím podobně jako u OSA. Po léčbě lokální následuje léčba konsolidační.
Její charakter závisí na efektu předchozí léčby (samotné chemoterapie nebo v kombinaci s
radioterapií).

Chondrosarkom je označován za chemo/radiorezistentní. Metodou volby je chirurgický výkon. Není-li
možný, pak je možné provést paliativní RT nebo pouze symptomatickou paliativní léčbu. Prognóza
metastatické nemoci je nadále extrémně nepříznivá.

Prognóza vysoce maligních OSA a ES se po zavedení multimodální léčby zlepšila. V zásadě je
systémová léčba vedena dle stejných léčených protokolů u dětí, adolescentů i dospělých. Za
předpokladu zachování denzity systémové léčby mají dospělí pacienti obdobné léčebné výsledky jako
je tomu u malých pacientů. U lokalizovaných forem nemoci se dožívá 5 let kolem 70-75 % nemocných.
Výsledky léčby metastatické choroby jsou nadále tristní (3 roky přežívá 30 % pacientů). Extrémně
nepříznivou prognózu mají pacienti s progresí v průběhu systémové léčby, časně po jejím ukončení a
pacienti s kostními metastázami. Dlouhodobé přežití nízce maligních sarkomů po radikálním
chirurgickém výkonu je příznivé. Sledování po léčbě je celoživotní, frekvence a rozsah vyšetření je
dán typem nádoru i proběhlou léčbou.


1)                                             2)                                        3)

Obrázek č. 1: patologická zlomenina v terénu osteogenního sarkomu u 9letého chlapce, chybně
provedená osteosyntéza s rizikem časné hematogenní diseminace, naprostá absence onkologického
reflexu

Obrázky č. 2, 3: osteogenní sarkom makroskopicky a po adekvátním chirurgickém řešení


Sarkomy měkkých tkání

Epidemiologie

Sarkomy měkkých tkání (STS) jsou nádory vzácné - společně se sarkomy kostí tvoří asi 1 % všech
nádorů. V letech 2011-2015 bylo v ČR průměrně ročně diagnostikováno 512 měkkotkáňových sarkomů
(incidence 5/100 tis/ročně). Jde o heterogenní skupinu nádorů odvozených z mezenchymu, které se za
normálních okolností diferencují ve svalovou nebo tukovou tkáň, vazivo, kost nebo chrupavku.
Vyrůstat mohou kdekoliv na těle a setkáváme se s nimi napříč všemi věkovými skupinami. Sarkomem
typickým pro dětský věk je rhabdomyosarkom (RMS). U pacientů dospělého věku dominují tzv.
non-rhabdomyosarkomy (NRSTS). Histopatologická klasifikace dle WHO z roku 2013 popisuje > 50
subjednotek. Každý subtyp představuje specifickou chorobu lišící se svým biologickým chováním i
citlivostí k léčbě. Metastatické šíření je především hematogenní cestou.


Rizikové faktory

Většina sarkomů vzniká sporadicky. Podobně jako u kostních sarkomů jsou známé predisponující
faktory, familiární genetické syndromy (NF1, p53 mutace, APC mutace…) a stavy (chronický lymfedém),
které mohou hrát důležitou roli v etiopatogeneze sarkomů. Radiací indukované STS tvoří přibližně
2,5 % ze všech STS, ale pouze necelé 1 % pacientů ozářených pro primární nádor onemocnění
sekundárním STS.

Screening a prevence

Speciální screening neexistuje a prevence se neliší od obecných preventivních doporučení.

Klinický obraz

Nejčastějším příznakem je nebolestivé zduření. V 50 % jsou postiženy končetiny, ve 40 % trup a
retroperitoneum, v 10 % oblast hlavy/krku. Častá je úrazová anamnéza, která může vést k podcenění
příznaků a oddálení správné diagnózy. V lokalizaci hrudní/břišní bývá často prvním příznakem až
tlak nádorové masy na okolní orgány.


Světlobuněčný sarkom          Pleimorfní rhabdomyosarkom     Kaposiho sarkom

Diagnostika a staging

Každá v hloubce uložená měkkotkáňová masa stejně jako rezistence > 5 cm (cca velikost golfového
míčku!) uložená na periferii by měla být považována za suspektní ze STS a pacient by měl být
odeslán na specializované pracoviště před jakoukoliv intervencí. Histologická verifikace otevřeně
či biopsií by měla být provedena erudovaným lékařem. Samozřejmostí je vyhodnocení zkušeným
patologem. V algoritmu zobrazovacích metod je metodou první volby ultrasonografie s upřesněním
CT/MR. Výhodou CT oproti MR je zobrazení kalcifikací v nádoru a zobrazení změn přilehlého skeletu.
Pozitronová emisní tomografie (PET) není standardním vyšetřovacím postupem, u nízce maligních
nádorů může být dokonce falešně negativní. Po histologickém ověření je doplňován také
radionuklidový kostní sken, CT hrudníku, UZ/CT břicha či CNS dle histologie. V rámci stagingu je
hodnocen rozsah a grade nádoru, stav spádových uzlin a absence či přítomnost metastáz.


Leiomyosarkom jater                                  Dedif. liposarkom pánve



MTS plicní (limitované)                                        Časný plicní relaps s infaustní
prognózou

Základní principy léčby

Léčebná strategie se liší podle typu sarkomu, je odlišná pro skupinu RMS a NRSTS. Léčba
alveolárního a embryonálního RMS je vedena dle specifických léčebných protokolů. Předem dobře
naplánovaná chirurgická léčba má jako jediná kurativní potenciál, zásadní je kvalita resekčních
okrajů. Léčba zářením (RT) je nejčastěji indikována jako léčba adjuvantní s cílem zlepšení lokální
kontroly nádoru při zachování maximální funkčnosti postiženého orgánu (především u nízce
diferencovaných, povrchově i hluboce uložených nádorů končetin nad 5 cm). Svoje místo má v léčbě
paliativní (inoperabilita, recidivy). V současné době není podání adjuvantní chemoterapie
standardně doporučováno u NRSTS dospělých pacientů. Výsledky studií prokázaly prodloužení
bezpříznakového období, bez zásadní změny celkového přežití. Z léčby mohou profitovat pacienti
s končetinovými sarkomy, grade III, s potenciální chemosenzitivitou (synoviální sarkom,
leiomyosarkom, liposarkom), v dobrém celkovém stavu. Spektrum účinných látek pro léčbu sarkomů je
omezené (antracykliny, ifosfamid, pazopanib, dakarbazin, trabectedin, gemcitabin, docetaxel,
eribulin, paklitaxel). V léčbě neresekabilního/metastatického postižení (plíce, skelet, játra,
vzácněji uzliny) má podání systémové chemoterapie paliativní charakter a je metodou volby. Reálným
cílem paliativní systémové léčby je uspokojivá kvalita života bez výrazného či pouze limitovaného
efektu na celkové přežití. U starších polymorbidních pacientů s histologicky chemorezistentním
typem nádoru je na místě i volba taktiky watch and wait. Podání předoperační CHT či RT při
inoperabilním nádoru je v kompetenci zkušeného mezioborového týmu stejně jako možnosti paliativní
léčby lokoregionální (lokoreg. perfúze, kombinace reiradiace s hypertermií apod.).

Léčba gastrointestinálních stromálních tumorů se od ostatních subtypů STS liší.


Liposarkom břišní 8 kg        Solitární fibrózní tumor před a perioperačně

Prognóza

5leté přežití se u dospělých pacientů pohybuje kolem 60-65 %, u dětí kolem 75 % v závislosti na
stupni biologické aktivity, velikosti, hloubce, lokalizaci a histologickém typu. Až 30 % pacientů
se dočká lokální recidivy. 15-20 % pacientů má detekovány vzdálené metastázy v době stanovení
diagnózy, u téměř 50 % nemocných dochází k rozvoji metastatické nemoci do 5 let od stanovení
diagnózy. Medián přežití se pohybuje u generalizovaného onemocnění mezi 8-14 měsíci. Výjimku
představují pacienti s výskytem limitovaného plicního postižení s možností radikální resekce, u
kterých může být takto dosaženo i dlouhodobého přežívání bez známek onemocnění. Sledování se řídí
podobnými principy jako u kostních sarkomů.

Kazuistika

33letý otec rodiny si všiml 12/2009 nebolestivého zduření velikosti švestky na boční straně penisu.
Vyšetřován byl cestou krajského urologického pracoviště. Na CT/MR 4/2010 popsána tu infiltrace
penisu v. s. vycházejícího z obl. uretry, 9 x 4,7 x 5 cm, infiltrace obou kavernózních těles.



 4/2010                                                                          7/2011

Probatorní excise uzavřena jako malobuněčný neuroendokrinní tumor, tedy atypická histologie u
mladého muže, navíc v nezvyklé lokalizaci. 2. čtení histologie nebylo provedeno. Na urologickém
pracovišti indikován k mutilujícímu výkonu – 5/2010 provedena totální amputace penisu, orchiektomie
vlevo, perineostomie. Histologicky včetně 2. čtení potvrzen extraskeletální Ewingův sarkom, vysoce
mitoticky aktivní, s perineurální propagací. Šlo o neradikální chirurgický výkon s pozitivními
resekčními okraji v oblasti symfýzy. Na jiném pracovišti proveden restaging včetně doplnění fuzních
genů. Pacient byl léčen modifikací léčebného protokolu Euro Ewing 99 chemo- i radioterapií, v
kompletní remisi léčba ukončena 5/2011. 10/2013 byl zjištěn relaps plicní oboustranně. Následovala
léčba systémová, hrudní chirurgický výkon s další CHT i velkoobjemovým ozářením plic. Dosaženo bylo
2. kompletní remise. Rok poté další relaps v mediastinu, operace, systémová léčba, stereotaktické
ozáření. Pacient umírá na progredující onemocnění 5/2017, tedy 7 let po stanovení diagnózy. Kvalita
života byla po celou dobu výrazně limitována následky úvodem provedeného mutilujícího výkonu.
Pozorný čtenář, doufejme, nepřehlédne rezervy v iniciální diagnostice a léčbě tohoto mladého muže.
Ewingův sarkom je nádor vysoce chemo-radiosenzitivní.

                                           Karcinom prsu

K. Petráková

Epidemiologie

Karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen na celém světě. Incidence karcinomu prsu stoupá,
zvláště ve vyspělých zemích západní Evropy a USA, zvyšuje se s věkem – nejčastěji postihuje ženy ve
věku 50 až 75 let. Při stoupající incidenci v ČR mortalita stagnuje a za poslední roky dokonce
klesá. Důsledkem je vyšší prevalence, tedy počet žijících žen s diagnózou karcinomu prsu, která je
nejvyšší u solidních nádorů vůbec.

Na tomto příznivém faktu se podílí časná diagnostika a účinnější léčba časných ale i pokročilých
stadií karcinomu prsu.


Etiologické faktory

Etiopatogeneze karcinomu prsu není zcela jasná. V dnešní době jsou však známé určité rizikové
faktory, které zvyšují riziko vzniku této nemoci. Přibližně 5-10 % karcinomů je podmíněno
geneticky. Nejčastěji pozorované mutace jsou v oblasti genu BRCA1 a BRCA2 a zvyšují riziko vzniku
karcinomu prsu až na 84 %.  Riziko karcinomu prsu je zvýšené i u pacientek s pozitivní rodinnou
anamnézou a to i bez průkazu výše uvedených genů. K dalším rizikovým faktorům patří předchozí léčba
ionizujícím zářením (např. pacientky po léčbě Hodgkinova lymfomu), časný nástup menarché a pozdní
nástup menopauzy (po 50. roku života), premaligní změny v prsu, hormonální substituční léčba
(hlavně kombinovaná substituce estrogen + gestagen), vyšší příjem alkoholu a nedostatek pohybu.

Klinické příznaky

Mezi alarmující příznaky řadíme změnu velikosti a tvaru prsu, retrakci bradavky nebo kůže, edém
kůže (pomerančová kůže - peau d’orange), erytém kůže, asymetrii bradavek, ulceraci a ekzém bradavky
(Pagetova choroba), výtok z bradavky, zejména s příměsí krve, bolest prsu, hmatnou resistenci
v prsu, eventuálně v axile či v nadklíčku. Nepřímou známkou nádoru je někdy lymfedém končetiny,
který může vzniknout v důsledku postižení axilárních uzlin nádorem.

Obr. 1 Lokálně pokročilý nádor prsu s retrakcí bradavky a počínající inflamatorní reakcí kůže

Výsledek obrázku pro breast cancer reatraction of nipl


Diagnostika a screening

Zobrazovací metody: Základním diagnostickým vyšetřením je mamografie (MG), která je při mamárním
screeningu nezastupitelná. Mamogafické vyšetření je doporučeno v rámci screeningu karcinomu prsu u
žen od věku 45 let jednou za 2 roky. Její přínos se snižuje u žen s denzní žlázou (dense breast).
Ultrazvukové vyšetření prsu je indikováno u žen mladých, těhotných a kojících, dále jako doplňující
metoda k mamografickému vyšetření u denzní žlázy a při nejednoznačných nálezech. Magnetická
rezonance (MR) je součástí rutinního vyšetření u žen s vysokým rizikem karcinomu prsu. K vyloučení
vzdálených metastáz v době diagnózy se zpravidla doplňuje UZ jater a RTG plic.

Obr. 2. Mamografický obraz nádoru prsu

Výsledek obrázku pro breast cancer

Histologie: Každá podezřelá léze by měla být histologicky ověřena. K tomuto účelu slouží core cut
biopsie, kterou se získá válec tkáně k dalšímu vyšetření. Základními parametry sloužícími
k rozhodování o další léčbě je stanovení typu karcinomu prsu, stupně diferenciace (grading),
vyšetření estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR), intensity proliferace a
HER2.

Nádorové markery jako je karcinoembryonální antigen (CEA) a CA 15–3 nemají místo v primární
diagnostice karcinomu prsu. Někdy slouží pro sledování dynamiky metastatického onemocnění.

Prevence

Primární prevence, t.j. předcházení karcinomu prsu redukcí rizikových faktorů, je výrazně omezená.
Důležitá je životospráva - dostatek pohybu a dietní opatření. Je nutné zvažovat podávání hormonální
substitutční léčby, hlavně kombinované na delší dobu než 5 let. U žen s genetickou zátěží lze
zvážit bilaterální profylaktickou mastektomii s okamžitou rekonstrukcí. Důležitou součástí je
pravidelné samovyšetřování prsu pacientkami a další došetření lékařem v případě jakéhokoliv
abnormálního nálezu.

Léčba

Léčba karcinomu prsu je téměř vždy multimodální v závislosti na TNM klasifikaci, tedy klinickém
stadiu nemoci a na fenotypu nádoru. Obvykle se v různé míře používá všech léčebných modalit:
operace a radioterapie jakožto metody lokoregionální a dále léčby systémové, tj. chemoterapie,
hormonoterapie a nově i léčby cílené (targeted therapy). K rozhodování o léčbě slouží prediktivní a
prognostické faktory.

Hormonální léčba.

Mezi prediktivní faktory patří stanovení ER a PR, při jejich pozitivitě můžeme očekávat odpověď na
hormonoterapii. Přibližně 75 % nádorů exprimuje hormonální receptory. Na receptory se vážou
estrogeny a působí jako růstové faktory. Zabráněním vazby estrogenů na receptory nebo snížením
hladin estrogenů tak můžeme ovlivnit růst nádoru.

Možnosti eliminace účinku estrogenů

Jedná se v principu o následující mechanizmy:

Ablativní: odstranění či vyřazení z funkce žlázy produkující příslušný hormon, tj. ovaria
(chirurgické odstranění ovarií nebo použití tzv. chemické kastrace - LH-RH analoga).

Kompetitivní: kompetice o vazebné místo na estrogenové receptory buňky (tamoxifen, fulvestrant).

Inhibiční: blokáda enzymu aromatázy, který je zodpovědný za biosyntézu estrogenů v tukové tkáni; je
účinná pouze u postmenopauzálních pacientek, tedy v nepřítomnosti funkčních ovarií (inhibitory
aromatázy – anastrozol, letrozol,  exemestan).

Chemoterapie

Chemoterapie je indikována u agresivnějších nádorů vyššího gradu, s vyšší proliferací a
s negativitou ER a PR.

Cílená léčba

Přibližně u 15 % karcinomů prsu lze prokázat amplifikaci HER2 genu. Tyto nádory jsou agresivnější a
mají horší prognózu. V současné době je v klinické praxi dostupných několik léků, které ovlivňují
přenos signálu cestou receptoru HER2. K nejvýznamnějším patří monoklonální protilátka proti HER2
trastuzumab, která zcela změnila prognózu tohoto onemocnění, dále pertuzumab, lapatinib a nově i
tDM1 (T=trastuzumab, DM1= emtansine, silné cytostatikum navázané na trastuzumab).

Chirurgická léčba

Cílem chirurgické léčby je kompletní odstranění nádoru. Přistupuje se k ní tedy v případě, kdy byly
u pacientky vyloučeny vzdálené metastázy. Dnes jsou upřednostňovány chirurgické výkony šetřící prs,
jako je kvadrantektomie (odstranění příslušného kvadrantu prsu s nádorem) či lumpektomie
(tumorektomie), což je pouhá extirpace nádoru s lemem nepostižené tkáně. Alternativou k exenteraci
axily je histologické vyšetření sentinelové uzliny (sentinel node biopsy, SNB). Jedná se o jednu
uzlinu či skupinu uzlin, které jsou jako první postiženy metastatickým procesem. Po radikální
mastektomii může být indikována rekonstrukční operace prsu, a to buď vlastní tkání (autologní) nebo
pomocí cizího materiálu (aloplastická).

Koncepty léčby jednotlivých stadií

Čistě neinvazivní karcinom – carcinoma in situ – stadium 0

Obyčejně se jedná o náhodný nález při screeningovém vyšetření. Ačkoliv maligní buňky jsou
jednoznačně přítomny, nedochází k infiltrativnímu růstu a nádor nemá schopnost metastazování.
Častěji se jedná o invazivní duktální karcinom in situ (DCIS), u kterého je indikována exstirpace,
méně často o invazivní lobulární karcinom in situ (LCIS), u kterého stačí zpravidla sledování.

Klinická stadia I, IIA, IIB

Základem léčby nádorů těchto klinických stadií je prs zachovávající operace, vždy následovaná
adjuvantní radioterapií. V případě N0 je indikováno peroperační vyšetření SNB, v případě pozitivity
lymfatických uzlin (min. N1) pak disekce axily s histologickým vyšetřením všech odebraných uzlin.
Minimální požadavek je 10 odebraných a vyšetřených uzlin z I. a II. etáže axily. Neoadjuvantně je
chemoterapie podávána pouze ve vybraných případech, tj. u nádorů větších rozměrů, kdy částečné
zmenšení nálezu umožní vyhnout se ablaci celého prsu a provést prs zachovávající operaci.

Po operaci následuje u většiny pacientek adjuvantní systémová léčba a radioterapie. Cílem
adjuvantní léčby je eradikace mikrometastáz po chirurgickém odstranění nádoru. Důsledkem je výrazné
snížení počtu recidiv, pravděpodobnosti pozdějšího metastazování a prodloužení přežití pacientek.
Indikace léčby je založena na prognostických faktorech, na základě kterých jsou pacientky rozděleny
do rizikových skupin. Vzhledem k tomu, že se jedná o kurativní léčbu, je důležité dodržet dávky a
intervaly jednotlivých cytostatik i za cenu toxicity.

Adjuvantní chemoterapie je indikována u agresivnějších nádorů s vyšší proliferací a nižší
pozitivitou ER. Nejčastěji jsou používány kombinace FAC (5-fluorouracil, doxorubicin,
cyklofosfamid), FEC (5-fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid), AC (doxorubicin, cyklofosfamid),
CMF (cyklofosfamid, methotrexat, 5-fluorouracil), AC-T (doxorubicin, cyklofosfamid, paclitaxel),
FEC-docetaxel, TC (docetaxel, cyklofosfamid).

Klinická stadia IIIA a IIIB

Ve všech případech je indikována adjuvantní systémová léčba. Chemoterapie je standardem, hormonální
léčba je vhodná u pacientek s pozitivními hormonálními receptory. Při použití chemoterapie jsou
nejčastěji používány kombinace FAC, FEC, AC, AC-T, TC. Podle klinických možností je možno aplikovat
nejdříve neoadjuvantní systémovou léčbu s následnou operací, adjuvantní léčbou a radioterapií. U
pacientek, kterým nelze z nějakého důvodu podat systémovou léčbu, přistupujeme k operačnímu řešení
a/nebo kurativní radioterapii.

Klinické stadium IV – metastatický karcinom prsu (MBC)

Pacientky s MBC jsou inkurabilní. Hlavním cílem léčby je prodloužení přežití za dobré kvality
života. Neexistuje „zlatý standard“ léčby MBC. Při výběru léčebného postupu je potřeba zvažovat
fenotyp nádoru, agresivitu onemocnění, věk pacientky a její komorbidity a přání pacientky. V zásadě
preferujeme léčbu s minimálními nežádoucími účinky, abychom tak prodloužili co nejvíc aktivní fázi
života pacientky.

U pacientek s ER pozitivním karcinomem prsu, kde lze předpokládat odpověď na hormonální léčbu, a
kde se nejedná o rychle progredující agresivní onemocnění, je obecně doporučována hormonální léčba,
která je dobře tolerovaná. Po selhání hormonální léčby potom přichází na řadu chemoterapie.

U pacientek s ER negativním karcinomem prsu lze v současné době použít k léčbě pouze chemoterapii
(antracyklin, taxan, kapecitabin, eribulin, vinorelbin nebo gemcitabin v monoterapii nebo
v kombinaci).  Pacientky s prokázanou zvýšenou expresí HER2 proteinu by měly být léčeny kombinací
chemoterapie (nejčastěji taxanem) s monoklonální protilátkou trastuzumabem a pertuzumabem  a hned
v první linii léčby.

Dispenzarizace (follow-up, sledování po léčbě)

Základním vyšetřením při sledování pacientek po léčbě karcinomu prsu je klinické vyšetření
v intervalu 4-6 měsíců podle rizika relapsu. Mamografické vyšetření se provádí po 12 měsících. U
pacientek léčených tamoxifenem se doporučuje gynekologické vyšetření jednou za rok (vyšší riziko
endometriálního karcinomu). Jiná pravidelná vyšetření jako je UZ jater, RTG plic, nebo scintigrafie
skeletu nejsou rutinně prováděna, což je v konsenzu s mezinárodními doporučeními.

Kazuistika

U 28leté ženy byl zjištěn nádor pravého prsu velikosti 3 cm a dle UZ i uzlina v podpaží, vzdálené
metastázy nebyly prokázány (T2N1M0). Nádor byl histologicky verifikován jako ER a PR negativní,
HER2 negativní, G3, s vyšší proliferací. Vzhledem k věku pacientky bylo indikováno genetické
testování a byla prokázána mutace v genu BRCA1.  Pacientka byla léčená neoadjuvantní systémovou
chemoterapií. Po 4 cyklech AC a následně 4 cyklech docetaxelu nádor vymizel a podle přešetření
pomocí zobrazovacích metod dosáhla pacientka kompletní remise. Před operací se pacientka vzhledem
k mutaci BRCA1 a vysokému riziku druhostranného karcinomu prsu rozhodla pro bilaterální mastektomii
s následnou autologní plastikou. Histologické vyšetření potvrdilo dosažení kompletní patologické
remise, tedy úplné vymizení nádoru v prsu i uzlinách.

                                       Gynekologické nádory

M. Zvaríková

Karcinom děložního čípku

Epidemiologie

Téměř 80 % karcinomů tvoří spinocelulární karcinomy, 15 – 20 % adenokarcinomy. Ostatní nádory jsou
raritní a tvoří 1-2 % (clear cell, malobuněčné karcinomy, neuroendokrinní karcinomy, sarkomy,
atd.). Nádory děložního čípku se vyvíjí z prekanceróz, které se označují jako cervikální
intraepitelové neoplázie (CIN) I – III. Tyto prekancerózy dělíme na změny lehkého stupně (low
grade, lehká dysplasie, CIN I), které ve většině případů organizmus ženy dokáže zlikvidovat sám a
změny vysokého stupně (high grade, střední a těžké dysplasie CIN II, III a karcinoma in situ), ze
kterých se muže vyvinout invazivní karcinom.

stažený soubor (5)

Rizikové faktory

V etiologii tohoto onemocnění se za nejrizikovější faktor považuje perzistentní (přetrvávající)
infekce rizikovým (onkogenním) typem humánního papilomaviru (HPV infekce). Nejčastějším způsobem
přenosu tohoto viru je pohlavní styk. HPV viry se dělí na dvě základní skupiny. Skupinu nízkého
rizika - LR HPV (typy 6 a11) většinou vyvolávají tvorbu kondylomat, viry vysokého rizika - HR HPV
neboli tzv. onkogenní viry (typy 16 a 18), které mají schopnost integrovat se do genomu a zahájit
maligní transformaci - tedy vznik prekanceróz a následně rozvoj karcinomu. Za další rizikové
faktory se považuje raný věk zahájení sexuálního života, promiskuita, multiparita, kouření,
antikoncepce a poruchy imunitního systému (např. HIV, imunosuprese).


Skríning a prevence

Cílem skríningu cervikálních karcinomů je detekce prekanceróz a tím snížení incidence karcinomu.
Základní skríningová metoda, cytologické vyšetření ze stěru z cervixu provedené při standardním
gynekologickém vyšetření, je dnes doplňována v řadě zemí testováním stavu HPV. V rámci prevence
byla zavedena vakcinace dívek ve věku 13 let. Na trhu jsou dnes 3 očkovací látky – SILGARD (typ
16,18, 6, 11), CERVARIX (typ 16 a 18) a GARDASIL 9 (typ 6,11,16,18,31,33,45,52,58) Nejvyšší efekt
má vakcinace dívek před zahájením pohlavního života, kdy je prokázána téměř 100 % ochrana minimálně
po dobu 10 let. Vakcíny zabrání infekci nejčastějšími typy onkogenních virů, bohužel však nechrání
proti všem typům.

Klinický obraz

Časná stadia karcinomů jsou často asymptomatická.  Varovnými příznaky jsou krvácení po pohlavním
styku, krvácení mimo menstruační cyklus. Bolesti v podbřišku, zapáchající výtok či symptomatologie
ze vzdálených metastáz (ascites, fluidothorax, hematurie, rektorhagie) jsou příznaky pokročilých
stádií.

Diagnostika a staging

Děložní hrdlo je snadno přístupné při gynekologickém vyšetření jak pohledem (aspekcí), tak i
vyšetřovacím metodám, které označujeme jako tzv. prebioptické metody (stěr onkologické cytologie,
stěr na přítomnost onkogenních virů, kolposkopie). V případě podezřelých lézí musí být diagnóza
invazivního karcinomu vždy potvrzena odběrem histologie – tzv. biopsií. Biopsii lze získat
minibiopsií, cílenou excizí, kyretáží nebo konizací. V rámci stagingových vyšetření, které mají
posoudit lokální rozsah nádoru, stav regionálních mízních uzlin a vyloučit ev. vzdálené
metastatické postižení se provádí komplexní gynekologické vyšetření, expertní gynekologický
ultrazvuk pánve a dutiny břišní nebo magnetická rezonance pánve a RTG skiagram hrudníku. V případě,
že pomocí těchto vyšetřovacích metod nezískáme jednoznačnou informaci, je možné k upřesnění využít
vyšetření jako uretrocystoskopie, rekto-/kolonoskopie, intravenózní vylučovací urografie, CT, ev.
PET, stanovení nádorových markerů dle histologického typu nádoru (SCC u dlaždicobuněčných nádorů,
CA125 a CEA u adenokarcinomů).

Léčba

Podle klasifikačního systému FIGO rozdělujeme onemocnění do dvou skupin: časná stadia - FIGO IA-IIA
a pokročilá stadia IIB – IVB. Hlavní léčebnou modalitou časných stadií je operační výkon.  Operace
je možno provádět laparotomicky, laparoskopicky a v posledních letech i roboticky. Pro nádory
stadia IA1 (nádory s invazí do 3 mm) je dostatečným výkonem konizace. U ostatních časných stadií
(stadia IA2, IB1, IB2) je indikována radikální hysterektomie se systematickou pánevní
lymfadenektomií. V selektovaných případech lze pacientkám, které ještě nerodily, nabídnout
radikální trachelektomii – fertilitu zachovávající výkon s odstraněním celého děložního hrdla,
kraniální části pochvy a parametrií.

Radioterapie

U nádorů děložního čípku je radioterapie vysoce efektivní metodou. U časných stadií je kurativní
radioterapie indikována pouze v případě kontraindikace operačního výkonu, nebo v případě, že
pacientka si sama operaci nepřeje. Naopak od stadia II B je pak radioterapie jedinou kurativní
metodou. Všeobecně se využívá radioterapie samostatně nebo v konkomitanci s chemoterapií. U
karcinomu děložního hrdla se využívá kombinace zevní RT (teleradioterapie) a brachyradioterapie.
Přidání chemoterapie do konkomitance zlepšuje léčebné výsledky. Hlavním cytostatikem pro léčbu
cervikálního karcinomu je cisplatina, která v případě konkomitantní léčby funguje jako
radiosenzitizér.

U diseminovaného onemocnění (stadium IVB) nebo v případě rekurentního onemocnění je základní
modalitou chemoterapie. Pacientky můžeme léčit monoterapií nebo kombinovaným režimem. Základním
cytostatikem je cisplatina, která se v monoterapii považuje za nejúčinnější cytostatikum. Dalšími
účinnými cytostatiky jsou paklitaxel, topotekan, ifosfamid a karboplatina. Z cílené biologické
terapie lze v současné době pacientkám podat v kombinaci s chemoterapií monoklonální protilátku
proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) bevacizumab.

Prognóza je závislá na stádiu onemocnění. Nádory omezené na děložní hrdlo vyléčíme ve více než 90 %
případů, u pokročilejších stadií procento vyléčení klesá: ve II. stádiu 65-80 %, ve III. stádiu
35-45 %, ve IV. stádiu 5 %.

Dispenzarizace v našich podmínkách probíhají první 2 roky po 3 měsících, ve 3. až 5. roce po 6
měsících a od 6. roku 1x ročně. V rámci vyšetření se provádí kompletní gynekologické vyšetření,
odběry krevního obrazu a biochemie a odběry nádorových markerů v případě, že byly při stanovení
diagnózy zvýšené.


Karcinom vaječníku

Epidemiologie

Tato diagnóza je hlavní příčinou úmrtí na gynekologickou malignitu. Incidence ovariálního karcinomu
stoupá s věkem a nejvyšší prevalence je mezi 6. a 7. dekádou života ženy.  Zhoubné novotvary
vaječníků představují velmi heterogenní skupinu chorob. Nádor může vzniknout z jakéhokoliv typu
buněk, které jsou přítomny v ovariální tkáni. Epiteliální nádory jsou odvozeny z epitelu povrchu
ovaria a tvoří téměř 90 % maligních nádorů ovarií.  Méně častými typy nádorů jsou germinální
ovariální karcinomy a nádory z buněk ovariálního stromatu, které naopak postihují mladší ženy a
dívky. Ostatní typy maligních nádorů se vyskytují vzácně. Maligní epiteliální nádory ovária dále
členíme na karcinomy serózní, endometroidní, mucinózní, clear cell, Brennerův tumor a karcinomy
nediferencované a smíšené. V souvislosti s výzkumem patogeneze a genetických alterací je v současné
době obecně přijímáno dělení epiteliálních ovariálních karcinomů do 2 skupin. Typ I zahrnuje low
grade serózní a endometroidní karcinom, mucinózní karcinom, Brennerův tumor a clear cell karcinomy.
Jsou charakterizovány postupným vývojem od premaligních lézí v low grade tumory a jejich typickým
znakem je aktivace signalizačních drah zahrnující protoonkogeny KRAS a BRAF. Jejich proliferace je
pomalejší a 5 leté přežití se udává kolem 55 %. Typ II reprezentují nádory z mnohem horší
prognózou. Naprostou většinu nádorů typu II tvoří high -grade serózní ovariální karcinom, dále pak
nediferencované karcinomy, high-grade endometroidní karcinomy a karcinosarkomy. Mezi obecné
molekulární charakteristiky high -grade ovariálního karcinomu patří: 1. přítomnost vysoké genetické
nestability, 2. častý výskyt mutace genu TP53 a 3. velmi nízká frekvence mutací v genech KRAS a
BRAF

stažený soubor (6)

Rizikové faktory

K rizikovým faktorům vzniku karcinomu ovaria patří stavy spojené s vysokým počtem ovulací (časné
menarché, pozdní menopauza, nuliparita). K dalším rizikovým faktorům patří věk, rasa, hormonální
terapie sterility, hormonální substituční terapie a zánětlivé procesy v malé pánvi (endometrióza,
syndrom polycystických ovárií, opakované či chronické salpingitídy). Výše uvedené rizikové faktory
se týkají vzniku sporadického karcinomu vaječníku. 10-15 % karcinomu ovaria vzniká na podkladě
vrozených mutací genů BRCA1 a BRCA2. V rámci klinické manifestace rozlišujeme 3 formy: 1. syndrom
karcinomu prsu a ovaria, 2. “site specific” ovariální karcinom a 3. hereditární nepolypózní
kolorektální karcinom (hereditary non-polyposis colorectal cancer – HNPCC), tzv. Lynchův syndrom.
První dvě formy jsou charakterizovány mutacemi ve výše uvedených BRCA 1 a BRCA 2 genech, HNPCC je
spojen s vrozenou mutací genů tzv. mismatch repair systemu (MMR). Celoživotní riziko vzniku
karcinomu ovaria pro nosičky BRCA genů se pohybuje kolem 20-40 % a je přibližně 10- 20 x vyšší než
u běžné populace.

Klinické příznaky

S ohledem na lokalizaci a biologii ovariálních nádorů je diagnostika včasných stádií obtížná.
Pacientky v nízkých stádiích jsou často asymptomatické. Malé procento nádorů bývá objeveno náhodně
v rámci gynekologických kontrol, dále při břišních operacích prováděných pro jiné onemocnění nebo
z důvodu akutně vzniklé komplikace – krvácení, torze nebo infekce. U pokročilejších nádorů
nastupují neurčité příznaky jako pocit dyskomfortu v dutině břišní, pobolívání břicha či pánve,
nebo nadýmání a pálení žáhy. Teprve značně pokročilé onemocnění má charakteristické příznaky:
zvětšování objemu břicha při tvorbě ascitu, hmatná intraabdominální rezistence, nauzea, zvracení,
dechové potíže při fluidothoraxu.

Skríning

Doposud se u ovariálního karcinomu žádná screeningová metoda neprokázala jako efektivní. Omezené
možnosti časné detekce jsou příčinou vysokého procenta pokročilých forem onemocnění (až 70 %)
a s tím souvisejících nepříznivých léčebných výsledků.

Diagnostika

K základním vyšetřením při podezření na ovariální karcinom patří anamnéza, komplexní gynekologické
vyšetření, základní hematologické a biochemické vyšetření, nádorový marker CA 125, RTG snímek plic,
ultrasonografické vyšetření dutiny břišní.  Diagnózu je možné při nejasnostech upřesnit CT
vyšetřením dutiny břišní, MR, pozitronovou emisní tomografií, cystoskopií, intravenózní urografií,
rektoskopií, kolonoskopií.

Chirurgická léčba

Chirurgický výkon je hlavní léčebnou modalitou u časných a většiny pokročilých stádií nádorů
ovaria. Operační výkon by měl obsahovat odsátí ascitu, hysterectomii s bilaterální adnexektomií,
omentektomii, apendektomii, laváž peritoneální dutiny, biopsii peritonea a systematickou pánevní a
paraaortální lymfadenektomii. U pokročilých stadií se provádí cytoredukční operace (tzv. debulking)
se snahou o dosažení tzv. optimálního pooperačního rezidua. Za optimální cytoredukční výkon se
považuje odstranění všech makroskopických nádorových ložisek i za cenu vícečetných resekčních
výkonů na střevě, strippingu nebo parciální resekce bránice, rozsáhlých peritonektomií,
splenektomie, cholecystektomie, parciální resekce jater či pankreatu. Velikost ponechaného rezidua
po operaci je jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů, jenž výrazně ovlivňuje dobu do
progrese a celkové přežití pacientky. Alternativním postupem u velmi pokročilých onemocnění je
využití neoadjuvantní chemoterapie. Tento postup je indikován u pacientek ve špatném celkovém
stavu, u kterých není rozsáhlý operační výkon možný a u velmi pokročilých stadií, u kterých je malá
pravděpodobnost dosažení optimálního cytoredukčního výkonu. V případě dosažení léčebné odpovědi se
po 3 nebo 4 cyklech chemoterapie provádí operace (tzv. IDS – interval debulking surgery), po které
pak následují další cykly pooperační chemoterapie.

Chemoterapie

Většina pacientek po chirurgickém výkonu absolvuje pooperační chemoterapii. Samotná observace je
doporučena pro stadia Ia a Ib a nádory grade 1-2. U vyšších klinických stádií se pooperačně
aplikuje adjuvantní chemoterapie. Platinové deriváty (cisplatina a karboplatina) a taxany
(paklitaxel a docetaxel) patří k nejúčinnějším cytostatikům, které se používají v léčbě karcinomu
ovaria. Kromě intravenózní chemoterapie lze mladším pacientkám klinického stadia III s pooperačním
reziduem menším než 1 cm nabídnout kombinovanou intraperitoneální a intravenózní chemoterapii.
Z cílené (biologické) terapie je možno u pacientek, které mají pooperačně přítomné makroskopické
residuum nebo mají metastatické onemocnění podat kombinaci chemoterapie s bevacizumabem.

Léčba recidiv

V případě progrese onemocnění ještě v průběhu aplikace chemoterapie mluvíme o „platina
refrakterním“ onemocnění - jakákoliv další terapie je neúčinná a pacientkám by měla být nabídnuta
symptomatická terapie. Je-li po aplikaci chemoterapie dosaženo kompletní remise a k prvnímu relapsu
onemocnění dochází do 6 měsíců od ukončení chemoterapie, tak se jedná o tzv. „platina rezistentní
onemocnění“. Tyto pacientky je možné léčit jiným než platinovým cytostatikem (např. topotekan,
lipozomální doxorubicin, gemcitabin, paklitaxel, vepesid). V současné době je schválená v této
indikaci (u platina rezistentního onemocnění) i kombinace cytostatika paklitaxel s monoklonální
protilátkou bevacizumab. O „platina senzitivním“ onemocnění hovoříme tehdy, když po dosažení
kompletní remise dojde k recidivě onemocnění po více než 6 měsících. V tomto případě léčíme
pacientky přednostně opět platinovým derivátem v kombinaci nebo v monoterapii.

Nejnovější skupinou léků, které jsou využívány v terapii karcinomu ovaria jsou PARP inhibitory.
Jsou určeny k terapii karcinomu ovaria, který vznikl na podkladě genetické nebo somatické mutace v
BRCA1/2 genech. V našich podmínkách je schváleným preparátem olaparib.

Radioterapie: je u nádoru vaječníků pouze paliativní léčebnou metodou s analgetickým nebo
hemostyptickým záměrem.

Hormonoterapie: se používá při léčbě některých typů nádoru ovaria (např. low grade serózních
karcinomů) nebo u pacientek s vyčerpanou možností chemoterapie. Vliv této léčby na délku přežití je
ale velmi malý.

Prognóza

Prognóza ovariálního karcinomu závisí na řadě faktorů. Za nejdůležitější jsou považovány stadium
onemocnění, histologický typ nádoru, grade, věk, celkový stav, radikalita primární operace a
velikost ponechaného rezidua. Pacientky v I. klinickém stadiu dosahují 5letého přežití v 70-80 %,
pacientky ve II. klinickém stadiu v 60 %, ve III. klinickém stadiu ve 23 % a ve IV. klinickém
stadiu v méně než 10 % případů.

Dispenzarizace

V našich podmínkách probíhají kontroly první 2 roky po 3 měsících, ve 3. až 5. roce po 6 měsících a
od 6. roku 1x ročně. V rámci vyšetření se provádí kompletní gynekologické vyšetření, odběr
nádorového markeru Ca 125, event. RTG plic či UZ břicha.


Nádory těla děložního

stažený soubor (7)

Nádory děložního těla jsou nejčastějšími nádory ženských reprodukčních orgánů - tvoří přes 40 %
všech gynekologických zhoubných nádorů. Incidence narůstá po 50 roku věku.   Podle výchozí tkáně
dělíme nádory těla děložního na epitelové (endometroidní, mucinózní, clear cell, serózní, atd.),
mezenchymální (endometriální stromální sarkom, leiomyosarkom, atd..), smíšené (karcinosarkom) a
lymfoidní. Nejčastější maligní nádory děložního těla jsou nádory endometria, které vznikají ze
žlázových buněk endometria.

Rizikové faktory

Většina rizikových faktorů, které se podílí na vzniku karcinomu endometria, souvisí s absolutním
nebo relativním nadbytkem estrogenu: časný nástup menses, pozdní menopauza, nuliparita, obezita
(estrogeny z tukové tkáně), užívání hormonálních preparátů, kde je hlavní složkou estrogen, syndrom
polycystických ovárií, hyperplázie endometria (prekanceróza). Vyšší riziko rozvoje nádoru nacházíme
také u hereditárního Lynchova syndromu (HNPCC – hereditární nonpolypózní kolorektální karcinom).

Klinické příznaky

Nejčastějším příznakem je abnormální (postmenopauzální) krvácení různé intenzity - od slabého
špinění až po silné krvácení. Dále se může objevit hnisavý nebo krvavý výtok, bolesti v podbřišku.
Nádor se ale také může projevit až vzdálenými metastázami.

Skríning a prevence

Neexistuje žádná efektivní screeningová metoda. V rámci prevence jsou nutné pravidelné
gynekologické kontroly včetně transvaginálního UZ.

Diagnostika

Při podezření na nádor děložního těla je důležitá anamnéza, kompletní gynekologické vyšetření
včetně sonografie. K definitivnímu stanovení diagnózy je třeba histologické vyšetření nádorové
tkáně buď cestou tzv. separované abraze, nebo hysteroskopie. Cílem dalších vyšetření je stanovit
rozsah onemocnění.  Mezi stagingová vyšetření patří:  CT břicha a pánve, RTG srdce + plic a
v některých případech cystoskopie a rektoskopie.

Chirurgická léčba

Je dominantní léčebnou modalitou. Nejčastěji se operace provádí laparotomicky, časná stadia je
možno operovat i laparoskopicky. Nově se v indikovaných případech používá i robotická chirurgie.
Základním výkonem je extrafasciální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, laváž dutiny břišní
a excize všech suspektních lézí v rozsahu peritoneální dutiny. Součástí operace muže být i
odstranění svodných lymfatických uzlin. Lymfadenektomie je indikována u tzv. high risk nádorů:
endometroidní karcinom grade 3 a ostatní histologické typy a při prorůstání nádoru přes 50 %
myometria.

Radioterapie

Radioterapii lze zvážit jako adjuvantní léčbu po primární operaci u časných stadií (I a II)
v případě přítomnosti rizikových faktorů - lymfangioinvaze, vysoký grade nádoru a hloubka invaze do
myometria více než 50 %. Pooperačně lze použít u těchto stadií buď pouze samostatnou
brachyradioterapii nebo kombinaci brachyradioterapie a teleradioterapie. Pacientky pokročilejších
stadií (III-IV) se mohou léčit samotnou chemoterapií nebo radioterapií event. kombinací obou
modalit. Cílem kombinované léčby je jednak lokální kontrola nemoci radioterapií a současně snížení
rizika rozvoje vzdálených metastáz podáním chemoterapie.

Chemoterapie

Chemoterapii používáme jednak pro lokálně pokročilá stadia a pro metastatické či rekurentní
onemocnění. Za nejúčinnější se v současnosti považují deriváty platiny (cisplatina, karboplatina),
taxany (paklitaxel, docetaxel) a antracykliny.

Hormonoterapie

U low grade endometroidních karcinomů (grade 1,2) s pozitivními estrogenovými a progesteronovými
receptory je další možnou léčebnou modalitou hormonoterapie (gestageny, tamoxifen a výjimečně
inhibitory aromatáz).

Prognóza

Prognóza závisí na klinickém stádiu nádoru, histologickém typu nádoru a věku pacientky. Pacientky v
I. klinickém stádiu dosahují 5letého přežití v 85 %, pacientky ve II. klinickém stádiu v 70 %, ve
III. klinickém stádiu ve 49 % a ve IV. klinickém stádiu pouze v 19 %.

Dispenzarizace

V našich podmínkách probíhají kontroly první 2 roky po 3 měsících, ve 3. až 5. roce po 6 měsících a
od 6. roku 1x ročně. V rámci vyšetření se provádí kompletní gynekologické vyšetření, stěr na
cytologii a v případě klinické symptomatologie UZ vyšetření břicha a RTG plic či další metody
sloužící k došetření klinických potíží.

                                      Nádory penisu a varlat

R. Lakomý, A. Poprach, T. Kazda

Nádory penisu

Epidemiologie

Nádory penisu jsou v Evropě vzácnější diagnózou, časté jsou v Africe, Asii a Jižní Americe.
Incidence v ČR pomalu roste, v roce 2015 byla 2,43/100 000 mužů, mortalita 0,73/100 000 mužů/rok.

Rizikové faktory

K nejčastějším rizikovým faktorům patří fimóza a špatná hygiena (retence smegmatu s kancerogeny).
Stále významnějším faktorem se stává infekce lidskými papilomaviry (HPV 16,18, 33). Vyšší incidence
byla popsána u mužů pracujících s azbestem.

Skríning a prevence

Skríningová vyšetření se neprovádí. Důležitá je edukace, hygiena a časná diagnóza. Možné je
preventivní očkování mužů proti HPV infekci. Protektivní charakter má obřízka v raném dětském
věku.

Klinický obraz

Nádorové onemocnění často začíná jako červená léze, která následně ulceruje a secernuje nebo roste
exofyticky. Nádorové buňky se v úvodu šíří lymfatickými cestami do uzlin (před symfýzou, třísla,
pánev), v pokročilejší fázi onemocnění hematogenní cestou do jater, plic a do kostí.

Diagnostika a staging

K potvrzení diagnózy je nutná probatorní excize a histologické vyšetření (spinocelulární karcinom).
Následně provádíme stagingová vyšetření s cílem zjistit rozsah onemocnění (lokální nález –
operabilita, přítomnost vzdálených metastáz). Používáme standardní metody (RTG plic, UZ břicha a
třísel, CT, PET/CT, případně MR vyšetření, scintigrafie skeletu).

Základní principy léčby dle klinických stadií

U I. klinického stadia je snaha zachovat orgán, zvláště u mladých a sexuálně aktivních mužů.
Preferovány jsou metody jako radioterapie (zevní radioterapie, brachyradioterapie), chirurgická
excize, laserová terapie, kryoterapie či lokální chemoterapie (5-fluorouracil v masti). U II.
stadia provádíme parciální nebo radikální amputaci penisu (obr. 1 a 2). U nemocných ve III. stadiu
a s velmi pokročilými nálezy provádíme tzv. emaskulinizaci (perineální uretrostomie, radikální
amputace penisu, odstranění varlat se skrotem). Při postižení spádových uzlin zvažujeme pooperační
(adjuvantní) radioterapii. U inoperabilních stavů a při generalizaci onemocnění (stadium IV) je
veškerý postup nekurativní. Je možné zvážit paliativní radioterapii a systémovou chemoterapii
(monoterapie, kombinované režimy). Z cytostatik se používají cisplatina, 5-fluorouracil,
metotrexat, bleomycin, vinkristin, paklitaxel. Důležité je zajištění derivace moči, kontrola
bolesti, léčba infekce a dalších přidružených potíží.

Prognóza dle klinických stadií

Prognóza je závislá na velikosti nádoru, hloubce infiltrace a především na počtu postižených
regionálních lymfatických uzlin. Tříleté přežití u stadia I-II je 93 %, u stadia IIIA 48%, ve
stadiu IIIB nebo IV pak 0 %.

Dispenzarizace (follow up)

Dispenzarizace probíhá cestou urologa, případně onkologa. Cílem je především časný záchyt řešitelné
lokoregionální recidivy.

Obr. č. 1 a 2 – Karcinom glans penis a předkožky před parciální amputací


Nádory varlat

Epidemiologie

Zhoubné nádory varlat představují cca 1-2 % všech malignit u mužů. Postihují především mladé muže
mezi 20.- 45. rokem života, bílé rasy, v rozvinutých zemích (Severní Amerika a Evropa). Přibližně
90-95 % testikulárních nádorů pochází z transformované zárodečné buňky (germinální nádory), které
dělíme na seminomy a neseminomy (embryonální karcinom, choriokarcinom, yolk sack tumor, teratom,
teratokarcinom). Méně často vycházejí nádory ze stromatu zárodečných pruhů (Leydigovy, Sertoliho
bb.)  - 5 %, vzácněji jde o lymfomy a hemoblastózy. Incidence je v ČR v posledních letech
stacionární.

http://www.svod.cz/graph/?sessid=7seof6n44gqh72he7gh9knnov5&typ=incmor&diag=C62&pohl=m&kraj=&vek_od
=1&vek_do=18&zobrazeni=graph&incidence=1&mortalita=1&mi=0&vypocet=c&obdobi_od=1977&obdobi_do=2015&s
tadium=&t=&n=&m=&pt=&pn=&pm=&t=&n=&zije=&umrti=&lecba=#

Rizikové faktory

Největším rizikovým faktorem je kryptorchismus a familiární výskyt. Mezi další faktory se uvádí
vrozené anomálie urogenitálního traktu, perinatální faktory, skrotální trauma, virové infekce,
dietetické faktory – kouření, alkohol, chemické látky – polychlorované bifenyly, pesticidy,
ftaláty, těžké kovy.

Skríning a prevence

Skríning nádorů varlat neprobíhá. Důležitá je osvěta na školách a edukace o samovyšetřování. Stran
primární prevence má význam orchidopexe retinovaného varlete v raném věku (do 2 let) a zdravý
životní styl.

Klinický obraz

V úvodu onemocnění lze pozorovat změnu velikosti, tvaru či konzistence varlete. Může se objevovat
pocit tlaku ve varleti, tíhy v šourku. U pokročilejších nádorů lze očekávat potíže z metastáz -
bolesti v zádech při postižení uzlin retroperitonea, dušnost a kašel při postižení plic,
neurologická symptomatologie u postižení mozku. U hormonálně aktivních nádorů dochází ke zduření a
citlivosti prsních žláz.

Diagnostika a staging

Základem je klinické vyšetření, UZ vyšetření varlat a odběr nádorových markerů (alfa-fetoprotein -
AFP, beta-podjednotka lidského choriogonadotropinu – ßHCG, laktátdehydrogenáza – LDH). Definitivní
diagnóza je potvrzena histologickým vyšetřením po provedené orchiektomii. K hlavním stagingovým
metodám patří CT plic, břicha a pánve. Před započetím léčby doporučujeme odběr a kryoprezervaci
spermatu.

Základní principy léčby dle klinických stadií

Základním léčebným výkonem je radikální ingvinální orchiektomie. Další postup je pak určen
histologickou diagnózou a klinickým stadiem. V případě klinického stadia IA a IB u seminomů se dnes
rozhodujeme podle rizikových faktorů (invaze do rete testis, velikost nádoru > 4 cm) mezi pečlivým
sledováním (surveillance) a adjuvantní chemoterapií s karboplatinou (1-2 cykly). V případě
neseminomů volíme mezi surveillance a adjuvantní chemoterapií režimem BEP - bleomycin, etoposid,
cisplatina (1-2 cykly). Za hlavní rizikový faktor je zde považována angioinvaze. U II. a III.
klinického stadia je metodou volby kurativní chemoterapie režimem BEP (3-4 cykly). V případě
rezidua po chemoterapii u seminomu můžeme u PET negativních nálezů zvolit sledování. Rezidum u
neseminomu vždy chirurgicky odstraňujeme. V případě inoperabilního nebo viabilního rezidua nebo
relapsu volíme záchrannou („salvage“) chemoterapii režimem VeIP (vinblastin, ifosfamid, cisplatina)
nebo TIP (paklitaxel, ifosfamid, cisplatina). Pokud i přesto nedosáhneme vyléčení, tak má další
systémová chemoterapie jen paliativní charakter (režimy s taxany, gemcitabinem, oxaliplatinou).
S paliativním záměrem lze použít také radioterapii (metastázy uzlin, kostí, mozku).

Prognóza dle klinických stadií

Germinální nádory varlat patří k dobře léčitelným malignitám. Šance na trvalé vyléčení klesají s
pokročilostí onemocnění. Uváděné 5leté přežití je u I. stadia cca 98 %, u II. stadia (postižení
spádových uzlin v retroperitoneu) cca90%, u III. stadia (vzdálené metastázy) 60 %.

Dispenzarizace (follow up)

Dispenzarizace probíhá cestou onkologa. Pravidelně jsou prováděny klinické kontroly, odběry
nádorových markerů, RTG plic nebo CT plic, CT břicha a pánve, UZ kontrola solitárního varlete.
Riziko relapsu je nejvyšší v prvních 2 letech (častější kontroly).



Kazuistika

18letý muž s pokročilým neseminomem levého varlete, s diseminací do retroperitonea, jater, plic,
mediastina a mozku, s vysokou elevací nádorových markerů, vstupně klinické stádium IIIC. Po 2
liniích systémové chemoterapie (režim BEP a VeIP) a stereotaktické radiochirurgii solitární mozkové
metastázy bylo dosaženo dlouhodobé kompletní remise (obr. 1-4), která trvá dosud.

Obr. č. 1- Pokročilý tumor pravého varlete před orchiektomií


Obr. č. 2 a 3 - RTG plic a CT plic před zahájením léčby (masivní plicní diseminace)



Obr. č. 4 CT plic po 2 měsících léčby – remise metastáz

                                         Karcinom prostaty

I. Kocák, J. Navrátil

Epidemiologie

Karcinom prostaty je nejčastější onkologické onemocnění u mužů. Ročně se v ČR diagnostikuje téměř
7000 případů. Jeho výskyt stoupá s věkem s maximem kolem 70. roku života. Incidence a mortalita
tohoto onemocnění je znázorněná na grafu ze SVOD:

http://www.svod.cz/graph/?sessid=7ih1neqk5pdcr6uion42r22ja5&typ=incmor&zobrazeni=graph&incidence=1&
mortalita=1&vypocet=c&diag=C61

Rizikové faktory

Nádory prostaty vznikají spontánně a není znám jasný rizikový faktor. Jen malá část (do 10 %)
případů vzniká na dědičném podkladě. Nejčastější příčinnou je přítomnost patogenní mutace BRCA 1,2.
Z dalších možných rizikových faktorů je uváděna vysoká konzumace tuků, nízká pohybová aktivita,
nedostatek vitamínů ve stravě a kouření.

Skríning a prevence

Organizovaný skríning karcinomu prostaty není v ČR realizován, nebyl totiž prokázán jako efektivní.
Vyšetření hladiny PSA je doporučováno od padesáti let cestou praktických lékařů a urologů. Muži po
50. roce věku by také měli jednou ročně podstoupit digitální vyšetření per rektum.

Klinický obraz

Karcinom prostaty vzniká nejčastěji na periferii žlázy, tedy zůstává klinicky dlouho němý.
V pokročilejších stádiích se může projevit stejnými potížemi jako benigní hyperplázie prostaty:
nucení na močení, časté močení, slabý proud moči. Karcinom prostaty ale na sebe může upozornit až
bolestmi zad, zapříčiněnými metastázami ve skeletu či přímo patologickou zlomeninou.

Diagnostika a staging

Základní diagnostika karcinomu prostaty se opírá o digitální vyšetření per rectum a odběr PSA. Při
podezření na nádor následuje transrektální ultrasonografie (TRUS) s biopsií prostaty. Při nálezu
karcinomu doplňujeme RTG plic, CT břicha a pánve a eventuálně scintigrafii skeletu. Vyšetření pánve
magnetickou rezonancí provádíme většinou jen před plánovanou radioterapií karcinomu prostaty
k detailnímu zhodnocení poměrů v pánvi.

Karcinom prostaty je třeba vždy histologicky verifikovat. Vzorek nádoru získáváme transrektální
biopsií prostaty. Standardně se odebírá 8 a více vzorků. Patolog určuje zastoupení a typ nádoru
v jednotlivých bioptických vzorcích a dále biologickou agresivitu nádoru podle 5 stupňů
diferenciace nádorových buněk - tzv. Gleason score (GS, čím vyšší číslo, tím agresivnější chování).
Uvádí se dva nejčastěji zastoupené stupně diferenciace nádoru (např. GS 3+4). Při stagingu
používáme TNM klasifikaci a rozdělujeme nádory na lokalizované onemocnění (nádor je omezen na
prostatu), lokálně pokročilé (nádor přesahuje pouzdro prostaty a může se šířit do okolí) a
generalizované metastatické onemocnění (nejčastěji metastazuje do uzlin a skeletu). Lokalizované a
lokálně pokročilé onemocnění dále dělíme dle rizika progrese na nízce, středně a vysoce rizikové
nádory. Hodnotíme přitom stupeň T, Gleason score a hodnotu PSA.  Léčba se pak odvíjí od klinického
stádia a rizika.

Základní principy léčby dle klinických stádií

Terapie lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty nízce a středně rizikového (T1-2,
GS 6-7, PSA do 20 ug/l)

Jelikož onemocnění je lokalizované na prostatu, je možno uplatnit kurativní přístup s lokální
léčbou, což zde představuje radikální prostatektomii s pánevní lymfadenektomií (RAPE) nebo
kurativní radioterapii (RT) s androgendeprivační léčbou, která je zahájena před RT (neoadjuvantně),
trvá v průběhu (konkomitantně) a po skončení RT (adjuvantně). Termínem androgendeprivační léčba
(ADT) se rozumí nasazení LH-RH analoga (tj. LH-RH agonisty či antagonisty). Při výběru léčebné
modality zohledňujeme celkový stav pacienta včetně interkurencí a preference pacienta. Ve vyšším
věku, s nižší hodnotou PSA a kratší očekávanou dobou přežití, kolem 10 let, je možno pacientovi
nabídnout aktivní sledování a odložení lokální léčby či pouze sledování.

Terapie lokálně pokročilého karcinomu prostaty vysoce rizikového (T3, GS 8-10, PSA nad 20 ug/l)

Termínem lokálně pokročilý karcinom prostaty rozumíme karcinom šířící se přes pouzdro prostaty.
Onemocnění je přístupné kurativnímu zákroku – RAPE nebo kurativní RT s androgendeprivační léčbou.
Pacienti po RAPE musí být informování o vysokém riziku relapsu a nutnosti následné multimodální
léčby v závislosti na patologickém nálezu pT, pN a vhodnosti zahájení adjuvantní radioterapie či
adjuvantní ADT.

Terapie metastatického karcinomu prostaty (Tx Nx M1)

V počátečním období léčby je karcinom prostaty považován za hormonosenzitivní onemocnění, říkáme
též kastračně senzitivní onemocnění. Při nálezu generalizovaného onemocnění by měla být u pacienta
zahájena androgendeprivační léčba (farmakologická kastrace LH-RH, nebo bilaterální orchiektomie či
pulpektomie) a u vybraných pacientů s rizikovým onemocněním (high volume onemocnění – kostní
metastázy mimo osový skelet, viscerální metastázy) můžeme současně podat i 6 cyklů chemoterapie
docetaxelem s příznivým efektem na prodloužení přežití. U adenokarcinomu prostaty se však obvykle
po dvou až třech letech androgendeprivační léčby rozvíjí tzv. kastračně rezistentní karcinom
prostaty (CRPC). Tento stav se projevuje tak, že onemocnění přestává odpovídat na androgenní
deprivaci a dochází k elevaci PSA a progresi nemoci.

Léčba kastračně rezistentního onemocnění (tab. č. 1).

Léčebnými modalitami (farmakologicky nebo operačně) u pacienta udržujeme nadále tzv. permanentní
kastrační stav. V léčbě metastatického CRPC (mCRPC) se uplatňuje především systémová chemoterapie a
nové hormonální léky cílené na androgenní receptor (ARTA – androgen receptor targeted agens).
V podpůrné léčbě kostních metastáz se uplatňují antiresorptivní látky (bisfosfonáty, denosumab),
aplikace radioizotopů či paliativní radioterapie.

Tab. č. 1 Kritéria k zahájení léčby mCRPC

dobrý celkový stav, asymptomatické onemocnění

                                                                             ARTA léky

dobrý celkový stav, symptomatické onem. či viscerální postižení

                                                                             docetaxel

horší celkový stav, algický kostní syndrom, bez průkazu viscerálních metastáz

                                                                             ^223RA (viz dále)

Systémová chemoterapie

Chemoterapie je indikována u symptomatických pacientů, zde nejčastěji s kostní bolestí a
upřednostňuje se u pacientů s viscerálními metastázami. Chemoterapie prokazuje vliv na prodloužení
přežití pacientů s generalizovaným onemocněním. V I. linii mCRPC je používán docetaxel, po jeho
selhání pak možno nasadit kabazitaxel.

ARTA léky

Jedná se o novou skupinu antiandrogenů, které prokázaly svoji účinnost i po selhání
androgendeprivační terapie, tedy u mCRPC. Řadíme sem abirateron acetát a enzalutamid. Z výsledků
klinických studií vyplývá, že tyto léky lze nasadit u pacientů s mírně symptomatickým
generalizovaným onemocněním před nasazením chemoterapie a tím můžeme oddálit nutnost podávání
relativně toxické chemoterapie. Pro svoji nízkou toxicitu je možno je použít v sekvenční léčbě i po
selhání chemoterapie. Tyto léky se podávají per os.

Kostní metastázy

Závažným problémem u generalizovaného karcinomu prostaty jsou kostní metastázy, které mohou výrazně
zhoršovat kvalitu života. Jsou častým místem algického kostního syndromu a ohrožují pacienty
zejména rizikem vzniku patologických fraktur (Obr. č. 1, scintigrafie skeletu zobrazující kostní
generalizaci do očnice, Th, L páteře, sedacích kostí, sternoklavikulárních spojení Další místa s
vyšší akumulací radiofarmaka jsou v pravém kyčelním kloubu, nártu pravé nohy - tyto mohou být
degenerativní či zánětlivé etiologie).

Obr. č. 1 Kostní generalizace










V podpůrné léčbě kostních metastáz se uplatňují antiresorptivní látky, aplikace radioizotopů a
zevní radioterapie

Antiresorptivní látky

Antiresorptivní látky ovlivňují kostní metabolismus, inhibují aktivitu osteoklastů a jejich
přežití, současně redukují osteoklasty zprostředkovanou kostní resorpci. Mezi zaužívané látky
patří ze skupiny bisfosfonátů - kyselina zoledronová, adekvátní možností je použití monoklonální
protilátky - denosumab. Svým působením tyto léky snižují riziko vzniku patologických kostních
fraktur.

Aplikace radioizotopů

Při vzniku algického kostního syndromu lze zvážit nasazení radioizotopů. V symptomatické léčbě se
uplatnily beta zářiče jako 153samarium nebo 89stroncium. Limitací této léčby je indukovaná
myelotoxicita stěžující možnost následného uplatnění chemoterapie.

 Z novějších radioizotopů je v současné době k dispozici alfa zářič 223radium (223Ra). Přípravek je
určen k léčbě pacientů s mCRPC se symptomatickými kostními metastázami. 223Ra- dichlorid napodobuje
vápník a je selektivně vychytáván v kostech. Jako alfa zářič dokáže uvolnit vysoké kvantum energie
na krátkou vzdálenost (uvádí se 100 µm), což minimalizuje poškození okolních tkání. Jedná se tedy o
prostředek cíleně působící na kostní tkáň, proto není vhodný k použití u pacientů s viscerálními či
většími uzlinovými metastázami. Snižuje riziko patologických fraktur, tlumí algický kostní syndrom
a dokáže i prodlužovat celkové přežití pacientů.

Paliativní radioterapie

Paliativní radioterapie znamená využití zevní radioterapie s cílem potlačit symptomy onemocnění.
Nejčastěji se jedná o ozařování kostních metastáz v místě, kde způsobují algický kostní syndrom
nebo v místě osteolytické metastázy hrozící patologickou frakturou.

Prognóza dle klinických stádií

Pacienti s lokalizovaným karcinomem prostaty s nízkým rizikem mají šanci na 5 leté přežití přes 90
%, pacienti se známkami agresivního nádoru pak cca zhruba přes 60 %.  Pacienti s lokálně pokročilým
onemocněním po komplexní léčbě mají šanci na 5 leté přežití přes 70 % a u generalizovaného
onemocnění pak kolem 30 %.

Dispenzarizace (follow up)

Pacienti po radikální léčbě karcinomu prostaty jsou pravidelně sledováni v 3-6 měsíčních
intervalech po dobu 5 let. Provádíme kontroly PSA, digitální vyšetření per rektum ev. další
zobrazovaní metody. Při elevaci PSA doplňujeme kompletní staging.

Kazuistiky

Kazuistika č. 1:

65letý pacient přichází k preventivnímu vyšetření, které dostal od kolegů jako dárek k odchodu do
důchodu. Při preventivní prohlídce ale zjišťuje lékař tuhou rezistenci na prostatě a v laboratoři
vyšší hladinu PSA 13,1 ug/l. Je doplněn TRUS (transrektální UZ) následovaný transrektální biopsií
prostaty s nálezem adenokarcinomu GS 3+4, bez lymfovaskulární invaze. Byl doplněn kompletní staging
– CT břicha a pánve, RTG plic i scintigrafie skeletu – vše bez známek vzdálené diseminace. Uzavřeno
jako cT2b cN0 M0, střední riziko, II. klinické stádium. Pacient byl informován o doporučených
léčebných možnostech. Buď operační odstranění prostaty, nebo kurativní radioterapie, kterou si
pacient nakonec i zvolí. Je tedy zahájena neoadjuvantní hormonální léčba LHRH agonisty a po 4
měsících hormonální léčby podstoupil plánovanou radioterapii prostaty. Léčba probíhala bez
komplikací, objevilo se očekávaně jen mírné nucení na močení před koncem radioterapie. Na celou
léčbu docházel pacient ambulantně. Po ukončení radioterapie ještě dva roky pokračovala hormonální
léčba. Pacient je již 4 roky pravidelně sledován v kompletní remisi, je bez subjektivních potíží,
kontrolní hladiny PSA jsou dlouhodobě nulové.

Kazuistika č. 2:

74letý pacient byl došetřován pro stupňující se bolesti v bedrech. Na provedeném RTG snímku bederní
páteře byly zjištěny četné metastázy (MTS). Byl doplněn staging, CT břicha a pánve, RTG plic,
scintigrafie skeletu. Byly popsány mnohočetné osteoplastické MTS skeletu, lymfadenopatie v pánvi a
zvětšená prostata. V laboratoři vysoké hodnoty PSA (390 ug/l) a hyperkalcémie. Následovala biopsie
prostaty s nálezem adenokarcinomu GS 4+4. U pacienta byla zahájena androgendeprivační léčba. Po
domluvě s pacientem byla provedena orchiektomie, pro hyperkalcémii a skeletální postižení také
pravidelně dostával bisfosfonáty. Při první kontrole po měsíci již dochází k poklesu PSA a to i
nadále klesá k hodnotě kolem 10 ug/l. Po roce ale začíná PSA pomalu stoupat a byl definován
kastračně rezistentní karcinom prostaty.

Do léčby byl proto přidán ARTA lék. Kontrolní hladiny PSA pak opět klesají a pacient je takto léčen
dalších 16 měsíců. Poté si pacient začíná stěžovat na bolesti zad, na scintigrafii skeletu je
potvrzena progrese, léčba ARTA lékem byla ukončena. Následovala první linie paliativní chemoterapie
režimem docetaxel á 3 týdny. Celkem bylo podáno 10 sérií s efektem regrese MTS skeletu, vymizení
bolestí a poklesu PSA. Léčba byla doprovázena přechodnými paresteziemi prstů rukou a únavou po
aplikaci chemoterapie. Dále byl pacient pravidelně sledován. Po dalších 5 měsících se objevují nové
MTS skeletu a elevace PSA. Byla tak zahájena druhá linie léčby chemoterapií kabazitaxel á 3 týdny.
Celkem bylo podáno dalších 8 sérií s efektem poklesu PSA. Pro hrozící patologickou frakturu humeru
a intermitentní bolesti zad při MTS postižení skeletu bederní páteře bylo ještě provedeno
jednorázové ozáření postižených míst. Po 6 měsících se objevují nová MTS ložiska skeletu a stoupá
PSA. Klinický stav pacienta se horší, objevují se bolesti v pravé kyčli, kde je rozsáhlé MTS
postižení. Pacient podstupuje další sérii paliativní radioterapie, upravují se analgetika. Další
postup byl zvolen již symptomatický, pacient ale dále dochází do onkologické paliativní ambulance.
Po dalších 4 měsících je pacient předán do domácí hospicové péče a za měsíc umírá doma v klidu v
rodinném kruhu svých blízkých.

                                           Nádory ledvin

A. Poprach, R. Lakomý

Epidemiologie

Zhoubné nádory ledvin představují cca 2-3 % všech malignit u dospělých, u dětí však tvoří až 10 %
všech zhoubných nádorů. V České republice jsou incidence a mortalita jedny z nejvyšších na světě.

Etiologie a rizikové faktory

Podobně jako u jiných onkologických diagnóz ani u renálního karcinomu není etiologie známá.
Rizikové faktory vzniku RCC můžeme rozdělit na faktory zevní a faktory vnitřní (genetické). Mezi
zevní rizikové faktory řadíme obezitu, kouření a arteriální hypertenzi a její léčbu (arteriální
hypertenze svým etiologickým charakterem stojí na hranici faktorů zevních a vnitřních, podobně jako
terminální stadium chronické renální insuficience a dlouhotrvající dialýza). Do skupiny vnitřních
rizikových faktorů řadíme některé syndromy, jejichž genetická příčina byla více či méně rozpoznána
(např. von Hippel-Lindauova nemoc, syndrom Birt-Hogg-Dubé a jiné).

Skríning a prevence

Základem je eliminace rizikových faktorů (pokud je to možné) a dále vyhledávání rizikových rodin
s výše uvedenými genetickými poruchami. V současné době není známo jednoznačné preventivní
vyšetření, které by bylo doporučeno pro tento typ onemocnění.

Klinický obraz

Zhoubný nádor ledviny je dlouho asymptomatický. Klasickou interní triádu (bolest, hematurie, hmatný
nádor) dnes vidíme výjimečně. Naopak s rozšířenou dostupností UZ břicha a pánve se onemocnění často
zjistí v počátečních stadiích. Paraneoplastické symptomy a syndromy (např. polyglobulie a vysoká
sedimentace) jsou rovněž vzácné. Onemocnění se však může projevit i vzdálenými metastázami či
jejich důsledky (bolest v zádech, patologické fraktury, ascites, fluidothorax, postižení CNS).

Diagnostika a staging

Vyšetření pacienta začínáme odběrem anamnézy, fyzikálním vyšetřením, odběry krevního obrazu a
koagulací, biochemie a moči. Dále pak provádíme UZ břicha a pánve, následované CT břicha a pánve
a RTG plic. Pokud máme podezření na uroteliální karcinom, je vhodné ještě doplnit cytologii moče a
ureteroskopii. Biopsie ložiska, scintigrafie skeletu, MRI/CT mozku, PET/CT a angiografie se
provádějí v indikovaných případech.

Zhoubné nádory ledvin dospělých se v současné době rozdělují na histologické podtypy dle
klasifikace WHO (2016). Nejčastější je světlobuněčný karcinom (75-80 %), následuje papilární
karcinom, chromofobní karcinom, ostatní jsou pak velmi vzácné. Kromě určení histologického podtypu
patolog dále stanovuje grading nádoru. Z mnoha různých klasifikací se zatím nejvíce používá
grading dle ISUP (International Society of Urological Pathology).

Základní principy léčby dle klinických stádií

  * I. stádium + II. stádium (T1 neboT2, N0M0): Radikální nefrektomie s nebo bez lymfadenektomie a
adrenalektomie, v indikovaných případech nefron-šetřící techniky (např. T1a a vybraná stadia T1b,
či pacienti s hereditárními karcinomy ledviny, kde hrozí rozvoj druhostranného zhoubného nádoru
ledviny, dále u pacientů s renální insuficiencí, jednou ledvinou či oboustranným renálním
postižením). Paliativní výkony (např. kryochirurgie, radiofrekvenční ablace, různé typy
chemoembolizací) představují výkony vhodné pro pacienty odmítající či neschopné podstoupit některou
z výše uvedených modalit (u lokalizovaných nádorů mohou vést k dlouhodobé léčebné odpovědi).
  * II.+ III. stádium (T1 nebo T2N1M0; T3 N0 nebo N1M0): Radikální nefrektomie nebo opět paliativní
výkony (viz výše). Možno též zvážit paliativní radioterapii (bolest, krvácení). U I., II. a III.
klinického stadia není indikována adjuvantní chemoterapie ani imunoterapie.
  * IV. stádium: Pro volbu léčebného postupu u metastatického onemocnění používáme prognostické
modely sestávající z různých faktorů (např. hladina hemoglobinu, celková funkční zdatnost,
histologické charakteristiky nádoru), pacienty pak následně můžeme rozdělit do různých
prognostických skupin (nízce, středně a vysoce rizikové např. dle Motzera).

Zásadní význam má pak systémová terapie. Její účel je ale zatím stále nekurativní (paliativní).
V současné době používáme k léčbě jak tyrozinkinázové inhibitory ovlivňující především signální
dráhy vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), tak i mTOR inhibitory. V rámci první
linie paliativní léčby máme k dispozici pazopanib, sunitinib, bevacizumab s interferonem α,
temsirolimus (mTOR inhibitor) a někdy též i sorafenib. Do druhé linie jsou indikovány everolimus
(mTOR inhibitor), axitinib a někdy sorafenib, nově jsou k dispozici checkpoint inhibitor nivolumab
(moderní imunoterapie) a tyrozinkinázový inhibitor kabozantinib. Ve třetí a vyšší linii můžeme dle
stavu pacienta a předléčenosti zvážit podání opět everolimu a sorafenibu, někdy i samotného
interferonu α. Do dnešní doby není známo, jaká sekvence léků je pro pacienta nejlepší.

Kromě systémové terapie pak u T4N0M0 onemocnění zvažujeme radikální nefrektomii, pokud je technicky
možná, nebo paliativní nefrektomii (indikována v případě výskytu konzervativně neřešitelných
lokálních příznaků, jako je například neztišitelné krvácení). Cytoredukční nefrektomii (vzácně
totiž dochází po tomto výkonu k „spontánní“ regresi vzdálených metastáz) indikujeme individuálně v
závislosti na celkovém stavu pacienta a rozsahu onemocnění (např. u pacientů s operabilním nádorem,
při limitovaném rozsahu onemocnění, bez mozkových a jaterních metastáz, v dobrém celkovém stavu -PS
0-1).  Metastazektomii indikujeme v případě omezeného počtu metastáz a za podmínky jejich
operability. Chirurgické odstranění metastáz je doporučováno při postižení maximálně ve dvou
orgánových lokalizacích. Paliativní radioterapii zvažujeme především u bolestivého skeletálního
postižení a v případě výskytu mozkových metastáz.

Prognóza podle klinických stadií

Prognóza pacientů s renálním karcinomem je závislá na stádiu onemocnění. Pacienti v prvním stadiu
mají 5letou pravděpodobnost přežití přibližně 80-85 %, ve II. stadiu pak okolo 75%, ve III. a IV.
stadiu přibližně 53 % resp. 15 %.

Dispenzarizace (folow up)

Jednoznačné doporučení není známo (nejvíce relapsů je v prvních 3 letech od diagnózy), frekvence
kontrol se zobrazovacími metodami se odvíjí dle individuální míry rizika relapsu onemocnění
(stanovení např. systémem SSIGN, stage-size-grade-necrosis). Provádíme klinické + laboratorní
vyšetření (krevní obraz, biochemie, moč a sediment) a zobrazovací vyšetření (RTG plic, CT břicha a
pánve, podle klinických potíží další, např. kostní scan, MRI či CT/PET).

Kazuistika

Pacient ve věku 56 let byl došetřen pro makroskopickou hematurii, v rámci stagingu jsme
diagnostikovali tumor levé ledviny velikosti 12 cm a suspektní postižení uzlin retroperitonea. Poté
pacient podstoupil radikální nefrektomii s lymfadenektomií, patolog uzavřel histologický nález jako
světlobuněčný renální karcinom, grade 3, pT3a pN1. Po 17 měsících sledování jsme při CT vyšetření
zjistili metastázy na plicích, v mediastinu a retroperitoneu. V rámci první linie paliativní léčby
byl indikován sunitinib, který pacient snášel zcela bez obtíží. Po třech měsících léčby však byla
konstatována při přešetření progrese onemocnění (navíc symptomatická - pacient měl dušnost a
kašel), tehdy jsme měli v rámci EAP (expand access program) k dispozici nivolumab (moderní
imunoterapie, anti-PD-1 monoklonální protilátka), který jsme pacientovi podali v rámci druhé linie
paliativní léčby. Již při prvním přešetření byla patrná výrazná regrese onemocnění (nejvíce v
mediastinu - viz obr. 1- před léčbou nivolumabem, obr. 2 - první přešetření při nivolumabu), došlo
i k vymizení symptomů z metastáz. Pacient byl poté léčený nivolumabem po dobu dvou let, kdy byl
tento EAP ukončen, v dalších přešetřeních byla konstatována stabilizace onemocnění, která trvá.
Tolerance léčby byla u pacienta vynikající, vyskytly se jen únava stupně 1, artralgie stupně 2 a
hyperamylásemie stupně 1.

Obr. 1. metastáza v mediastinu před léčbou nivolumabem

Obr. 2. metastáza v mediastinu po 3 měsících léčby nivolumabem


Karcinom močového měchýře

 A. Poprach, R. Lakomý

Epidemiologie

V roce 2015 byly incidence a mortalita v ČR 20,5 a 8,4 na 100 000 obyvatel. Přibližně 2/3
onemocnění se vyskytuje u obyvatel ČR ve věku nad 65 let, muži onemocní častěji nežli ženy (poměr
mužů k ženám 3:1).

Etiologie a rizikové faktory

Příčina vzniku nádoru je zřejmě multifaktoriální. Byly však poznány rizikové faktory, které zvyšují
pravděpodobnost vzniku zhoubných nádorů močového měchýře. Mezi zevní rizikové faktory řadíme:
kouření, expozice polycyklickým aromatickým aminům, dietetické faktory (zvýšený přísun masa a
tuků), abúzus některých léků a chronické infekce. K endogenním rizikovým faktorům patří pak
nejrůznější genetická onemocnění a poruchy (např. LYNCH II a jiné).

Skríning a prevence

Základním preventivním opatřením je vyloučení zevních rizikových faktorů a vyhledávání jedinců
s genetickou dispozicí v populaci. Do dnešní doby není známo skríningové vyšetření, které by našlo
u této diagnózy uplatnění.

Klinický obraz

Nejčastějšími příznaky onemocnění jsou hematurie (mikro či makroskopická), potíže s močením
(dysurie či strangurie), někdy mohou být i jiné příznaky akutní cystitidy, pyelonefritidy či
renální koliky (při obstrukci močového traktu s následnou infekcí). Pohmatový nález v podbřišku je
známkou pokročilého onemocnění, stejně jako jiné příznaky vzdálených metastáz (kašel, bolesti
v epigastriu, bolesti skeletu,...).

Diagnostika a staging

Majoritním histologickým podtypem je uroteliální karcinom, v menšině jsou pak epidermoidní
karcinom, adenokarcinom a malobuněčný karcinom či jiné vzácné podtypy. Diagnostiku začínáme
anamnézou, fyzikálním vyšetřením a vyšetřením močového sedimentu. Následuje cystoskopie s
výplachovou cytologií a po ní pak provádíme transuretrální resekci tumoru (TURT). Tento zákrok je
jak diagnostický, tak i v mnoha případech terapeutický. V indikovaných případech pak zvažujeme
randomizovanou biopsii močového měchýře (spodina, hrdlo, přední, zadní a boční stěny). Součástí
TURT je bimanuální palpace v relaxaci při celkové anestezii. V indikovaných případech dle stupně a
místa postižení močového měchýře pak jsou indikovány: ascendentní pyelografie či i. v. (nebo CT)
urografie, CT malé pánve (sesilní nádory nebo high-grade nádory, svalovinu infiltrující nádory),
dynamická MRI s kontrastní látkou Gd-DTPA, v rámci pátrání po vzdálených metastázách UZ jater, RTG
plic (u high-grade nádorů či u svalovinu infiltrujících nádorů) a scintigrafie skeletu (při vyšší
hladině ALP nebo klinických příznacích kostních metastáz).

Z terapeutického hlediska rozdělujeme karcinom močového měchýře na:

1. superficiální (svalovinu-neinvadující) - Tis, Ta, T1

2. invazivní (svalovinu-invadující) - T2-4a N0

3. metastatický - T4b / N+ / M+


Základní principy léčby dle klinických stádií

Superficiální karcinomy močového měchýře (Tis, Ta, T1)

Základem léčby je kvalitně provedená transuretrální resekce tumoru (TURT), pokud možno s kompletním
odstraněním nádoru. Po každé TURT je podána jedna dávka intravezikální chemoterapie do 24 hod od
operace ke snížení rizika rekurence (nejčastěji bývá aplikován mitomycin C, případně intravezikální
imunoterapie BCG vakcínou). Na základě určitých faktorů (např. počet nádorů, velikost nádoru,
grading nádoru a jiné) stanovujeme riziko relapsu nebo progrese nádoru. Následná léčba a kontroly
pacientů se řídí dle rizikových faktorů (často se provádí sekundární TURT s intravezikálními
aplikacemi chemoterapie nebo BCG vakcíny).


Svalovinu a perivezikální tkáně infiltrující zhoubné nádory močového měchýře (T2, T3, cT4a)

Zde je základem léčby radikální cystektomie s lymfadenektomií, v indikovaných případech pak
zvažujeme neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a gemcitabinu, méně často pak adjuvantní
chemoterapii. Alternativami jsou „močový měchýř záchovné postupy“ - maximální TURT s následnou
konkomitantní chemoradioterapií nebo parciální cystektomie, které může předcházet neoadjuvantní
chemoterapie. Po operaci je možné zvážit adjuvantní radioterapii nebo adjuvantní chemoterapii. Pro
pacienty v celkově špatném stavu či neschopné operace můžeme zvážit samotný TURT, konkomitantní
chemo/radioterapii (CHT/RT) či samotnou radioterapii.

Pokročilé a diseminované onemocnění (T4b nebo N1-3 nebo M1)

Léčba je většinou paliativní, nejčastěji indikujeme chemoterapii nebo vzácně konkomitantní
chemoradioterapii. V první linii paliativní léčby používáme režimy na bázi cisplatiny či
karboplatiny s/nebo bez gemcitabinu, nově můžeme zvážit léčbu moderní imunoterapií checkpoint
inhibitory - pembrolizumab, atezolizumab (jsou indikovány u “cisplatina unfit” pacientů - zatím
však nemají v ČR úhradu ze zdravotního pojištění). V druhé a vyšších liniích jsou podávány taxany,
metotrexát, vinblastin, doxorubicin, vinflunin. Checkpoint inhibitory (pembrolizumab, nivolumab a
atezolizumab) dosáhly v klinických studiích i v rámci druhé linie léčby velmi nadějných výsledků,
zatím však i u těchto léčiv čekáme na úhradu ze zdravotního pojištění.

Prognóza dle klinických stadií

Ve stadiu 0 je 5leté přežití okolo 98 %, v I. stadiu pak přibližně 88 %, ve II. stádiu okolo 63 %,
ve III. pak okolo 46 %. Ve IV. stádiu je pak pravděpodobnost 5letého přežití okolo 15 %.

Dispenzarizace (folow up)

Liší se dle stadia onemocnění a rizikových faktorů. V počátečních stadiích je zásadní pravidelná
cystoskopie. U pokročilejších stádií můžeme velmi orientačně postupovat následujícím způsobem:
kontrola vnitřního prostředí (renální funkce, ionty, jaterní testy, krevní obraz) + cytologie moči
každých 3-6 měsíců, RTG plic, CT břicha a pánve každých 3-6 měsíců první dva roky, poté dle rizika.
V případě měchýř záchovných postupů: cystoskopie a cytologie moči každých 3-6 měsíců po dobu dvou
let, dále dle rizika.

Kazuistika

Pacient se v 54 letech podrobil neoadjuvantní chemoterapii pro lokálně pokročilý high grade
karcinom močového měchýře a radikální cystektomii s následnou adjuvantní chemoterapií (tato byla
indikována pro vynikající efekt neoadjuvantní chemoterapie dle histologického vyšetření resekátu -
onemocnění zde bylo klasifikováno jako ypT0ypN0 – tedy úplné vymizení nádoru neboli patologická
kompletní remise, před neoadjuvantní léčbou to bylo cT3cN2 postižení). U pacienta bylo zjištěno
metastatické onemocnění po šesti měsících od ukončení adjuvantní léčby, metastázy byly přítomné na
peritoneu a postihovaly serózy od jater až po rectum. Pacient byl při tomto postižení algický,
trpěl tenezmy. V rámci první linie paliativní léčby jsme podali taxany (cisplatina nebyla
indikována pro krátký odstup od jejího podání v rámci adjuvance - 6 měsíců), první podání
paklitaxelu bylo komplikováno akutním vestibulárním syndromem (MRI mozku bylo bez metastáz), což
jsme uzavřeli jako toxicitu po chemoterapii. Následně jsme podali nivolumab, kdy už jsme po 3
měsících dosáhli kompletní remise onemocnění (obr 1. - před léčbou nivolumabem  a obr. 2 - první
přešetření při léčbě nivolumabem), která trvá dosud.

Obr. 1:                                                                                    Obr. 2:


Nádory CNS (primární a sekundární)

R. Lakomý, T. Kazda, A. Poprach, P. Fadrus, P. Pospíšil, P. Šlampa

Epidemiologie

Primární nádory CNS představují jen cca 2% ze všech nádorů. Incidence má dva vrcholy, jeden u dětí
do 5 let a pak po 6. dekádě. Sekundární nádory (mozkové metastázy) mají původ mimo CNS a jsou až
10x častější. Do mozku nejčastěji metastazují karcinom plic, prsu, ledviny a maligní melanom.
Incidence a mortalita primárních nádorů CNS je prezentována na obrázku níže (dle SVOD).


http://www.svod.cz/graph/?sessid=2om1pioaaddfhuk3gi1jr35ql1&typ=incmor&diag=C71&pohl=&kraj=&vek_od=
1&vek_do=18&zobrazeni=graph&incidence=1&mortalita=1&mi=0&vypocet=c&obdobi_od=1977&obdobi_do=2015&st
adium=&t=&n=&m=&pt=&pn=&pm=&t=&n=&zije=&umrti=&lecba=#

Rizikové faktory

Etiologie primárních mozkových nádorů je multifaktoriální. Za jasně prokázaný vyvolávající faktor
je považováno ionizující záření a dlouhodobá imunosuprese (infekce HIV, imunosupresivní léčba),
riziková je také expozice aromatickým uhlovodíkům. U cca 5 % pacientů můžeme pozorovat familiární
výskyt. V cca 1 % případů vznikají nádory mozku v rámci známých hereditárních syndromů (např.
Li-Fraumeni syndrom, Turcotův syndrom, neurofibromatóza typu 1).

Skríning a prevence

Skríning mozkových nádorů se neprovádí. Sledováni jsou vysoce rizikoví pacienti (nositelé mutací -
genetické syndromy).

Klinický obraz

Klinické projevy mozkových nádorů souvisí s jejich lokalizací, velikostí a biologickým chováním.
Při supratentoriální lokalizaci je nejčastější senzo-motorický deficit, poruchy řeči, kognitivních
funkcí a epileptické záchvaty. Infratentoriální nádory jsou doprovázeny mozečkovou a kmenovou
symptomatologií s parézami hlavových nervů. U pokročilejších nádorových procesů může při vzestupu
nitrolebního tlaku dojít k rozvoji syndromu nitrolební hypertenze, případně až s poruchou vědomí a
úmrtím (temporální, okcipitální konus).

Diagnostika a staging

Základní zobrazovací metodou je magnetická rezonance (MR) a její modality (difuzní MR, spektrální
MR, perfuzní MR, funkční MR). V porovnání s CT vyšetřením poskytne lepší zobrazení mozkových
struktur. K dalším diagnostickým metodám patří vyšetření očního pozadí, elektroencefalografie
(EEG), pozitronová emisní tomografie (PET), angiografie.

Zásadní je však histologické vyšetření nádoru (tkáňový původ a diferenciace nádoru -grading) a dle
nové WHO klasifikace z roku 2016 i molekulárně-genetické vyšetření (typické chromosomální aberace a
genové mutace - molekulární biomarkery). Cílem této tzv. integrované diagnózy dle aktuální WHO
klasifikace mozkových nádorů je zpřesnění diagnostiky, lepší odhad prognózy a predikce odpovědi na
léčbu, přesnější stratifikace pacientů (větší homogenita souborů v klinických studiích). Dle
tkáňového původu dělíme nádory mozku do několika skupin: nádory neuroepiteliální, nádory
kraniálních a paraspinálních nervů, nádory mozkových obalů, lymfomy a hematopoetické neoplazie,
nádory z germinálních buněk, nádory selární oblasti a metastatické nádory. Nádory CNS nejčastěji
pochází z neuroektodermu - podpůrné mozkové tkáně (neuroglie) a nazýváme je gliomy (více jak 50 %).

Základní principy léčby

Strategie léčby závisí na biologickém charakteru nádoru (histologický typ, grade, molekulární
biomarkery), na jeho velikosti, lokalizaci v mozku, věku a celkovém stavu pacienta. Léčba nádorů
mozku vyžaduje multioborovou spolupráci. Léčba mozkových metastáz probíhá v kontextu léčby
základního onemocnění (chirurgie, radioterapie, chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie,
hormonoterapie).

Chirurgie

Základním cílem neurochirurga je radikální resekce bez poškození funkčně důležitých struktur. Pokud
resekce není možná, tak je indikována alespoň biopsie (histologická verifikace). U maligních nádorů
s infiltrativním typem růstu (gliomy) je úkolem chirurga provést maximální bezpečný debulking
(zmenšení nádoru), poskytnout materiál k histologickému vyšetření a umožnit léčbu dalšími metodami
jako je radioterapie a chemoterapie. Naopak u metastáz nebo jiných dobře ohraničených a přístupných
nádorů je cílem radikální operační výkon. U lymfomů je úloha chirurga hlavně diagnostická
(biopsie), základní léčebnou modalitou je zde chemoterapie a radioterapie.

Radioterapie a radiochirurgie

Radioterapie (RT) je často indikována až po resekčním výkonu. U obtížně chirurgicky řešitelných
nádorů je léčbou první volby. Způsob ozařování a léčebné schéma se určují podle typu onemocnění,
léčebného záměru a celkového stavu pacienta. Základní radioterapeutickou metodou je standardní
frakcionovaná zevní radioterapie, kdy se ozařuje nádor nebo jeho lůžko po operaci s lemem okolní
tkáně (mikroskopická choroba), celková doba léčby trvá v řádu několika týdnů (3-6 týdnů). U nádorů
s možným šířením likvorovými cestami se ozařuje celá kraniospinální osa (např. meduloblastomy).
Speciální technikou je stereotaktická radiochirurgie (jednorázové ozáření vysokou dávkou) a
stereotaktická frakcionovaná radioterapie (ozáření vyššími dávkami v několika málo frakcích,
celková doba léčby okolo jednoho týdne). Obě stereotaktické metody se používají k cílenému ozáření
menších nebo pro resekci nevhodných nádorů a metastáz (jednorázová radioterapie do velikosti
ložiska 2-3 cm, frakcionovaná stereotaktická radioterapie do 4-5 cm). Dnes se v radioterapii
mozkových nádorů nejvíce používá fotonové záření z lineárních urychlovačů, případně kobaltových
ozařovačů (gama nůž). V určitých indikacích lze použít i nové metody ozařování (protonová
radioterapie).

Chemoterapie a podpůrná léčba

Vzhledem k hematoencephalické bariéře jsou preferovaná lipofilní cytostatika např. temozolomid,
deriváty nitrosourey nebo prokarbazin. Významným faktorem je rozdílná citlivost nádorů mozku a
metastáz k chemoterapii. K nádorům vysoce citlivým a kurabilním patří germinální nebo hematologické
nádory. Naopak u gliomů je citlivost k chemoterapii podstatně menší a její úloha je téměř vždy
paliativní (nekurativní). Chemoterapii lze podat současně s radioterapií (konkomitantně) nebo
samotnou; po operaci (adjuvantně) nebo až při recidivě; v monoterapii či v kombinovaných režimech.
Cílená léčba ani imunoterapie se u primárních nádorů mozku zatím neuplatnila, u rekurentních high
grade astrocytomů se v zahraničí používá bevacizumab, vliv na celkové přežití je však otazný.
Systémová léčba metastáz do mozku je založena na stejných preparátech jako léčba primárního nádoru
(včetně cílené léčby a moderní imunoterapie). Součástí komplexní onkologické péče je i
antiedematozní léčba při syndromu nitrolební hypertenze (dexametazon, mannitol) a antiepileptická
léčba při epiparoxysmech.

Terapie gliomů mozku (nejčastější primární nádory mozku v dospělém věku)

Astrocytomy s nízkým stupněm malignity (grade II)

Jedná se o nádory mladšího věku (průměr 30-40 let). Po operačním výkonu je zvažována radioterapie,
diskutabilní může být její načasování (hned po operaci nebo až při případné recidivě). O časné
indikaci radioterapie rozhoduje přítomnost více faktorů - nádorové reziduum na pooperační MR,
neurologická symptomatologie, věk > 40let, molekulární biomarkery. Chemoterapii lze podat ihned po
radioterapii nebo až při recidivě, po vyčerpání možností chirurgie a radioterapie. Řeší se otázka
náhrady pooperační radioterapie za chemoterapii (riziko zhoršení kognitivních funkcí po
radioterapii u mladých pacientů).

Astrocytomy s vysokým stupněm malignity (grade III a IV)

Jde o nádory středního a staršího věku (průměr 60 let). Dle histologických známek rozlišujeme
anaplastický astrocytom (grade III) a nejčastější a současně nejagresivnější glioblastoma
multiforme (grade IV). Základem léčby je maximální bezpečný resekční výkon s následnou
konkomitantní chemoradioterapií a adjuvantní chemoterapií s temozolomidem. U starších pacientů (>70
let) nebo u pacientů v horším klinickém stavu je po operaci většinou indikována samotná
radioterapie (často hypofrakcionované režimy), možná je i samotná chemoterapie (pokud je přítomna
metylace promotoru genu pro metylguanin metyltransferázu, MGMT). Novinkou v léčbě glioblastomu je
léčba s TTF (Tumor Treating Fields) – léčba pomocí přístroje s elektrodami nalepenými na pokožku
hlavy, které vysílají do nádoru střídavá elektrická pole o velmi nízké intenzitě.

Oligodendrogliomy (grade II a III)

Jsou podstatně méně četné než astrocytomy. Základem léčby je opět resekce. Pravidla pro indikaci
pooperační radioterapie jsou stejná jako u astrocytomů. Vzhledem k přítomnosti kodelece 1p/19q a
mutaci genu pro IDH (isocitrátdehydrogenáza) - prediktory dobré prognózy a chemosenzitivity- u
těchto pacientů zvažujeme i adjuvantní chemoterapii (režim PCV – prokarbazin, lomustin, vinkristin
nebo méně toxický temozolomid).

Prognóza

Prognóza pacienta je ovlivněna mnoha faktory, zásadní roli hraje histologický typ nádoru, grading,
velikost, biologické chování (prognostické a prediktivní molekulární biomarkery), věk pacienta a
přidružená onemocnění. U low-grade astrocytomů (grade II) se medián přežití pohybuje kolem 7-8
roků, u anaplastického astrocytomu (grade III) kolem 2-3 roků, u glioblastomu (grade IV) mezi 12-15
měsíci. Medián přežití u oligodendrogliomů je delší (5-10 let, někdy i více). Prognóza pacientů s
mozkovými metastázami je kromě jejich velikosti a počtu významně určena také typem a rozsahem
primárního tumoru a jeho citlivostí k léčebným metodám.

Dispenzarizace (follow up)

Kontroly u neurologa, onkologa, případně neurochirurga. MR vyšetření probíhají v prvních 2-3 letech
v intervalech po 3-6 měsících, dále každých 6-12 měsíců do 5. roku, poté á 1 rok. Podle klinického
stavu a záchvatových projevů je prováděno EEG vyšetření, obvykle po 6 měsících.

Kazuistika

42letý muž s glioblastomem, který absolvoval parciální resekci nádoru temporálně vpravo. Poté
podstoupil konkomitantní chemoradioterapii s temozolomiodem. Po 5 cyklech následné chemoterapie
s temozolomidem dochází k objemné recidivě nádoru, obr. 1-2. Paliativní chemoterapie s karmustinem
(derivát nitrosourey) byla bohužel bez výraznějšího efektu, po 12 měsících od operace pacient
umírá.

Obr. 1-2 Nález před radioterapií a objemná recidiva po chemoradioterapii


Nádory neznámé primární lokalizace

M. Svoboda, J. Halámková, P. Fabian, O. Slabý^

Úvod

Za nádory neznámé primární lokalizace (nádory neznámého origa, dále jen zkratka „NNO“) jsou
považovány histologicky potvrzené případy metastatického nádorového onemocnění, u kterých se
standardním diagnostickým procesem nepodařilo zjistit místo jeho původního vzniku. Tvoří přibližně
1 - 2 % z nově diagnostikovaných zhoubných nádorů, v České republice se jedná o zhruba 600 pacientů
ročně. I přes obecně narůstající incidenci nádorů, výskyt NNO postupně klesá, a to od poloviny 70.
let do současnosti až o 50 %. Hlavní příčinou tohoto jevu je rozvoj diagnostických metod, a to jak
zobrazovacích, tak zejména v oblasti imunohistochemie a molekulární genetiky.

Diagnostika

Cílem diagnostického procesu je prokázat malignitu, případně i stanovit její histologický původ a
pravděpodobné místo vzniku nádoru. Součástí základního vyšetření je podrobná anamnéza, včetně
rodinné anamnézy a cílených dotazů na expozici známými kancerogeny, důkladné fyzikální vyšetření,
včetně indagace per rektum, gynekologické vyšetření u žen a urologické vyšetření u mužů.
Z laboratorních vyšetření provádíme vyšetření krevního obrazu, základních biochemických parametrů
(urea, kreatinin, Na, Cl, K, Ca, bilirubin, AST, ALT, GMT, ALP, LDH, kyselina močová, albumin,
celková bílkovina, CRP), krevní sedimentace, moči a jejího sedimentu. Z nádorových markerů má
diagnostický význam pouze PSA, hCG a TSH, s nižší specificitou i AFP. Naproti tomu markery jako
CEA, CA 19-9, CA 15-3, CA-125 jsou exprimovány celou řadou adenokarcinomů a k identifikaci
primárního tumoru nevedou. Na druhé straně jejich extrémní hodnoty v klinické praxi často pomohou
nasměřovat další postup a jejich sledování může být užitečné v monitoraci léčebné odpovědi. Ze
zobrazovacích metod patří do „diagnostického minima“ CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve, u žen
mammografie. Současně je nezbytné mít na zřeteli, že vyšetřovat má smysl pouze ty pacienty, u
kterých bude možné aplikovat protinádorovou léčbu.

Základní dělení NNO

Při výběru dalších vyšetření, tj. nad rámec výše uvedených základních diagnostických metod, se u
NNO řídíme výsledkem morfologického a imunohistochemického vyšetření bioptované nádorové tkáně, na
jehož základě klasifikujeme NNO do pěti skupin:

a) dobře a středně diferencované adenokarcinomy (tvoří přibližně 70 % NNO),

b) špatně diferencované karcinomy a adenokarcinomy (přibližně 15 až 20 %),

c) špatně diferencované maligní nádory (přibližně 5 %),

d) spinocelulární karcinomy (přibližně 5 %),

e) neuroendokrinní nádory/karcinomy, včetně adenokarcinomů s neuroendokrinní složkou

    (přibližně do 5 %).

a) Dobře a středně diferencované adenokarcinomy. Nádory uvedené histologie často postihují játra,
plíce, lymfatické uzliny a skelet. Základními vyšetřovacími metodami je pravděpodobné místo vzniku
nádoru identifikováno přibližně v 15 - 30 % případů. Použití pozitronové emisní tomografie (PET)
zvyšuje počet případů s určením pravděpodobného místa vzniku adenokarcinomu na 40 %, senzitivita
PET/CT v identifikaci origa může dosáhnout až 60 %. U adenokarcinomů je v první řadě nezbytné
vyloučit jako místo vzniku nádoru prsní žlázu u žen, nebo předstojnou žlázu u mužů.

b) Špatně diferencované karcinomy a adenokarcinomy. Stanoví-li patolog diagnózu špatně
diferencovaného karcinomu/adenokarcinomu, musíme na prvním místě opět vyloučit potenciálně
léčitelnou malignitu. V daném případě zejména extragonadální zárodečný tumor, karcinom prsu a
prostaty.

c) Špatně diferencované nádory. Pojem „špatně diferencovaný nádor“ neznámého origa vystihuje
situaci, kdy patolog není schopen z morfologického obrazu určit, zda se jedná o karcinom, sarkom,
melanom a nebo o hematologickou malignitu. Přitom více než polovinu nádorů této podskupiny tvoří
nehodgkinské lymfomy. Právě potenciální kurabilita lymfomů a možnost dosažení léčebné odpovědi i u
některých dalších typů nádorů, které zde mohou být zastoupeny (např. c-Kit negativní
gastrointestinální stromální tumor/GIST, Ewingův sarkom, extragonadální zárodečné tumory), vede
k nutnosti použít u této skupiny NNO specifická imunohistochemická, cytogenetická a molekulárně
genetická vyšetření, případně i elektronovou mikroskopii.

d) Spinocelulární karcinomy. K výběru zobrazovacích a dalších vyšetřovacích metod nad rámec
diagnostického minima hraje důležitější úlohu určení spádové lymfatické oblasti s maximálním
metastatickým postižením. Postižení horních etáží krčních uzlin by mělo vést k vyloučení primárního
tumoru v oblasti hlavy a krku doplněním CT vyšetření této oblasti, ORL vyšetřením včetně přímé
laryngoskopie a nasofaryngoskopie. Postižení krčních uzlin dolní poloviny krku, včetně uzlin
v oblasti klíčních kostí, stejně tak postižení kterékoliv jiné oblasti lymfatických uzlin, by mělo
vést k vyloučení primárního plícního tumoru. U těchto pacientů by mělo být doplněno bronchoskopické
vyšetření. Tříselná (inguinální) lymfadenopatie musí lékaře zaměřit na možnost výskytu origa tumoru
v oblasti anorektální a urogenitální, a proto je nutné provést jejich důkladnou aspekci, včetně
ano/rektoskopie a cystoskopie. U mužů je dále nezbytné vyšetření oblasti penisu, u žen oblasti
zevních rodidel, pochvy a čípku. Pokud uvedená vyšetření nevedou k identifikaci primárního tumoru
je vhodné provést PET vyšetření, neboť se jedná o karcinomy vykazující často vysokou metabolickou
aktivitu. PET vyšetření odhalí primární origo spinocelulárního karcinomu až u 30 % vyšetřovaných
pacientů.

e) Neuroendokrinní nádory/karcinomy včetně špatně diferencovaných adenokarcinomů s neuroendokrinní
složkou. Ve skupině neuroendokrinních tumorů neznámého origa lze identifikovat dvě základní
podskupiny. První tvoří dobře diferencované (low-grade) neuroendokrinní nádory (NET), které mají
většinou méně agresivní chování. Nejběžnějším z celé skupiny je neuroendokrinní nádor, dříve
karcinoid, nacházející se nejčastěji v terminálním ileu, apendixu, rektu a pankreatu, vzácněji také
v bronších, ovariu i jinde. Karcinoid poměrně pozdě metastazuje, většinou do jater, kostí,
endokardu. K diagnóze u nádorů některých lokalizací, kde je typická produkce serotonitu mimo jiné
slouží laboratorní průkaz zvýšeného vylučování 5-HIOK (5-hydroxyindoloctová kyselina) močí za 24
hod. Dalším z neuroendokrinních nádorů je feochromocytom, který produkuje katecholaminy. Ty a
jejich metabolity (metanefrin, normetanefrin) lze v nadměrné míře prokázat v séru i moči.
Diagnostika je dále založena na symptomech a na průkazu nadměrného vylučování vanilmandlové
kyseliny do moči. Druhou skupinu neuroendokrinních tumorů neznámého origa tvoří špatně
diferencované (high-grade) neuroendokrinní karcinomy. Jedná se často o velmi agresivní nádory,
které v době diagnózy postihují již několik orgánových skupin a lymfatických oblastí.

Léčba

Je-li možné na základě histologického nálezu, charakteru diseminace a z klinických projevů stanovit
pravděpodobné origo tumoru, řídíme se jím ve výběru protinádorové léčby. Ta je založena na platných
terapeutických standardech pro jednotlivá známá nádorová onemocnění. Pokud místo vzniku nádoru
jednoznačně stanovit nedokážeme, odvíjí se léčba od histologické jednotky tumoru (viz tab. 1).

Podobně jako u ostatních solidních tumorů i u NNO zvažujeme před zahájením systémové léčby možnost
lokální terapie (chirurgické řešení, radioterapie, embolizace, radiofrekvenční ablace), jedná-li se
o lokalizované onemocnění a zejména nelze-li předpokládat potenciální chemosenzitivitu nádoru. Na
adekvátní možnosti lokální léčby je důležité myslet především při řešení solitárních ložisek, a to
včetně postižení mozku. Dle situace pak na lokální léčbu může posléze navazovat radioterapie nebo
systémová léčba. U pacientů s NNO s nepříznivou prognózou (viz kapitola prognóza) má smysl
zahajovat protinádorovou léčbu jen v případě jejich dobrého fyzického stavu (PS£1), v ostatních
případech je indikována komplexní paliativní péče.

Tab. 1 Doporučená protinádorová léčba u specifických skupin nádorů nezn. origa

 Histologický typ

Klinická charakteristika

Doporučená léčba

Adenokarcinom

Žena (případně i muž) s jednostrannou axillární lymfadenopatií

Léčba jako u II. nebo III. klinického stádia karcinomu prsu

Adenokarcinom

Postižení tříselných uzlin (jedno- i oboustranné)

Disekce inguiny, radioterapie při postižení ³ 2 uzlin nebo při extrakapsulárním šíření, případně i
chemoterapie.

Adenokarcinom

Muž s vysokou sérovou koncentrací PSA a/nebo metastatickým postižením skeletu osteoblastického
charakteru

Léčba jako u metastatického karcinomu prostaty

Adenokarcinom

Žena s karcinomatózou peritonea, bez prokázaného orgánového postižení. Může být přítomný ascites,
elevace CA-125

Léčba jako u III./IV. klinického stádia ovariálního karcinomu

Adenokarcinom s buňkami tvaru pečetního prstence (signet-ring cells)

Metastatické postižení dutiny břišní

Léčba jako v případě karcinomu žaludku

Karcinom

Solitární ložisko

Lokální léčba (viz text)

Spinocelulární karcinom

Krční lymfadenopatie

Léčba jako u karcinomů hlavy a krku (lokální léčba založená na chirurgickém řešení a radioterapii,
případně i konkomitantní chemoterapii).

Spinocelulární karcinom

Inguinální lymfadenopatie

Inguinální disekce, u žen lze zvážit konkomitantní chemoradioterapii jako v případě léčby
pokročilého karcinomu cervixu. Zajišťovací radioterapie při postižení 2 a více uzlin.

Špatně diferencovaný karcinom

Muž < 50 let, metastázy lokalizovány ve střední čáře (mediastinum, retroperitoneum) a/nebo
metastatické postižení plic a/nebo prokázána zvýšená sérová koncentrace AFP a/nebo hCG a/nebo
vysoká hodnota LDH

Léčba jako v případě extragonadálního zárodečného tumoru

Špatně diferencovaný karcinom

Muž > 50 let, metastatické postižení mediastinálních a/nebo retroperitoneálních uzlin

Léčba jako v případě nemalobuněčného plícního karcinomu

Špatně diferencovaný karcinom

Ostatní případy

Léčba založená na kombinaci platinového cytostatika s taxany (nejčastěji s paklitaxelem)

Neuroendokrinní karcinom - dobře diferencovaný

Všechny případy

Léčba jako v případě karcinoidu.                   U jaterních metastáz zvážit chemoembolizaci

Neuroendokrinní karcinom -malobuněčný/špatně diferencovaný

Všechny případy

Léčba jako v případě malobuněčného plícního karcinomu - kombinace platinového cytostatika
s etoposidem, případně i s paklitaxelem. V indikovaných případech analoga somatostatinu



Prognóza

Nejlepší prognózu mají nádory neznámého origa u kterých bylo možné určit alespoň histogenetický
původ a/nebo je zařadit do některé z výše uvedených specifických skupin NNO a na základě toho vést
léčbu. U nádorů vycházejících z lymfocytů nebo ze zárodečných buněk lze dosáhnout odpovídajícími
chemoterapeutickými režimy dlouhodobých kompletních remisí u více než 40 % pacientů. Dobrou
léčebnou odpověď s 5letým přežitím 10-20 % pacientů lze rovněž očekávat od nádorů vycházejících
pravděpodobně z prsní žlázy, ovárií, prostaty a u spinocelulárních karcinomů v oblasti hlavy a
krku. Ostatní NNO, u kterých nelze stanovit pravděpodobné origo a tomu přizpůsobit léčbu, mají
obecně špatnou prognózu. Obecně k pozitivním prognostickým faktorům patří, jedná-li se o onemocnění
lokalizované a řešitelné chirurgicky, případně radioterapií s následnou systémovou léčbou. Od
použití nových molekulárních testů predikujících pravděpodobné origo nádoru lze předpokládat
zlepšení léčebných výsledků.

Sekundární nádory – metastázy

J. Halámková


Úvod

V klinické praxi se setkáváme s metastatickým onemocněním již při stanovení primární diagnózy
nádorového onemocnění (synchronní metastázy) nebo s časovým odstupem v podobě recidivy, kdy byl
původní nádor již předchozí léčbou odstraněn (metachronní metastázy). Vzácně se pak můžeme setkat
s metastázami bez jasného průkazu primárního ložiska (viz kapitola Nádory neznámé primární
lokalizace).

Základem diagnostiky metastatického postižení je pečlivá anamnéza, fyzikální vyšetření
(nezapomínáme na periferní lymfatické uzliny, prsa, vyšetření per rectum, varlata), základní
hematologická (krevní obraz včetně diferenciálního krevního obrazu) a biochemická vyšetření, včetně
vyšetření moči a nádorové markery se zaměřením na jisté či předpokládané primum. Pátrání po
synchronních metastázách je součástí iniciálního stagingu. Jejich výskyt automaticky znamená, že je
nádorové onemocnění v nejzávažnějším, tedy IV. klinickém stádiu. Metachronní metastázy jsou
nejčastěji zjištěny v rámci dispenzarizace po předchozí léčbě, popř. v rámci přešetření v průběhu
protinádorové léčby. Na přítomnost metastatického onemocnění mohou upozornit specifické příznaky
(např. lokalizovaná bolest z místa metastáz) nebo nespecifické celkové příznaky např. nechutenství,
úbytek na váze, slabost, únava a některé tzv. paraneoplastické syndromy (např. febrilie nejasné
etiologie, hluboké žilní trombózy při hyperkoagulačních stavech, migrující tromboflebitidy,
hyperkalcémie, polyglobulie nebo trombocytóza).

Klinický management nádorových metastáz probíhá vždy v kontextu komplexní onkologické léčby
primárního nádoru. Následující text uvádí specifické klinické symptomy a syndromy spojené s
metastázami do jednotlivých lokalizací a možnosti jejich léčby.


Metastázy do jater

Játra představují jednu z nejčastějších lokalit metastatického rozsevu. Do jater metastazují
primárně nádory gastrointestinálního traktu, prsu, plic, maligní melanom, nádory ledvin.

(Obr. 1, obr. 2).

Obr. 1. Vícečetné jaterní metastázy (MR břicha)

Obr. 2. Jaterní metastáza (vyšetření PET)

Klinicky se mohou projevovat bolestmi v pravém podžebří či bolestmi břicha, malá ložiska v játrech
však bývají asymptomatická a mohou být často pouze náhodným nálezem. Hepatomegalie je známkou velmi
pokročilého onemocnění, jež bývá provázeno jaterním selháváním, ikterem, ascitem a portální
hypertenzí. V případě ikteru je nutno diferenciálně diagnosticky stanovit o jaký typ ikteru se
jedná.
  * Prehepatální ikterus - důsledek nerovnováhy mezi zvýšenou hladinou a odbouráváním
nekonjugovaného bilirubinu (např. hemolýza, neefektivní hematopoeza). U onkologických pacientů je
méně častý.
  * Hepatální ikterus - vzniká na podkladě poruchy funkce hepatocytu, nejčastěji právě z důvodů
nádorové infiltrace. Laboratorně nacházíme zvýšení jak konjugovaného, tak nekonjugovaného
bilirubinu, elevovány jsou transaminázy, obstrukční enzymy pak méně. Na CT či UZ prokazujeme
mnohočetné jaterní postižení bez dilatace žlučových cest. Terapie spočívá v léčbě vlastního
nádorového onemocnění. Léčba tohoto typu postižení je však obtížná, protože řada léčiv je
metabolizována játry a v případě jaterního selhávání je jejich podání kontraindikováno. Vždy je
nutno zvážit rozsah postižení, klinický stav pacienta a předpokládanou odpověď na terapii.
  * Obstrukční ikterus - častá forma ikteru u onkologicky nemocných, doprovázená pruritem, tmavou
močí a acholickou stolicí. V diagnostice využíváme UZ a CT vyšetření břicha, kdy je zjištěna
dilatace žlučových cest (obr. 3, obr. 4), v biochemickém vyšetření pak převažuje elevace
obstrukčních enzymů. V případě obstrukčního ikteru je indikována drenáž buď chirurgická
(bilio-digestivní bypass), endoskopická (cestou ERCP) nebo perkutánní (PTD). Následně po zavedení
drenáže může být implantován biliární stent, v indikovaných případech lze zvážit i
brachyradioterapii cestou biliárního stentu. Tam, kde nelze invazivně řešit obstrukční ikterus,
léčíme pacienta symptomaticky terapií bolesti, pruritu (péče o pokožku, lehký oděv,
antihistaminika, kortikoidy) a jaterní encefalopatie.


Obr. 3. Dilatace žlučových cest při obstrukci jaterními metastázami (UZ jater)

Obr. 4. Dilatace žlučových cest při obstrukci jaterními metastázami (CT jater)

V souvislosti s jaterním postižením a portální hypertenzí může docházet ke vzniku ascitu, který se
projevuje zvětšujícím se obvodem břicha, tlakem a bolestí v dutině břišní, zažívacími obtížemi,
flatulencí či meteorismem. V případě maligního ascitu existuje tzv. centrální forma – vzniká
z důvodu jaterního selhání, ascites má charakter transsudátu, v terapii užíváme diuretika. Tzv.
periferní forma je nejčastější, jejím podkladem je nádorové postižení parietálního či viscerálního
peritonea, ascites má charakter exsudátu s vysokým obsahem proteinů a diuretika jsou obvykle
neúčinná. Při tzv. smíšené formě dochází ke kombinaci obou typů ascitu (podrobněji k management
ascitu viz kapitola Paliativní péče v onkologii).

Management jaterních metastáz

V případě lokalizovaného postižení u chemosenzitivních nádorů lze solitární metastázu či malý počet
ložisek v játrech řešit chirurgicky, případně některou z lokálních ablačních technik –
radiofrekvenční ablace, chemoembolizace, stereotaktická radioterapie, kryochirurgie,
radioembolizace atd. Chirurgické řešení je indikováno pouze v případě, že výkon bude radikální
(kurativní). U některých typů nádorů (jako např. kolorektální karcinom) lze využít předoperační
chemoterapie společně s cílenou léčbou k dosažení operability. Radiofrekvenční ablace spočívá v
zavedení sondy do nádoru a destrukci nádorových buněk pomocí tepla, které vzniká při průchodu
střídavého proudu tkáněmi. Sonda bývá zaváděna peroperačně či perkutánně pod CT či UZ kontrolou.
K destrukci nádorové tkáně lze využít i laser případně kryoterapii, kdy se tkáň nádoru mrazí
sondou, v níž cirkuluje kryogen, nejčastěji tekutý dusík. Při chemoembolizaci dochází k blokování
průtoku arteriálním řečištěm metastázy pomocí embolizačního materiálu společně s podáním
cytostatika. K lokálnímu ošetření lze využít i některou z radioterapeutických metod (např.
Cyberknife, Leksellův gama nůž nebo stereotaktickou radioterapii). V případě vícečetného postižení
je indikována systémová léčba. Řada pacientů s jaterními metastázami má šanci na významné
prodloužení života a část z nich i na vyléčení. V každém případě je však s ohledem na množství
možných diagnostických a terapeutických postupů nutný multidisciplinární přístup, nejlépe formou
multioborové onkologické indikační komise (se zastoupením odborníků všech oborů, kteří se na péči o
pacienta podílejí).


Karcinomatóza peritonea

Jako karcinomatozu peritonea označujeme rozsev četných nádorových ložisek na peritoneálním
povrchu.  Setkáváme se s ní rámci pokročilého nádorového onemocnění, kdy může být pouze jedním
z mnoha oblastí infiltrovaných nádorem (např. nádor prsu, kolorektální karcinom) nebo je
karcinomatóza jediným místem diseminace maligního onemocnění (např. nádor ovárií), případně je
karcinomatóza jediným projevem maligního onemocnění vycházejícího přímo z peritonea (např.
mezoteliom peritonea). Základem léčby je v indikovaných případech resekce (tzv. cytoredukce),
součástí chirurgického výkonu je i aplikace intraperitoneální chemoterapie, podávaná peroperačně
případně v časném pooperačním období. Někdy je chemoterapie kombinována s hypertermií (HIPEC -
hypertermic intraoperative chemotherapy), z cytostatik se v těchto případech používá mitomycin,
oxaliplatina, cisplatina, doxorubicin, docetaxel či paklitaxel. Další léčebnou možností je
intraperitoneální aplikace cytostatik - nejčastěji u nádorů vaječníků (např. cisplatina či
paklitaxel). Karcinomatóza peritonea je často doprovázena ascitem, diuretika jsou obvykle
neefektivní, symptomatickou léčbou pak bývá odlehčovací punkce nebo drenáž tenzního ascitu.
Vzhledem k preexistenci peritoneálních nádorových mas je někdy nutné zaměření místa punkce pod UZ.
Symptomatická léčba spočívá v podávání analgetik (většinou opioidů a spasmolytik), antiemetik a
kortikoidů. V některých případech vede karcinomatoza peritonea k rozvoji syndromu multifokální
maligní střevní obstrukce. Důležitou součástí paliativního přístupu je zajištění výživy (často je
nutný přechod na tekutou a kašovitou (krémovitou) stravu, v indikovaných případech na dlouhodobou
parenterální výživu).


Metastázy plicní a pleurální

Nejčastěji do plic metastazuje bronchogenní karcinom, karcinom prsu, ledviny, maligní melanom a
nádory zažívacího traktu (obr. 5, obr. 6).

Obr. 5. Masivní metastatické postižení plic (RTG hrudníku)

Obr. 6. Plicní metastázy (CT hrudníku)

Metastatická diseminace do plic se může projevit dušností, kašlem, bolestmi na hrudi nebo
hemoptýzou. Plicní metastázy se snažíme ovlivnit systémovou terapií, pouze v přísně indikovaných
případech solitární metastázy či malého počtu ložisek, lze využít chirurgického řešení či
stereotaktické radioterapie. Pokud jsou plicní metastázy doprovázeny dušností, je nutný kromě
řešení kauzálně příčiny, i symptomatický přístup. U nemocných s metastatickým postižením laryngu a
dolních cest dýchacích je v terapii možno využít zevní radioterapii případně v kombinaci
s brachyterapií. Součástí této endobronchiální léčby může být i zavedení bronchiálního stentu či
ošetření lumen bronchu laserem či elektrokauterem s cílem obnovit průchodnost dýchacích cest a
zmírnit dušnost. U pacientů s infiltrací laryngu je vždy nutné včas indikovat tracheostomii. Častou
komplikací metastatického rozsevu do plic je i karcinomatózní lymfangoitida s typickým CT či RTG
obrazem. V terapii jsou často efektivní kortikoidy. Tvorbu výpotku v pohrudniční dutině se snažíme
ovlivnit kauzální léčbou základního onemocnění a současně i symptomatickou terapií, ta je
indikována při současných symptomech jako je dušnost, kašel či bolesti na hrudi. Symptomatická
terapie spočívá v pleurální punkci (thorakocentéza). Tam, kde je plánována opakovaná evakuace
hrudního výpotku, lze zvážit hrudní drenáž. Snížení až zastavení tvorbu výpotku lze dosáhnout
navozením pleurodézy, tj. podáním látky, která vede ke spojení viscerálního listu pohrudnice
s listem parietálním. K intrapleurální terapii jsou užívány látky se sklerotizujícím účinkem např.
talek, doxycyklin nebo chemoterapeutika jako např. bleomycin. U nemocných s nedostatečnou expanzí
plíce, kde je malá pravděpodobnost úspěšné pleurodézy, lze využít pleuroperitoneálního shuntu.

Metastázy do CNS

Metastázy do mozku se vyskytují asi 10krát častěji než primární nádory mozku (obr. 7). Jejich
původcem bývá často bronchogenní karcinom, karcinom prsu, ledviny či maligní melanom. Dle lokality
postižení mozku se objevují neurologické příznaky, jako jsou bolesti hlavy, vertigo, kognitivní
poruchy, parézy končetin, epilepsie, častá je nevolnost a zvracení v důsledku rozvoje
intrakraniální hypertenze. Asi u třetiny nemocných jsou mozkové metastázy asymptomatické.
V klinickém vyšetření nacházíme poruchy motoriky, vizu, fatické poruchy či senzorické výpadky.
V diagnostice užíváme CT či MR, která je senzitivnější a dokáže potvrdit případné meningeální
postižení. Léčba v případě solitárního postižení spočívá v neurochirurgickém řešení či využití
některé z metod stereotaktické radioterapie.  U pacientů s mnohočetným postižením je pak indikována
zevní radioterapie. Dle klinického stavu pacienta je nutno léčit i primární nádorové onemocnění.
V případě průkazu edému mozku podáváme antiedematózní terapii kortikoidy a dále osmotické
diuretikum manitol, který vede k rychlé redukci intrakraniální hypertenze, ale po 7-10 dnech
přestává být efektivní. Po dobu jeho podávání je nutno zajistit dostatečnou hydrataci vzhledem
k jeho diuretickému účinku. Zpočátku vysokou dávku kortikoidů (např. dexametazon 24 mg/den)
postupně v průběhu několik týdnů snižujeme k minimální dávce nutné pro účinnou kontrolu
symptomatologie. Metastázy do mozku často provází sekundární epilepsie. K akutnímu zvládnutí
záchvatů obvykle využíváme benzodiazepiny (nejčastěji diazepam nebo klonazepam). Při opakovaných
záchvatech je neurologem indikované pravidelné podávání antikonvulziv (např. valproát,
levetiracetam).

Pokud dojde k difuznímu postižení měkkých mozkových plen nádorovými buňkami, mluvíme o
leptomeningeální karcinomatóze. Nacházíme ji nejčastěji u nádorů plic, prsu, maligního melanomu či
leukémií. Základním vyšetřením je MR, diagnóza je pak potvrzena vyšetřením mozkomíšního moku. Zevní
radioterapie může zlepšit neurologickou symptomatologii, lze aplikovat i intrathekální chemoterapii
(např. methotrexat, cytarabin, thiotepa), a to formou lumbálních punkcí nebo Omaya katetrem
zavedeným do intraventrikulárního prostoru.

Obr. 7. Mozková metastáza s perifokálním edémem (MR mozku)




Kostní metastázy

Skelet patří k nejčastějším místům metastazování solidních nádorů. Do skeletu metastazují převážně
karcinomy prsu, prostaty a plic. Přítomnost kostních metastáz je projevem pokročilého inkurabilního
onemocnění. První klinickou manifestací jsou nejčastěji bolesti zad či patologická fraktura.
Metastázy do skeletu rozlišujeme na osteolytické, osteoplastické a smíšené, které jsou nejčastější.
Osteolytická ložiska, kdy převažuje kostní resorpce nad novotvorbou a dochází k úbytku kostní
hmoty, nacházíme u karcinomů štítné žlázy, ledvin, nadledvinek a trávicí trubice. Osteoplastické
metastázy, kdy dochází k nárůstu kostní hmoty, která má však defektní strukturu, jsou časté u
karcinomu prostaty (obr. 8), méně často u karcinoidu, vzácně u karcinomu močového měchýře a
žaludku. Smíšené metastázy mívají často původ v karcinomech plic, prsu, melanomu a u
gynekologických nádorů (obr. 9). Nejčastější kostní postižení je u mnohočetného myelomu.

Obr. 8. Mnohočetné metastatické postižení skeletu při nádoru prostaty (scintigrafie skeletu)

Základem terapie je kauzální ovlivnění primárního nádoru, kdy cílená léčba, chemoterapie či
hormonoterapie mohou nejen snížit bolestivost, ale prodloužit i délku přežití. Kromě nezbytné
analgetické léčby využíváme paliativní radioterapii v podobě zevního ozáření či podání radionuklidů
(radium-223, stroncium-153, samarium-89). Kostní hmotu se snažíme ovlivnit aplikací bisfosfonátů či
inhibitorů RANKL (denosumab), které jsou efektivní i v terapii hyperkalcémie působené nadměrnou
resorpcí kostní hmoty metastatickým rozsevem. Kostní metastázy vedou ke snížení mechanické pevnosti
kosti s následným rizikem fraktury, v takovém případě je indikováno preventivní využití
rehabilitačních protetických pomůcek (např. fixační límce, Jewettova ortéza, bederní pásy). Při
hrozbě patologické fraktury, zvláště pokud se ložisko nachází v nosných kostech, můžeme volit
radioterapii nebo operační zákrok po konzultaci s ortopedem. Patologická fraktura se pak ohlásí
náhle vzniklou prudkou bolestí, v takovém případě je vždy nutné konzultovat ortopeda. První pomocí
je zevní fixace s následnou operační vnitřní fixací, která je indikována dle charakteru a rozsahu
základního onemocnění, klinického stavu pacienta a předpokládané délky přežití. V případě fraktur
páteře je namístě fyzické šetření a dle lokality postižení zevní fixace ortézou. Indikace vnitřní
fixace pak závisí na lokalizaci, rozsahu, prognóze pacienta a přítomnosti neurologického postižení.



Obr. 9. Metastázy v obratlech (MR páteře)

Vážnou komplikací patologické fraktury páteře bývá syndrom míšní komprese. Je způsoben vlastním
tlakem nádorové tkáně či dislokací úlomků kosti. Nejčastěji je postižena hrudní páteř, následně
lumbosakrální a krční páteř. Jedná se o akutní stav, jehož léčba musí být zahájena do 24 hodin od
nástupu symptomů (viz kapitoly Akutní stavy v onkologii).


Metastázy do kůže

Metastázy do kůže bývají vzácné a doprovázejí již pokročilé onemocnění. Můžeme je vidět v případě
maligního melanomu, karcinom prsu, nádorů ledviny či nádorů ORL oblasti.  V terapii je kromě léčby
primárního nádoru možno zvážit paliativní chirurgické odstranění, jako prevence maligní rány, zevní
radioterapii případně aplikaci chemoterapie v lokálních přípravcích např. 5-fluorouracil. Pokud
dojde k exulceraci kožní leze, pak je nutná správná ošetřovatelská péče na specializovaných
pracovištích se zkušeností v léčbě chronických maligních ran.


Metastázy do retroperitonea

Metastázy do retroperitonea často doprovází zhoubné nádory gastrointestinálního traktu, varlat či
ledvin. V klinické symptomatologii se setkáváme převážně s bolestí zad, která může být prvním
příznakem nádorového onemocnění. Proto je třeba, v případech progredujících bolestí zad myslet i na
retroperitoneální lymfadenopatii. Kromě bolestí zad se u metastáz retroperitonea či pánve setkáváme
s příznaky hydronefrózy při útlaku močových cest. V takovém případě je nutné provést vyšetření
renálních parametrů a UZ břicha k posouzení stupně hydronefrózy. Dle indikace urologa je pak volena
buď zevní drenáž v podobě nefrostomie či vnitřní drenáž zavedením JJ stentů do ureterů.


Diagnostický postup u metastatického onemocnění je třeba plánovat rozvážně na základě histologie
a lokalizace metastáz a jeho cílem by měla být identifikace léčitelných pacientů. Je třeba
přihlédnout k celkovému klinickému stavu pacienta. Mělo by být vždy dopředu zřejmé, zda určité
vyšetření přinese pacientovi nějaký prospěch. Při rozhodování, zda zahájíme protinádorovou léčbu
nebo budeme volit jen symptomatickou terapii, se řídíme histologií, rozsahem onemocnění, celkovým
stavem (performance status nebo Karnofsky index) a věkem pacienta. Ve většině případů se jedná
o léčbu paliativní. Jsou však primární nádory, u kterých lze správným ošetřením solitárního či méně
početného metastatického nálezu pacienta zcela vyléčit, či významně prodloužit život.
Diagnostikující lékař by vždy měl konzultovat metastatický nález s odborníkem (onkologem) - jedině
ten je totiž schopen se fundovaně vyjádřit k indikaci případné onkologické terapie.

Hereditární nádorová onemocnění

L. Foretová


Epidemiologie

Asi 5-10 % nádorových onemocnění je způsobenou vrozenou dispozicí. Většinou se jedná o monogenní
příčinu dispozice, způsobenou zděděnou patogenní mutací v tumor supresorovém genu, DNA reparačním
genu, méně často v onkogenu. Tato mutace je přítomna ve všech buňkách organizmu, u autozomálně
dominantní dědičnosti je přenosná na 50 % potomků bez rozdílu pohlaví. Penetrance, klinický projev
mutace, je variabilní, ovlivněná jak pohlavím, tak dalšími genetickými i negenetickými faktory. U
některých vzácných syndromů je dědičnost autozomálně recesivní, nádory se vyskytují především u
sourozenců, nikoliv v předchozích generacích. Nejčastějšími testovanými syndromy jsou dědičné formy
nádorů prsu a ovarií a dědičné formy nádorů kolorekta a dělohy. Každý typ nádorového onemocnění se
může vyskytovat dědičně i sporadicky. U některých typů nádorů ještě nejsou geny vysokého rizika
známy.  Dosud je známo více jak 200 různých dědičných nádorových syndromů.

Diagnostika

Genetické testování má v současné době význam pouze u vysoce rizikových genů. Testování středně a
nízce rizikových genů má prozatím jen limitované klinické uplatnění.

V případě rizikové osobní a rodinné anamnézy odesílá lékař pacienta ke genetické konzultaci.
Genetik určí, zda je možné testování, jakých genů a u koho v rodině začít. Vysvětluje výsledky
testování a navrhuje další testování v rodině i preventivní péči. Vyšetření vysoce rizikových genů
je nutné provádět s genetickou poradnou před i po testování. Ke genetickému testování musí pacient
vždy podepsat informovaný souhlas. Navržené genetické testování se provádí z genomické DNA
v akreditovaných laboratořích molekulární genetiky, pomocí nejmodernějších vyšetřovacích metod.
Jedná se o metody k vyhledávání mutací nebo metody přímého Sangerova sekvenování nebo sekvenování
nové generace (NGS). Pozitivní výsledek musí být vždy potvrzen na dalším nezávisle izolovaném
vzorku genomické DNA.




Tabulka 1. Některé vybrané syndromy s rizikem maligních onemocnění

Název syndromu

Mutovaný gen

Hlavní malignity

Cowdenův syndrom

PTEN

mnohočetné hamartomy, nádory prsu, kolorekta, folikulární nádory štítnice

familiární adenomatózní polypóza

APC

Ca kolorekta / papil. štítnice, CNS, sarkomy, slinivka, žaludek, tenké střevo

Juvenilní polypóza

SMAD4/BMPR1A

hamartomy tlustého střeva, tenkého střeva, žaludku, ca GIT, pancreas

familiární melanom

CDKN2A/p16/p14

Melanom, slinivka, prs

Hereditární difuzní ca žaludku

CDH1

Dif. ca žaludku, nádory prsu

Gorlinův syndrom

PTCH

Basaliomy, skelet. deformity, malformace,

familiární papilární karcinom ledvin

MET

Typ1. papilární ca ledvin

hereditární nádory prsu/ovaria

BRCA1, BRCA2

Nádory prsu, ovaria/ kolorekta, žaludku, prostaty, slinivky, melanomy, žlučové cesty

hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův syndrom)

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2


Nádory kolorekta, endometria, ovaria aj./ tenkého střeva, žaludku, moč. cest, hepatobiliární,
melanomy, lymfomy, CNS, prsu

Li-Fraumeni syndrom

TP53

sarkomy, adrenokortikální ca, prsu, leukémie, mozku aj.

MEN1

MEN1

pituitární, paratyreoidey, pankreatu

MEN2

RET

štítnice-medulární, feochromocytom

neurofibromatóza 1 a 2

NF1, NF2

neurofibromy, schwannomy, meningeomy

Peutzův-Jeghersův syndrom

STK11

Polypy, ca tenkého střeva, žaludku i tlustého střeva/ ovaria, čípku, testes, pigmentace sliznic

retinoblastom

RB1

retinoblastom

tuberózní skleróza

TSC1, TSC2

hamartomy

Von Hippel-Lindau syndrom

VHL

ledvin, hemangioblastomy, feochromocytom

Wilmsův tumor

WT1, WT2, WT3

Wilmsův tumor


BAP1 syndrom

BAP1

Mal. mesotheliom, melanom uveální, kožní (Spitzoidní typ), ledvin, prsu, ovarií aj.

Hereditární feochromocytomy a paragangliomy

SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2

 Feochromocytom, paragangliom

Mnohočetná leiomyomatóza a renální karcinom HLRCC

FH

Leiomyomy kožní, uteru, nádory ledvin, papilární II typu, oncocytické, tubulopapilární aj.

Birtův-Hoggův-Dubého syndrom BHDS

FLCN

nádory ledvin, onkocytické, chromofobní aj., fibrofolikulomy kůže a sliznic, spontánní
pneumothoraxy


Základní doporučení k indikaci genetického poradenství:

Jakékoliv podezření na dědičnou příčinu nádorů, především:
  * Karcinomy ovarií v jakémkoliv věku nebo opakované karcinomy prsu v rodině, bilaterální
karcinomy prsu, vícečetné nádory nebo nádory prsu v mladém věku pod 45 let, nádory prsu u muže.
  * Opakovaně nádory kolorekta/dělohy v rodině, vícečetné nádory, metachronní nádory, nádory
kolorekta nebo dělohy pod 40 let.
  * Opakovaný výskyt jakýchkoliv nádorů v rodině, kdy je podezření na možnou dědičnou příčinu
(melanomy, mnohočetné basaliomy, difusní nádory žaludku, nádory ledvin, syndromy), vzácné typy
nádorů, vícečetné malignity, časný výskyt.
  * Premaligní rizikové stavy jako polypóza kolorekta, žaludku i v dětském věku.

Pokud jsou splněna kritéria k testování, je vhodné začít v rodině testování u pacienta, u kterého
by mohla být dědičná příčina nádorového onemocnění nejpravděpodobnější. V rodinách, kde již pacient
nežije, je možné postupně testovat nejbližší příbuzné. Pokud je dědičný syndrom prokázán genetickým
testováním, je možné nabídnout prediktivní testování zjištěné rodinné mutace všem příbuzným
v riziku.

Prevence a dispenzarizace nádorových syndromů

Každý nádorový syndrom má známé spektrum klinických projevů, předpokládaná rizika výskytu nádorů a
je možné podle obecných doporučení a dle specifik osobní a rodinné anamnézy vytvořit preventivní
program pro danou rizikovou osobu, která by měla být sledována v rámci onkologických center nebo
jiných specializovaných center s přístupem ke špičkovým diagnostickým metodám. U většiny nádorových
syndromů existují doporučení pro specializovanou preventivní péči.

V případě plánování rodičovství je možné se rozhodnout pro umělé oplodnění s preimplantační
genetickou diagnostikou embryí k zamezení přenosu mutace do další generace.

Nejčastější nádorové syndromy

Hereditární syndrom nádorů prsu a ovarií

Hlavními rizikovými geny, jejichž zárodečná mutace může způsobit tento autozomálně dominantně
dědičný syndrom, jsou geny BRCA1 (lokus 17q21-q24, 24 exonů) a gen BRCA2 (lokus 13q12-q13, 27
exonů). Jejich frekvence v západních populacích se odhaduje na 1:300 až 1:800.

Jedná se o tumor supresorové geny, které zvyšují riziko vzniku nádorů nosičkám a nosičům mutace
velmi významně. Účastní se řízení regulace buněčného cyklu a apoptózy, homologní rekombinace (HR) a
DNA reparačních mechanizmů spojených s HR. Gen BRCA2 je nezbytný pro transport RAD51 proteinu do
jádra. Je součástí FA komplexu (Fanconiho anemie) jako FANCD1 a podílí se na lokálních změnách
struktury chromatinu.

Existují i další geny, jejichž zárodečné mutace mohou zvýšit riziko nádorů prsu (CHEK2, ATM, PALB2,
NBN, BRIP1). Vyšší riziko nádorů prsu je spojeno i se syndromem Li-Fraumeni, neurofibromatóza typ
1., u Peutzova-Jeghersova syndromu, u syndromu difuzního karcinomu žaludku.

Základní kriteria k testování syndromu jsou:

Sporadický výskyt:
  * Bilaterální karcinom prsu, první do 50 let, nebo oba do 60 let věku.
  * Unilaterální karcinom prsu do 45 let (do 50 let pokud není známá vůbec rodinná anamnéza).
  * Testování všech epitelových karcinomů ovarií, karcinomů vejcovodů a peritoneálních karcinomů
bez věkové limitace.
  * Duplicita nádoru prsu a ovaria bez věkové limitace.
  * Nádor prsu u muže bez věkové limitace.
  * Medulární karcinom (do 60 let u sporadického výskytu).
  * ER-, PR-, ErbB2- tzv. triple negativní karcinom prsu (do 60 let u sporadického nádoru.
  * Duplicita karcinomu prsu a slinivky v jakémkoliv věku.

Familiární výskyt:
  * Alespoň 3 příbuzní s nádorem prsu, bez věkové limitace.
  * 2 příbuzní s nádorem prsu, alespoň jeden dg. pod 50 let; nebo oba pod 60 let.
  * Probandka s karcinomem prsu do 50 let a s přímým příbuzným s nádorem spojeným s HBOC (prostata,
slinivka).

Hlavní celoživotní rizika onemocnění u nosiček a nosičů mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2:

Nosič/ka mutace genu BRCA1

Nosič/ka mutace genu BRCA2

Karcinom prsu do 70 let

RR = 10

Karcinom prsu

RR = 10

Metachronní karcinom prsu

až 60 %

Metachronní karcinom prsu

až 55 %

Karcinom vaječníků

RR = 30

Karcinom vaječníků

RR = 10

Kolorektální karcinom

RR = 4,11

Karcinom pankreatu

RR = 3,51

Karcinom prostaty

RR = 3,33

Karcinom žlučníku a žl. cest

RR = 4,97

Karcinom prsu u muže

RR = 50

Karcinom prostaty

RR = 4,65



Karcinom žaludku

RR = 2,59



Karcinom prsu u muže

RR = 100



Maligní melanom

RR = 2,58


Prevence a dispenzarizace

U nosiček BRCA1/2 mutace (začátek od 20-25 let, důležité jsou i údaje o nejčasnějším výskytu
onemocnění v rodinné anamnéze):
  * půlroční kontroly onkologem, celkové fyzikální vyšetření,
  * kontroly prsou 2x ročně včetně střídavě ultrasonografie, magnetické resonance po roce (do 60
let), mamografie ve 25 letech k vyloučení kalcifikací, pravidelně od 35 let 1x ročně – harmonogram
střídavě UZ/MG + MR po půl roce,
  * gynekologické kontroly včetně vaginálního ultrazvuku a markeru CA125 2x ročně,
  * od 40 let každoročně vyšetření krve ve stolici - hemokult test,
  * od 45 let kolonoskopie, vyšetření tlustého střeva, po 3-5 letech (u BRCA2 i gastroskopie),
  * ultrazvukové vyšetření břišních orgánů ročně,
  * vhodné kožní a oční kontroly ročně (především u BRCA2).

Sledování žen v těhotenství a laktaci je důležité. Případy rychle rostoucích nádorů prsu právě
v tomto období nejsou výjimečné. Ženy jsou kontrolovány pomocí ultrazvuku prsů.


U mužů nosičů BRCA1/2 mutace (začátek od 30 let):
  * půlroční kontroly onkologem, celkové fyzikální vyšetření,
  * kontroly prsou onkologem, UZ prsou ročně od 30 let,
  * ultrazvukové vyšetření břišních orgánů ročně od 30 let,
  * od 40 let každoročně vyšetření krve ve stolici - hemokult test,
  * od 45 let kolonoskopie, vyšetření tlustého střeva, po 3-5 letech (u BRCA2 i gastroskopie),
  * od 45 let urologické kontroly včetně PSA ročně,
  * vhodné kožní a oční kontroly ročně (především u BRCA2).


Kromě sekundární prevence jsou ženy informovány i o vhodnosti profylaktické operace prsou a
profylaktické adnexektomie (vhodná i hysterektomie) ke snížení extrémně vysokého rizika onemocnění
(u prsou z 85 % celoživotního rizika, u ovarií z 20-60 % rizika na 1-5 %).

Obr. 1. Rodina s hereditárním syndromem nádorů prsu a ovarií

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův syndrom)

U 5-10 % nádorů kolorekta je možné odhalit dědičnou dispozici. Screening časných nádorů kolorekta
může být velice úspěšný, proto je důležité včasné odhalení vysokého rizika a dědičného syndromu.
Kromě až desetinásobného rizika nádorů kolorekta je u žen zvýšené riziko nádorů dělohy a ovarií,
dále jsou zvýšená rizika nádorů žaludku, tenkého střeva, žlučových cest, močového systému,
slinivky, melanomů aj. nádorů. Frekvence v populaci je kolem 1:2000. Hlavními příčinami jsou
zárodečné mutace v genech MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2, ale vzácně i mutace v genech MLH3, EXO1, EPCAM.
Jedná se o DNA reparační geny (tzv. mismatch-repair systému, MMR). Genetické testování se nabízí
pacientům se sporadickým výskytem nádorů kolorekta nebo dělohy do 40 let věku, s duplicitou nádorů
kolorekta a dělohy (nebo ovaria a dalšími nádory typickými pro Lynchův syndrom), vždy, pokud se
nádor kolorekta/dělohy vyskytl ve více generacích, alespoň jednou pod 50 let věku.
Imunohistochemické stanovení absence proteinů MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 v nádoru může být použito
jako jedna ze screeningových metod k selekci testování zárodečných mutací pro Lynchův syndrom.

Preventivní opatření

U Lynchova syndromu je nutné provádět kolonoskopie od 20 let ročně, a u žen také navrhnout
profylaktickou adnexektomii a hysterektomii. Důležité jsou i kontroly žaludku, močového systému,
kožní, oční kontroly, u mužů kontroly prostaty.

Obr. 2. Rodina s hereditárním nepolypózním kolorektálním karcinomem

Familiární adenomatózní polypóza (FAP)

Toto autozomálně dominantně dědičné onemocnění má incidenci asi 1:8000 a penetranci až 100 %. Jedná
se o častou příčinu vysokého rizika karcinomu kolorekta, který se objevuje ve velmi mladém věku.
Díky zárodečné mutaci v APC genu (lokus 5q21-22) se začínají objevovat mnohočetné adenomatózní
polypy (stovky až tisíce) především v rektu a sigmoideu mnohdy již v dětském věku a hrozí časné
maligní zvrhnutí. Velká část onemocnění vzniká „de novo“, kdy zárodečná mutace vznikla buď ve
vajíčku, nebo ve spermii rodičů a onemocnění se v předchozích generacích nevyskytlo.

Podle uložení mutace je možné odhadnout i předpokládanou závažnost nemoci a možné komplikace.
Atenuovaná forma s méně než 100 polypy se vyskytuje u mutací mezi kodony 1-163 a 1860-1987, nebo
v exonu 9. Velmi těžká forma bývá způsobena mutacemi v kodonech 486-499 a 1249-1464, v kodonu 233.
Nejtěžší příznaky jsou u kodonů 1249-1330. Vrozená hypertrofie pigmentového epitelu retiny bývá u
mutací v kodonech 463-1387 a vysoké riziko desmoidů u mutací v kodonech 1445-1578. Hepatoblastom se
objevuje u malých dětí, nejčastěji do 5 let věku, u mutací v kodonech 457-1307. Hereditární
hepatoblastom může být způsoben i mutacemi v genech CTNNB1 a AXIN1. Součástí FAP mohou být i
osteomy, zubní anomálie, polypy a nádory horního zažívacího traktu, nádor slinivky, štítnice,
nádory mozku.

Prediktivní testování příbuzných je vhodné již v dětském věku, vzhledem k možnému hepatoblastomu co
nejdříve. Prevence je zaměřena na kolonoskopie, u dětí sigmoideoskopie, odstraňování polypů, UZ
břišních orgánů, gastroduodenoskopie, urologické kontroly od 40 let, oční kontroly, neurologické a
stomatologické

Obr.  FAP, mnohočetná polypóza střeva, po kolektomii. Šipkami označen karcinom.

DSCN0833


Variantou FAP je syndrom GAPPS („gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of stomach“).
Příčinou této masivní kobercovité polypózy fundu a těla žaludku, bez postižení antra a duodena
s vysokým rizikem adenokarcinomu žaludku, je mutace v promotoru 1B APC genu, tj. v regulační
oblasti APC genu. Věk prvních příznaků je velice variabilní, ale většinou je nutná gastrektomie
v časném věku.

Obr. Masivní polypóza žaludku u mladého pacienta při GAPPS syndromu, před preventivní gastrektomií



Syndromy s endokrinními nádory

Mnohočetná endokrinní neoplázie typu 1 (MEN1)

Incidence tohoto syndromu je asi 1:50 000 s penetrancí 95 %. Hlavním příznakem bývá hyperkalcémie,
mnohdy s ledvinovými kameny, další příznaky se vyvíjejí dle typu nádoru a hormonální sekrece. Tento
autozomálně dominantně dědičný syndrom je způsoben mutacemi v genu MEN1 (lokus 11q13). Kromě
adenomů příštítných tělísek s hyperparathyreózou jsou dalšími projevy entero-pankreatické
endokrinní nádory (např. inzulinomy, gastrinomy, glukagonomy, vipomy), adenomy hypofýzy (např.
prolaktinomy, somatotrofinomy), nádory kůry nadledvin, karcinoidy (thymu, bronchu, žaludku). Může
dojít i k malignímu zvrhnutí nádorů.

Mnohočetná endokrinní neoplázie typu 2 (MEN2)

Příčinou tohoto autozomálně dominantně dědičného syndromu je mutace v RET proto- onkogenu (lokus
10q11). Různé mutace se liší fenotypovým projevem. Incidence je uváděna 1:25 000 až 1:50 000,
penetrance asi 80 %.
  * MEN2A je nejčastější, hlavními příznaky jsou primární hyperparathyreóza, feochromocytomy a
medulární karcinom štítnice.
  * MEN2B syndrom se projevuje marfanoidním habitem, očními anomáliemi, feochromocytomy, neurinomy,
ganglioneuromatózou zažívacího traktu a medulárním karcinomem štítnice.
  * Familiární medulární karcinom štítnice je dalším typem, kde se jiná onemocnění nevyskytují.

Aktivační mutace RET proto-onkogenu způsobují konstitutivní stimulaci signálních drah bez
přítomnosti růstových faktorů. Prediktivní testování je nutné již v dětství. Pro vysoké riziko
agresivního medulárního karcinomu štítnice je doporučována profylaktická thyreoidektomie.



Li-Fraumeniho syndrom

Charakteristickými nádory tohoto autosomálně dominantně dědičného syndromu jsou sarkomy, nádory
prsu, mozku, leukémie a lymfomy a adrenokortikální karcinomy. Mohou se však objevit i jiné nádory
jako Wilmsův tumor, nádory tlustého střeva, žaludku, plic, slinivky, melanomy, germinální tumory,
často se objevují i vícečetné malignity.  Zvýšené může být riziko jakékoliv malignity. Zárodečné
mutace v genu TP53 (17p13.1) jsou hlavní příčinou tohoto syndromu a u velké části pacientů mohou
vznikat „de novo“. Asi u 50 % nosičů mutace se malignita projeví do 50 let věku. Mutace může být
zodpovědná až za 1 % časných nádorů prsu a testování TP53 genu se provádí u všech pacientek
s karcinomem prsu do 35 let věku. Prediktivní testování je v dnešní době možné již od dětského
věku, neboť se zásadně zlepšily možnosti preventivní péče. Provádí se fyzikální kontroly onkologem,
kontroly výšky, váhy, krevního tlaku, krevního obrazu, LDH, hormonů nadledvinek, moč a sed., UZ
břicha, prsů, MR mozku, prsů i celotělová magnetická rezonance, kolonoskopie i gastroskopie.

Vzácně mohou být příčinou podobných klinických příznaků jako u LFS mutace v genu CHEK2 (lokus
22q12.1). Tento gen je považován za středně rizikový gen pro nádory prsu (2-5 násobné riziko) i
některé jiné typy nádorů.


Molekulárně genetická diagnostika nádorových syndromů

Genetické vyšetření by mělo být provedeno v algoritmu:
  * genetické poradenství a indikace testování genů lékařským genetikem,
  * molekulárně genetické testování ve specializované akreditované laboratoři,
  * biologická interpretace výsledků testování molekulárním genetikem a laboratorní zpráva,
  * genetická konzultace a předání klinické zprávy s výsledky testování lékařským genetikem.


Tímto způsobem je možné správně indikovat testování a především správně interpretovat výsledky
testování a doporučit další postup u probanda a v rodinách.

Genetické poradenství a testování je dnes rutinní součástí onkologie jako obor umožňující
personalizovanou preventivní onkologickou péči u vysoce rizikové populace a dále i k plánování
nejlepšího způsobu chirurgické i onkologické léčby.

Hereditárních nádorových onemocnění, u kterých je možné genetické testování, je samozřejmě celá
řada a jejich kompletní výčet přesahuje rozsah této publikace. Pro podrobnější informace odkazujeme
na následující literaturu:

1. Supplementum časopisu Klinická onkologie 2006 - Hereditární nádorová onemocnění

http://www.linkos.cz/casopis-klinicka-onkologie/archiv/detail/cislo/2006-04-30-supplement/

2. Supplementum časopisu Klinické onkologie 2009 (ročník 22) - Dispenzarizace dědičných nádorových
syndromů
http://www.linkos.cz/casopis-klinicka-onkologie/archiv/detail/cislo/2009-06-10-supplement-1/

3. Supplementum časopisu Klinické onkologie 2012 (ročník 25) - Hereditární nádorová onemocnění III
http://www.linkos.cz/casopis-klinicka-onkologie/archiv/detail/cislo/2012-08-15-supplement-1/

4.  Supplementum časopisu Klinické onkologie 2016 (ročník 29) - Hereditární nádorová onemocnění IV
http://www.linkos.cz/casopis-klinicka-onkologie/archiv/detail/cislo/2016-01-15-supplementum-1/

5. Onkologie - minimum pro praxi. Tomášek J. a kolektiv. Asclepius 2015. ISBN 978-80-88046-01-1.
Foretová L. Dědičná nádorová onemocnění s. 44-63

6. Molekulární genetika v onkologii. Foretová L. a kol. Nakladatelství Mladá fronta a.s. 2014.
ISBN:978-80-204-3236-0

Nejčastější nádory dětského věku


V. Bajčiová, J. Štěrba


Dětská onkologie se zabývá diagnostikou a léčbou solidních nádorů a hematologických zhoubných
onemocnění u dětí od 0 do 15 let věku a u mladistvých ve věku od 15 do 19 let věku. Vznik dětské
onkologie byl podmíněn poznáním zásadních rozdílů mezi nádory dospělého a dětského věku. Nádory
dětského věku (tzv. dětské typy nádorů) se od nádorů dospělého věku liší ve dvou hlavních
oblastech:
  * vlastnosti pacienta – nemocného dítěte
  * vlastnosti nádoru

Nemocné dítě

Dítě není „zmenšený dospělý“. V průběhu dětství tělo roste a pokračuje funkční vývoj jednotlivých
orgánů. Vyzrávající orgány (např. mozek) často limitují výběr léčebných možností rizikem rozvoje
závažných pozdních následků a komplikací protinádorové léčby. Dětský věk všeobecně je
charakterizován rychlejším hojením, vyšší mírou adaptace, dobrou orgánovou funkcí a vyššími
kompenzačními mechanizmy. Děti obvykle nemají žádné komorbidity a tolerují protinádorovou léčbu
lépe ve srovnání s dospělým pacientem.

Věk hraje v onkologii významnou roli. Výskyt nádorů je věkově specifický, biologie nádorů a jejich
klinické chování je rovněž věkově specifické. U mnoha dětských typů nádorů je samotný věk
prognostickým a prediktivním faktorem. Navíc biologie hostitele se věkem mění, v průběhu života
nastávají metabolické změny, přibývají komorbidity a vlivem faktorů životního stylu se kumulují
epigenetické změny a mutace, které vedou ke vzniku kardiovaskulárních nemocí, metabolických a
neurodegenerativních onemocnění a nádorů.  Na buněčné úrovni tyto procesy vedou k poškození DNA,
dysfunkci mitochondrií a proteazomu, reaktivaci telomeráz a poruchám regulace procesu buněčné
smrti.


Vlastnosti nádoru

Nádory typické pro dětský věk, tzv. dětské typy nádorů, jsou nádory:
 1. vyrůstající z nediferencovaných tkání, tzv. embryonální typy nádorů (neuroblastom,

            nefroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, medulloblastom atd.),
 2. vyrůstající z pojivové tkáně, mesenchymální typy nádorů (sarkomy).

Epiteliální nádory (karcinomy) typické pro dospělý věk jsou u dětí raritní, tvoří méně než 2 % a u
dospívajících kolem 12 % ze všech nádorů.

Zásadní rozdíly dětských typů nádorů od nádorů dospělého věku:

a)      Epidemiologie: nádory u dětí patří mezi vzácné choroby, tvoří méně než 1 % ze všech
zhoubných nemocí v populaci. Nádorem onemocní 1 z 600 dětí do 15 let věku. Chlapci onemocní
všeobecně častěji než dívky. Nejvyšší incidence je ve věkové skupině pod 5 let věku u obou pohlaví.
Druhý vrchol výskytu je v období puberty a dospívání.

Trend incidence zhoubných onemocnění u dětí ve věku 0–19 let v České republice vykazuje statisticky
významný dlouhodobý nárůst nových případů průměrně o 0,5 % ročně. Dle ASR-W bylo v roce 2016
zaznamenáno 184 onemocnění na 1 000 000 dětí.


Obr. č. 1: Počet případů u dětí a dospívajících dle diagnóz ICCC v ČR, 1994 - 2016

Obr. č. 2: Věková distribuce nádorů v České republice v období 1994 – 2016

b)      Etiologie a patogeneze: příčiny vzniku většiny dětských nádorů (80 – 90 %) nejsou známé,
výskyt je sporadický. Faktory zevního prostředí mají u dětských typů nádorů jenom okrajový a
nepřímý význam.  U 5 – 10 % pacientů je nádor podmíněn genetickými faktory, nádorovými
predispozičními syndromy (např. Wiedemann-Beckwithův syndrom, WAGR syndrome, neurofibromatosa typu
I atd.). Poruchy imunity mohou rovněž hrát roli při vzniku nádoru. V procesu tumorigeneze hrají
důležitou roli epigenetické změny, které lze charakterizovat jako interakci mezi genomem a faktory
zevního prostředí. Vliv zevních faktorů a životního stylu na vznik nádorů dospělého věku cestou
epigenetických změn je dobře znám (kouření, obezita, alkohol, stres, toxiny zevního prostředí
atd.). Epigenetické modulace mají v etiopatogenezi a klinickém chování u dětských typů nádorů menší
význam než u dospělých. Nicméně zevním prostředím / životním stylem navozené epigenetické změny
mohou být přeneseny na následnou generaci. Obojí (maternální i paternální) genomy jsou demetylovány
po fertilizaci. Proces buněčné diferenciace v období časné embryogeneze obsahuje v sobě specifické
epigenetické modifikace. Tento proces je ukončen ještě před narozením dítěte, obvykle v prvním
trimestru gravidity. Tato perioda vývoje je velmi senzitivní na expozici specifickými faktory
prostředí, včetně diety a životního stylu matky, způsobu otěhotnění (přirozenou cestou nebo formou
umělého oplodnění). Několik studií potvrdilo vliv kouření u matek na epigenetické změny u jejich
dětí. Prenatální expozice kouření ovlivňuje u dětí DNA metylaci v hematologických buňkách. Podobně
požívání alkoholu u těhotných žen vedlo k alteraci DNA metylace u novorozenců. Význam kojení a
mateřského mléka pro imunitu dítěte je dobře znám. Nezanedbatelný je i paternální vliv na epigenom
dítěte (kouření, alkohol, drogy, léky, stres, vysoký věk otce atd.). Všeobecně lze říct, že
ovlivnit genetickou predispozici a genom nelze, ale zdravý životní styl rodičů a rodiny může
výrazně omezit a redukovat epigenetické změny a tím i riziko nádorů u jejich dětí.

Při neznámé příčině vzniku dětských nádorů nelze definovat rizikovou skupinu, a proto je skríning
v dětské onkologii neprovádí.

c)      Spektrum histologických typů je věkově specifické a liší se od zastoupení různých typů
nádorů v jiných věkových skupinách (viz obr. č. 3)

d)      Biologické chování nádoru: nádory v dětském věku jsou vysoce agresivní, rychle rostou a
časně diseminují hematogenní nebo lymfogenní cestou. Proliferační aktivita je vysoká, doubling time
(čas zdvojení) se pohybuje řádově v hodinách a dnech. Premaligní stav (nádor in situ) se u dětských
typů nádorů nevyskytuje.

Obr. č 3 : Nejčastější typy nádorů u dětí v ČR, 1994 – 2016

e)      Klinická prezentace: příznaky dětských typů nádorů jsou nespecifické, ovlivněny jsou věkem
dítěte, typem nádoru, jeho lokalizací a rozsahem nemoci. Příznaky mohou být lokální nebo systémové
(hubnutí, teploty, pocení, slabost…). Paraneoplastické příznaky jsou v dětské onkologii výrazně
méně časté než v dospělé onkologii.

f)       Výsledky léčby: jsou v dětské onkologii výrazně lepší než v onkologii dospělého věku. Je
to dané většinou vysokou chemosenzitivitou a radiosenzitivitou dětských nádorů. V současnosti
dlouhodobě přežívá více než 85 % onkologicky nemocných dětí.


Obr. č. 4: Trend mortality a celkové přežití dětských onkologických pacientů v ČR dle

               diagnózy v období 2011 – 2016



g)      Klasifikace dětských nádorů se liší od klasifikace nádorů dospělého věku. Nádory

       dospělého typu jsou klasifikovány dle ICD-O (International classification of Disease –

       – Oncology), založené na lokalizaci nádoru. Dětské typy nádorů jsou klasifikovány dle

       ICCC (International Classification of Childhood Cancer), založené na morfologii nádoru.

h)      Organizace péče v dětské onkologii: diagnostika a léčba je soustředěna v centrech dětské
onkologie. Ideální je jedno centrum na 5 – 7 milionů obyvatel.


Leukémie v dětském věku

Leukémie jsou nejčastější zhoubná onemocnění v dětském věku, tvoří přibližně 30 % ze všech
malignit. Ze všech typů leukémií je u dětí nejčastější akutní lymfoblastická leukémie (ALL), tvoří
až 75 – 80 % leukémií, 10 – 15 % tvoří akutní myeloidní leukémie (AML). Chronická myeloidní
leukémie (CML) je vzácná, představuje maximálně 5 - 10 % ze všech leukémií.

Epidemiologie

V České republice onemocní každoročně ALL 80 – 100 dětí a AML 20-30 dětí. Častější je výskyt u
chlapců. Vrchol výskytu je v předškolním věku.

Rizikové faktory

ALL vzniká opakovaným poškozením genetické výbavy lymfoidního prekurzoru, které vede k zastavení
diferenciace a apoptózy a k nekontrolované proliferaci. Mezi rizikové vnitřní faktory patří
genetické predispoziční syndromy se zvýšenou fragilitou chromozomů a poruchami reparačních
mechanizmů nukleových kyselin (Fanconiho syndrom, Bloomův syndrom, Downův syndrom, Kostmannův
syndrom a další). Z faktorů zevního prostředí mohou vést ke vzniku leukémie opakované expozice
radiačního záření, především v graviditě, a některé chemické kancerogeny (pesticidy, cytostatika).

Klinický obraz

Klinické příznaky jsou vesměs nespecifické. Jako tzv. leukemická trias jsou označeny krvácivé
projevy, zvětšení lymfatických uzlin a organomegalie (hepatosplenomegalie). K dalším projevům patří
zvýšená teplota, zvýšená únava, dyspnea, bolesti dlouhých kostí a změna pohybového stereotypu,
nechutenství. Mohou se objevit příznaky způsobené mediastinální masou a symptomy způsobené
hyperleukocytosou a leukostázou. Trvání obtíží je většinou 2 – 6 týdnů. Někdy se může ALL projevit
jako náhlá příhoda (multiorgánové selhání, syndrom akutní lýzy nádoru, syndrom horní duté žíly nebo
hyperviskozní syndrom).

Diagnostika a staging

Zásadní pro diagnostiku je vyšetření periferního krevního obrazu a kostní dřeně. Diagnostika
leukémie a podtypu leukémie zahrnuje morfologické, imunofenotypické, cytogenetické a molekulárně
genetické vyšetření kostní dřeně. Průkaz více než 25 % blastů (ALL) a 20 % blastů (AML) v kostní
dřeni je průkazem diagnózy leukémie.

Morfologická klasifikace leukemických blastů na základě vyšetření světelným mikroskopem a
imunofenotypická detekce jejich povrchových antigenů pomocí průtokové cytometrie určuje fenotyp
leukémie. Cytogenetické vyšetření, resp. přítomnost fúzních genů má nejen diagnostický, ale
především prediktivní a prognostický význam (např. t (9; 22), resp. gen BCR-ABL u Ph1 pozitivní
leukémie). Ze zobrazovacích vyšetření je standardním postupem rentgenový snímek plic, ultrazvuk
břicha a uzlinových oblastí. U chlapců je součástí vyšetření i palpační a ultrazvukové vyšetření
varlat pro riziko leukemické infiltrace. Leukemickou infiltraci CNS vyšetříme MRI mozku a
vyšetřením mozkomíšního moku z lumbální punkce.

Základní principy léčby

Akutní leukémie považujeme za chemosenzitivní onemocnění. U většiny ALL vede systémová chemoterapie
k dosažení hematologické remise. Poznatky dosažené v genetice a molekulární regulaci leukémií vedly
k vytvoření současných léčebných protokolů, ve kterých jsou pacienti s ALL na základě klinických,
biologických a genetických alterací rozděleni do skupiny nízkého, středního a vysokého rizika.

Léčba ALL trvá 2 roky a je rozdělena do několika fází – indukční fáze léčby (cílem je dosažení
klinické a hematologické remise), fáze konsolidace, reindukce a fáze udržovací chemoterapie.
V léčbě ALL jsou používány kortikoidy, vinkristin, antracykliny, L-asparagináza, metotrexát,
analoga nukleotidů. V prevenci CNS infiltrace, případně k její léčbě, se podává chemoterapie
intrathekálně.  U přesně definovaných pacientů vysokého rizika a některých pacientů s relapsem
leukémie může být efektivní myeloablativní chemoterapie s následnou allogenní transplantací kostní
dřeně.

Radioterapie se používá pouze v přípravě před allogenní transplantací kostní dřeně (celotělové
ozáření). Ozáření mozku v rámci profylaxe CNS infiltrace je indikováno především u T-ALL. Nevýhodou
je negativní ovlivnění kognitivních funkcí.

Léčba AML je vedena poněkud odlišně, trvá méně než rok a je podávána ve formě několika intenzivních
bloků chemoterapie.

Prognóza

Akutní leukémie patří mezi chemosenzitivní a kurativní nemoci. V současnosti 5 let přežívá více než
90 % dětí s ALL a více než 85 % dětí s AML. Prognózu u leukémií ovlivňují faktory klinické a
molekulárně biologické. Mezi klinické prognosticky negativní faktory patří věk (<1 rok anebo >10
let), počet leukocytů v čase diagnózy (> 50 x 10/9/l), mužské pohlaví a T buněčný imunofenotyp.
Chemosenzitivita a odpověď na léčbu je důležitý prediktivní faktor. Vyšetření kostní dřeně den 15 a
den 33 indukční fáze léčby je ukazatelem a mezníkem pro následnou léčebnou strategii a event.
přesun pacienta do vyšší rizikové skupiny.

Nejdůležitějším prognostickým indikátorem u dětí, které mají přítomen fuzní gen, je sledování
úrovně tzv. minimální reziduální nemoci (MRD) metodou flowcytometrickou nebo PCR, tedy pod úrovní
detekce morfologické.


Hodgkinův lymfom

Hodgkinův lymfom je maligní lymfom charakterizovaný přítomností Reed-Sternbergových buněk nebo
Hodgkinových buněk, které jsou obklopeny reaktivním infiltrátem z lymfocytů, histiocytů a dalších
buněk. Pocházejí z B lymfocytů germinálního centra lymfatické uzliny, nepodléhají apoptóze.

Epidemiologie

Hodgkinův lymfom představuje 5 – 6 % ze všech malignit u dětí mladších 15 let. Vrchol výskytu je
v období dospívání (2. nejčastější nádor v tomto věku a vůbec nejčastější nádor u dospívajících
dívek). Pod 5 let je vzácný, a častější u malých chlapců.

Rizikové faktory

Příčiny vzniku Hodgkinova lymfomu většinou nejsou známé, výskyt je sporadický. Vyšší riziko bylo
popsáno u rodin s malým počtem dětí, s narůstajícím počtem sourozenců riziko Hodgkinova lymfomu
klesá. Rovněž rodiny s vyšším socio-ekonomickým postavením mají vyšší riziko vzniku lymfomu. Není
potvrzeno definitivní spojení mezi Hodgkinovým lymfomem a virovou/bakteriální infekcí. Pacienti
s imunodeficiencí a pacienti na dlouhodobé imunosupresivní léčbě (např. po orgánové transplantaci)
jsou v riziku rozvoje Hodgkinova lymfomu. Zvýšené riziko vzniku Hodgkinova lymfomu je rovněž u
dlouhodobě přežívajících dětských onkologických pacientů jako sekundární malignita.

Klinický obraz

Klinické příznaky Hodgkinova lymfomu jsou nespecifické – především nebolestivé, v čase
progredující, zvětšení lymfatických uzlin, u dětí většinou lokalizované v oblasti krku a nadklíčků,
ale samozřejmě mohou být i kdekoliv jinde.

Asi 25 % dětí rozvine tzv. B symptomy (undulující teploty >38 °C s afebrilními periodami, noční
pocení, ztráta > 10 % hmotnosti v průběhu posledních 6 měsíců + svědění), celková slabost, zvýšená
únava. Někdy může být přítomen kožní exantém.

Mediastinální lymfom může vést k suchému kašli, později k dušnosti. Syndrom horní duté žíly je u
Hodgkinova lymfomu zřídka vyjádřen. Infradiafragmatické postižení je málokdy symptomatické.

Diagnostika a staging

Při fyzikálním vyšetření je nutno palpačně vyšetřit všechny palpačně dostupné nodální oblasti,
játra, slezinu, při postižení Waldayerova okruhu může být asymetrické zvětšení tonzily. Postižené
uzliny tvoří pakety, obvykle jsou nepohyblivé vůči spodině. Jsou na pohmat nebolestivé, ale tzv.
gumovité konzistence.

Zobrazovací vyšetření (ultrazvuk, CT vyšetření plic i břicha) prokážou rozsah postižení
lymfatického systému a případně extranodální nemoc. PET sken je dnes standardem a má nejen
diagnostickou roli, ale rovněž je zásadní při hodnocení časné odpovědi na chemoterapii (již po 1.
bloku chemoterapie). Výsledek je klíčový pro další léčebnou strategii.

Zobrazovací vyšetření a přítomnost B příznaků či jejich nepřítomnost (A) určí klinické stadium,
které se u Hodgkinova lymfomu určuje dle Ann Arbor klasifikace stejně jako v dospělé onkologii.

Jediným potvrzením diagnózy je histopatologické vyšetření biologického materiálu. Od roku 2008
platná klasifikace dělí Hodgkinův lymfom do 2 skupin:


1. Klasický Hodgkinův lymfom, který má 4 podtypy:

a)    lymfocytární dominance (převaha lymfocytů),

b)    nodulární skleróza (u dětí a adolescentů nejčastější),

c)    smíšená buněčnost (typický pro prepubertální věk),

d)    lymfocytární deplece (vzácný u dětí).


2. Nodulární lymfocyty predominantní Hodgkinův lymfom

Základní principy léčby

Chirurgická léčba má pouze diagnostickou roli (odběr biologického materiálu na histologii).
Výjimkou je nodulární lymfom s lymfocytární predominancí klinického stadia I, u kterého je
chirurgická resekce kurativní.

Zásadní léčebnou modalitou u Hodgkinova lymfomu u dětí a dospívajících je systémová chemoterapie.
Léčebná strategie závisí od klinického stadia, zařazení do rizikové skupiny a časné odpovědi měřené
po 1. bloku chemoterapie.

Klasickou kombinací u Hodgkinova lymfomu v dětské onkologii je DBVE (doxorubicin, bleomycin,
vinblastin and etoposide), pro pokročilou nemoc navíc cyklofosfamid a prednison (DBVE-PC). V dětské
onkologii je snaha minimalizovat indikace k radioterapii, u Hodgkinova lymfomu se používá nižší
dávka (standardní dávka je 21 Gy) a redukovaný ozařovaný objem pouze na postižené uzliny (involved
field radioterapie). Indikaci podání radioterapie ovlivňuje klinické stadium a časná odpověď na
chemoterapii.

Hlavním cílem a důležitým aspektem léčby Hodgkinova lymfomu je předejít a minimalizovat riziko
pozdních následků u dlouhodobě přežívajících pacientů, především sekundárních malignit (karcinom
štítnice, karcinom prsu atd.).

Prognóza

Prognózu ovlivňuje rozsah nemoci (klinické stadium), přítomnost B symptomů, pozitivní bulky choroba
a extranodální postižení, subtyp Hodgkinova lymfomu a časná odpověď na chemoterapii měřitelná na 18
FDG PET skenu. Vyšší riziko nepříznivého průběhu mají adolescentní chlapci.  Pětileté přežití u
Hodgkinova lymfomu dnes přesahuje 90 – 95 %.

Non-Hodgkinův lymfom (NHL)

Non-Hodgkinův lymfom (NHL) reprezentuje heterogenní skupinu systémových onemocnění lymfatického
systému (lymfatických uzlin, thymu, sleziny, kostní dřeně, apendixu, Peyerových plaků ve stěně
střevní). Nejčastější typy NHL u dětí a dospívajících jsou lymfoblastický lymfom (obvykle T
buněčný), Burkittův lymfom a velkobuněčný lymfom. Pediatrický NHL se liší od NHL v dospělém věku
epidemiologickými daty, zastoupením histologických podtypů, biologickým a klinickým chováním,
léčbou a léčebnými výsledky. Prakticky všechny typy NHL u dětí jsou vysokého stupně malignity (tzv.
high grade). Lymfomy nízkého stupně malignity (folikulární lymfom, MALT lymfom, primární CNS nebo
kožní lymfom) jsou u dětí extrémně vzácné.

Epidemiologie

NHL je pátou nejčastější malignitou a představuje kolem 7 % ze všech zhoubných onemocnění u dětí do
15 let věku. Vrchol výskytu je u dospívajících. Častěji jsou postiženi chlapci.

Rizikové faktory

U většiny pacientů s NHL příčina vzniku není jasná.  Vyšší riziko vzniku NHL mají pacienti
s primárním imunodeficitem (např. Wiskott-Aldrich syndrom) a pacienti imunosuprimovaní sekundárně
(po orgánových transplantacích, AIDS) nebo pacienti s genetickou predispozicí (ataxia
teleangiectatica, Nijmegen breakage syndrom, konstituční mismatch repair deficience).

Z faktorů zevního prostředí mohou hrát roli při vzniku NHL infekční faktory (Epstein-Barrové virus
v koincidenci s malárií u endemického Burkittova lymfomu, HTLV-1 virus, hepatitis C virus).
Chemická agens (pesticidy, herbicidy) nehrají u dětské NHL významnější roli, vyjma předchozí léčby
chemoterapií.

Klinický obraz

Děti s NHL mohou mít různé klinické potíže v závislosti na lokalizaci NHL. Příznaky jsou vesměs
nespecifické, progredují velmi rychle v průběhu několika málo dnů. Lokální příznaky závisí od
lokalizace NHL – obvykle rychle se zvětšující nebolestivá lymfadenopatie. Při lokalizaci
v mediastinu (typické pro T-NHL, DLBCL) je prvním příznakem suchý neproduktivní kašel, dyspnea a
často syndrom horní duté žíly. U břišní lokalizace NHL (charakteristická pro B-NHL) je pocit plného
břicha nebo nespecifické bolesti břicha. Často může být prvním příznakem hmatná nádorová masa nebo
náhlá příhoda břišní (invaginace, obstrukční ileus). 20 – 30 % dětí s NHL má přítomny systémové
příznaky (teploty >38°C, noční pocení, ztráta hmotnosti). Při rychle proliferující nemoci hrozí
iniciálně velké riziko syndromu akutní lýzy tumoru s příznaky renálního selhání.

Diagnostika a staging

Při fyzikálním vyšetření je nezbytné věnovat pozornost vyšetření lymfatického systému (periferní
nodální oblasti, oropharynx, játra, slezina) a jakékoli hmatné patologické mase. U chlapců je nutné
vždy vyšetřit palpačně a ultrazvukem varlata pro vysoké riziko infiltrace testes lymfomem. Nejsou
žádné specifické laboratorní testy svědčící pro NHL. Sérová hladina LDH může sloužit jako
nespecifický marker odrážející velikost nádorové masy v organismu. Cytogenetické a molekulárně
genetické studie jsou nevyhnutné pro přesnou klasifikaci NHL. Každý podtyp NHL je charakterizován
jednou nebo více molekulárními mutacemi a chromosomálními translokacemi. Toto vyšetření je důležité
pro sledování tzv. minimální reziduální nemoci.

Zobrazovací metody (ultrazvuk, CT/MRI) jsou nezbytné pro určení klinického stadia a další
management. 18 FDG PET sken je důležitý pro diagnostiku aktivity nemoci, potvrzení aktivního nádoru
ve srovnání s CT vyšetřením a měření odpovědi nádoru na chemoterapii.

Obr. č. 5: Rtg a CT obraz mediastinálního T NHL s pleurálním a perikardiálním výpotkem


Pro definitivní potvrzení diagnózy je nutné histopatologické vyšetření (morfologické a
imunohistochemické), průtoková cytometrie na určení imunofenotypu a cytogenetická analýza
(fluorescenční in situ hybridizace, FISH a PCR). Tyto testy jsou nutné nejen z odebrané vzorky
nádorové tkáně, ale i z kostní dřeně a mozkomíšního moku nebo jakéhokoliv výpotku, pokud je
přítomen.

Pediatrické NHL se v současnosti pro potřeby klinické praxe dělí do 4 skupin:
  * Burkittův lymfom: reprezentuje 40 – 50 % všech dětských NHL, nádorové buňky jsou zralé B
lymfocyty, je to jeden z nejrychleji rostoucích nádorů, je výrazně chemosenzitivní, typická je
abdominální lokalizace.
  * Lymfoblastický NHL: představuje 30 – 35 % všech NHL u dětí, 50 – 70 % lymfoblastických NHL je
lokalizováno v mediastinu, na krku.
  * Velkobuněčný lymfom: reprezentuje 15 – 20 % dětských NHL, je to heterogenní skupina s typickým
výskytem u adolescentů.
  * Low grade lymfom: typický pro dospělý věk, je u dětí raritní.

Bilaterální aspirace a trepanobiopsie kostní dřeně je součástí vstupního vyšetření u NHL v rámci
určení infiltrace kostní dřeně a určení % blastů. Nález více jak 25 % blastů v kostní dřeni je
arbitrární hladina pro diagnózu akutní lymfoblastické leukémie. Hladina pod 25 % je hodnocena jako
infiltrace lymfomem a klinické stadium IV. Rovněž přítomnost blastů v likvoru je kriteriem pro
zařazení do klinického stadia IV.

Základní principy léčby

Pro výraznou klinickou a biologickou agresivitu pediatrického NHL a riziku akutních život
ohrožujících komplikací (tumor lysis syndrom, syndrom horní duté žíly, akutní renální selhání,
náhlá příhoda břišní) každé dítě s podezřením na NHL má být neprodleně odesláno do specializovaného
pediatrického onkologického centra a má být k němu přistupováno jako k akutnímu život ohrožujícímu
stavu.

Role chirurgie v léčbě NHL je limitována na diagnostický odběr biologického materiálu. Chirurgická
intervence je indikována u abdominálního NHL v případě náhlé příhody břišní  (střevní obstrukce,
invaginace). Radikální resekce lymfomu není požadována. Pouze v případě přetrvávající reziduální
masy po ukončení systémové léčby je indikována oddálená operace.

Hlavní léčebnou modalitou u NHL je systémová chemoterapie. Vzhledem k vysoké biologické aktivitě a
proliferační aktivitě (čas zdvojení pouze 24 – 48 hodin) je odpověď na chemoterapii obvykle velmi
dobrá a velmi rychlá. Intenzita chemoterapie závisí od typu NHL, klinického stadia a rizikové
skupiny. V současnosti se v léčbě NHL u dětí a dospívajících používají 2 monoklonální protilátky –
rituximab (anti CD20) pro děti s CD20 pozitivním  B-NHL a brentuximab vedotin (anti CD30) pro ALCL.
Radioterapie má v léčbě NHL limitovanou roli. Má svou indikaci při T-NHL s infiltrací CNS  anebo
v paliaci v rámci symptomatické léčby a kontroly bolesti.

Obr. č. 6:  Rychlá odpověď mediastinálního T-NHL na chemoterapii


Prognóza

Prognóza pediatrického NHL se v posledních desetiletích výrazně zlepšila, většina NHL je
vyléčitelných.  Prognózu ovlivňuje klinické stadium, velký objem nádorové masy, přítomnost rezidua
po ukončení léčby, podtyp NHL a věk pacienta >10 let. Celkově 5 let přežívá více než 85 % dětí.


Nádory CNS v dětském věku

Nádory centrální nervové soustavy (CNS) jsou nejčastějšími solidními nádory u dětí a druhou
nejčastější malignitou hned po leukémiích. Dle patologické klasifikace jde o velmi široké spektrum
diagnóz se širokou škálou biologického a klinického chování, od benigních nádorů po vysoce maligní
agresivní novotvary. Nejčastějšími nádory CNS u dětí jsou gliomy (astrocytomy) a tzv. embryonální
nádory CNS (medulloblastomy). Ve srovnání s nádory dospělého věku převažuje infratentoriální
lokalizace (75 %) v zadní jámě lební a lokalizace ve střední čáře. Mícha je primární lokalizací asi
u 10 % nádorů CNS u dětí.

Epidemiologie

Incidence nádorů CNS se pohybuje kolem 2.5 – 3.5/100 000 dětí do 15 let s mírnou převahou u
chlapců. Vrchol výskytu je u předškolních dětí pod 5 let věku.

Rizikové faktory

Nádory CNS u dětí jsou převážně sporadické, bez známé detekovatelné příčiny. Ze zevních faktorů je
jediným potvrzeným faktorem expozice ionizujícímu záření (sekundární nádory CNS po předchozí
radioterapii). Z vnitřních faktorů jsou to především hereditární predispoziční syndromy (např.
neurofibromatosa typ I a II, von Hippel –Lindau syndrom, tuberosní skleróza, Gorlinův syndrom,
kongenitální deficit mismatch repair genů atd.).

Skríning a prevence

Skríning se u nádorů CNS u dětí neprovádí. U predispozičních genetických syndromů je doporučena
dispenzarizace na onkologii s pravidelnými klinickými, neurologickými a zobrazovacími vyšetřeními.

Klinický obraz

Klinické příznaky jsou závislé především od věku dítěte, lokalizace nádoru, jeho velikosti a
rychlosti jeho růstu. Všeobecně jsou klinické projevy nádorů způsobeny přímým poškozením mozkových
struktur růstem nádoru a nepřímo útlakem okolních struktur. Mozek na jakékoliv změny či poškození
reaguje otokem. Délka trvání příznaků závisí od typu nádoru a jeho lokalizace. U kojenců a batolat
převažují nespecifické příznaky (neprospívání, letargie, apatie nebo naopak zvýšená podrážděnost,
psychomotorická retardace). Při pozdní diagnóze zvětšení obvodu hlavičky (makrocefalie), rozestup
švů a vyklenutí velké fontanely.

K celkovým příznakům nádorů CNS u všech pacientů patří syndrom intrakraniální hypertenze (bolesti
hlavy, ranní zvracení), u starších dětí jsou zaznamenány změny chování, zvýšená únavnost, ztráta
zájmů, zhoršení školního prospěchu, poruchy růstu.

Lokální příznaky závisí od lokalizace nádoru - poruchy kortikospinálních drah (hemiparézy), poruchy
mozečkových funkcí (poruchy koordinace, ataxie), poruchy hlavových nervů (poruchy vizu u gliomů
optických nervů). U nádorů lokalizovaných ve střední čáře se mohou objevit endokrinologické poruchy
(panhypopituitarizmus, pubertas praecox, diabetes insipidus). Nádory lokalizovány supratentoriálně
v oblasti mozkových hemisfér se mohou projevit křečemi, poruchami chování a kognitivních funkcí.

Diagnostika a staging

Při vyjádřeném podezření na mozkový nádor je indikováno detailní neurologické vyšetření a oční
vyšetření (oční pozadí). Zásadní pro diagnostiku jsou zobrazovací vyšetření – CT a MRI mozku a
míchy.

CT vyšetření s kontrastem je diagnostické ve většině případů, ale v případě nádorů např. v mozkovém
kmeni může být CT falešně negativní. MRI vyšetření je metodou přesnější, která zobrazí v detailu
všechny struktury mozku, mozkového kmene i prodloužené míchy. V diagnostice nádorů CNS u dětí a
dospívajících je kvalitní MRI zásadní a má standardní postavení v diagnostice a sledování efektu
léčby. Součástí vstupního vyšetření není pouze MRI mozku, ale rovněž MRI míšního kanálu pro riziko
diseminace cestou mozkomíšního moku a vyšetření mozkomíšního moku cestou lumbální punkce.

Obr. č. 7: Typické obrazy nádorů mozku na zobrazovacích vyšetřeních.

U všech typů mozkového nádoru je nutná histopatologická verifikace a přesné určení typu dle
aktuální WHO klasifikace z roku 2016. V moderní dětské neuroonkologii je nutná i molekulárně
genetická analýza čerstvé nefixované nádorové tkáně. Na základě výsledků molekulární genetiky se
např. u medulloblastomu dle WHO rozeznávají 4 základní podskupiny s rozličným genetickým podpisem,
rozdílným klinickým a biologickým chováním, rozdílnou strategií léčby a rozdílnou prognózou.

Základní principy léčby

Léčba nádorů CNS u dětí a dospívajících musí být centralizována v centrech s dostatečnou
zkušeností, znalostmi a možnostmi moderního přístupu k tak vulnerabilnímu pacientovi, jako je
onkologicky nemocné dítě. Léčebnou strategii určuje typ nádoru, jeho lokalizace, možnosti a rozsah
resekce, věk dítěte a biologické znaky nádoru.

Zásadní je chirurgická léčba – možnost resekce a její radikalita je významným prediktivním faktorem
určujícím prognózu i intenzitu následné léčby.

Radioterapie je u některých typů nádorů CNS (medulloblastom, maligní gliální nádory, ependymomy)
nezastupitelná, ovšem u malých dětí pod 1 rok prakticky nepoužitelná pro velmi závažné pozdní
následky a poruchy vývoje dítěte (těžká psychomotorická retardace, poruchy neurokognitivních
funkcí, zástava růstu, endokrinopatie). Z tohoto důvodu se u dětí mladších 3 let přistupuje
iniciálně k chemoterapii s cílem oddálit nutnou radioterapii. U pacientů s vysoce rizikovými nádory
CNS (medulloblastom) se přistupuje k vysoce dávkované submyeloablativní chemoterapii s následnou
autologní transplantací periferních krvetvorných buněk.

Efekt chemoterapie u nádorů CNS je negativně ovlivněn přítomností hematoencefalické bariéry, která
je omezeně prostupná pro celou řadu cytostatik. Proto jsou u nádorů CNS používány především
liposolubilní chemoterapeutika (cisplatina, karboplatina, karmustin, lomustin atd.), další možností
je tuto bariéru obejít a dát cytostatika přímo do likvoru formou intratekální aplikace (lumbální
punkcí) nebo cestou Omaya reservoiru.

V posledních letech se především u gliomů mozkového kmene začíná používat biologická léčba. U
mozkových nádorů s vysokou mutační náloží (hypermutovaných) je možností podání imunoterapie (anti
PD-L1 monoklonální protilátky).

Prognóza

Prognóza nádorů CNS závisí od více faktorů – histologického typu nádoru, molekulárně biologického
podpisu nádoru, jeho lokalizace a možnosti radikální resekce, rozsahu nádoru (klinické stadium),
přítomnosti metastáz a v neposlední řadě věku dítěte.

U medulloblastomu standardního rizika je pětileté přežití 70 – 85 %, ale u vysokého rizika menší
než 40 %. U ependymomu grade 3 se pětileté přežití pohybuje v rozmezí 50 – 64 %.

Astrocytomy nízkého stupně malignity (grade 1 a 2) mají excelentní prognózu, pět let přežívá 95 –
100 % dětí. U anaplastických astrocytomů je už prognóza výrazně horší. Gliomy mozkového kmene patří
mezi nádory s nejhorší prognózou vůbec v dětské onkologii, jsou často zcela inoperabilní. Medián do
progrese je pouze několik měsíců (6 – 8 měsíců), méně než 10 % dětí přežívá 2 roky od diagnózy.


Nefroblastom (Wilmsův nádor)

Nádory ledvin tvoří 4 – 8 % ze všech maligních onemocnění u dětí do 15 let věku. Nefroblastom
(Wilmsův nádor) je typický embryonální typ nádoru a nejčastější nádor ledvin u dětí, vychází
z primitivního metanefrogenního blastému. Většina nádorů ledvin v dětském věku jsou maligní, pouze
4 % nádorů ledvin jsou benigní povahy.

Epidemiologie

Wilmsův nádor tvoří až 87 % všech nádorů ledvin u dětí, incidence je 1:10 000. Vrchol výskytu je do
5 let věku (medián 3.5 roku), nad 10 let je vzácný. Většinou je unilaterální, pouze v 5 – 10 % je
výskyt bilaterální.

Rizikové faktory

Příčiny vzniku nefroblastomu většinou nejsou známé a výskyt je sporadický. Zvýšený výskyt a
predispozice ke vzniku Wilmsova nádoru je popsána u hereditárních anomálií a syndromů
(Wiedemannův-Beckwithův syndrom, WAGR syndrom, Frasierův syndrom, Denis- Drashův syndrom,
hemihypertrofie) a týká se asi 1 % nefroblastomů. Specifickým rizikem vzniku Wilmsova nádoru, často
i bilaterálně, je nefroblastomatóza (tj. přetrvání nefrogenních zbytků). 30 – 40 % Wilmsových
nádorů vyrůstá na podkladě nefroblastomatosy.

Obr. č. 8: Wilmsův nádor vyrůstající z perilobární nefroblastomatosy



Skríning a prevence

Skríning nádorů ledvin se v dětském věku neprovádí, u dětí s hereditární zátěží je doporučena
dispenzarizace na dětské onkologii a ultrazvukové vyšetření břicha á 6 měsíců do 7 let věku.

Klinický obraz

Wilmsův nádor je většinou klinicky němý, často se jedná o náhodný nález. Prvním příznakem je
nejčastěji hmatná (často i viditelná) nádorová masa. Celkový stav dítěte je velmi dobrý, bez
alterace. Méně než 1/3 pacientů má nespecifické příznaky (subfebrility, únava, bledost) nebo
lokální příznaky (obstipace, bolesti bříška). U 10 – 30 % pacientů může být přítomna
mikro/makroskopická hematurie (značí prorůstání nádoru do dutého systému ledviny). U 25 % dětí se
může objevit hypertenze renovaskulárního původu.

Obr. č. 9: Viditelný Wilmsův nádor pravé ledviny u 3 letého dítěte



Diagnostika a staging

V anamnéze pátráme po vrozených vývojových vadách nebo genetickém syndromu. Při klinickém vyšetření
je nutná velmi jemná povrchová palpace pro vysoké riziko ruptury pouzdra tumoru. V diagnostice
dominují zobrazovací metody (ultrazvuk břicha, CT/MRI břicha, CT plic), fakultativně CT mozku a
scintigrafie skeletu (dle histologického podtypu Wilmsova nádoru). Vždy je nutné vyšetřit funkce
obou ledvin a vyloučit nádorový trombus v dolní duté žíle. 18 FDG PET sken není rutinně
doporučován. Wilmsův nádor neprodukuje žádný specifický nádorový marker, nespecifickým markerem
může být LDH. Rozhodující je histopatologické vyšetření nádoru doplněno cytogenetickým a
molekulárně genetickým vyšetřením.

Obr. č. 9: Typický obraz Wilmsova nádoru na zobrazovacích vyšetřeních



Základní principy léčby

V léčbě dominuje kombinace chirurgické léčby, chemoterapie a radioterapie dle zařazení do
rizikových skupin (nízké, střední a vysoké riziko).

Chirurgická léčba (nefrektomie abdominálním přístupem) se v Evropě provádí po předchozí
neoadjuvantní chemoterapii (tzv. oddálená operace). Heminefrektomie (nephron sparing operace) je
dovolena pouze v přísně indikovaných případech. Lumbotomický přístup je z onkologického hlediska
postup non lege artis.

Načasování a zahájení systémové chemoterapie se liší v Evropě a v USA. V Evropě je iniciální
neoadjuvantní chemoterapie následována operací a adjuvantní chemoterapií dle rizikové skupiny.
V USA je primární operace následována adjuvantní chemoterapií dle rizikové skupiny. Indikace
radioterapie v léčbě Wilmsova nádoru se výrazně redukovaly, ozáření je indikováno pouze v případě
perforace (ruptury) pouzdra nádoru, postižení abdominálních lymfatických uzlin a reziduálních
plicních metastáz po chemoterapii.

U bilaterálního nádoru ledvin je snaha o zachování co největšího objemu funkčního renálního
parenchymu.

Prognóza

Wilmsův nádor patří mezi kurabilní typy nádorů. Prognózu ovlivňuje přesný histologický typ nádoru,
odpověď na neoadjuvantní chemoterapii a rozsah onemocnění.

5 let přežívá více než 90 % dětí s lokalizovanou nemocí a více než 80 % dětí s metastatickým
nádorem.


Hepatoblastom a nádory jater u dětí

Epidemiologie

Nádory jater patří u dětí a dospívajících mezi vzácné nádory, představují pouze 1 % ze všech nádorů
u dětí. Až 2/3 nádorů jater u dětí jsou maligní. Typ jaterních nádorů je věkově specifický.
Nejčastějším zhoubným nádorem jater je hepatoblastom, typický embryonální nádor s vrcholem výskytu
v prvních 5 letech života, a hepatocelulární karcinom, typický pro starší děti a dospívající. Mezi
nejčastější benigní nádory jater patří hemangiom nebo hemangioendoteliom. Nejčastěji jsou játra
v dětské onkologii postiženy metastatickým rozsevem jiných typů nádorů (sarkomy, neuroblastom,
terminální nádory).

Rizikové faktory

U hepatoblastomu etiologie většinou není známá, výskyt je sporadický. Zvýšené riziko vzniku je u
dětí s nízkou porodní hmotností (< 1000gr), vrozenými růstovými poruchami (hemihypertrofie),
genetickými syndromy (Gardnerův syndrom, Wiedemennův – Beckwitův syndrom nebo familiární
adenomatosní polyposa).

Hepatocelulární karcinom vyrůstá u mladé generace obvykle ze zdravých jater, často bez přítomnosti
cirhózy. Mezi rizikové stavy patří vrozené metabolické vady (tyrosinemia, glykogenózy, deficit alfa
1 antitrypsinu), chronická hepatitida C a B, dlouhodobé používaní anabolických steroidů nebo
aflatoxiny. Ve většině případů ale příčina není známá.

Skríning a prevence

U dětských nádorů jater se neprovádí, pouze děti s vrozenou genetickou predispozicí je doporučena
dispenzarizace a kontrola ultrazvukem v časovém intervalu 6
měsíců.

Klinický obraz

Klinické příznaky nádorů jater u dětí závisí od velikosti nádoru, rychlosti růstu nádoru, věku
pacienta a přítomnosti metastáz. Hepatoblastom je obvykle asymptomatický, prvním příznakem bývá
zvětšený objem bříška, hmatná nebo i viditelná nádorová masa. Celkový stav dítěte obvykle není
alterován. Funkce jater je i při velkém rozsahu nádoru zachována, tedy žloutenka, ascites nebo
koagulopatie jsou velmi vzácné. Asi 20 % pacientů má iniciální příznaky z metastáz.

Hepatocelulární karcinom u mladé generace je rovněž dlouho klinicky němý, prvním příznakem je
obvykle viditelná/hmatná nádorová masa. Nechutenství, hubnutí, celková slabost, zvýšená únava jsou
vzácné, žloutenka, ascites či bolesti rovněž nejsou často přítomny.

Diagnostika a staging

Diagnostický algoritmus je stejný pro oba nejčastější typy nádorů jater u dětí a zásadně se neliší
od postupů platných v dospělé onkologii.

V anamnéze je důležité pátrat po porodní hmotnosti, vrozených anomáliích či syndromech a
metabolických vadách, očkování či pobytu v rizikových oblastech.

Laboratorní diagnostika zahrnuje hematologické a biochemické vyšetření, sérologie hepatitid a
nádorové markery (především AFP).

Zobrazovací vyšetření (ultrazvuk, CT/MRI) jsou důležité pro určení přesné lokalizace a rozsahu
nádoru, vztahu k hilovým strukturám, žlučovým cestám a cévnímu zásobení jater.

Obr. č. 10: Nádory jater na zobrazovacích vyšetřeních

Výsledky zobrazovacích vyšetření umožní zařadit a klasifikovat nádor jater dle rozsahu postižení
jater a extrajaterních struktur (tzv. PRETEXT klasifikace), která je stěžejní pro určení léčebného
postupu.

Obr. č. 11: PRETEXT systém klasifikace dětských nádorů jater


Základní principy léčby

Radikální chirurgické odstranění nádoru zůstává u obou typů nádorů klíčovým bodem. Jedině radikální
resekce dává reálnou šanci na vyléčení. U inoperabilního nádoru jater lze použít lokoregionální
léčbu (termoablace, chemoembolizace), při lokalizované intrajaterní nemoci transplantaci jater.

Systémová chemoterapie výrazně zlepšila přežívání pacientů s hepatoblastomem a zařadila jej ke
kurabilním typům nádorů. Hepatocelulární karcinom je obvykle rezistentní ke konvenční chemoterapii,
při nemožnosti radikální resekce patří mezi inkurabilní typy nádorů. U pokročilého
hepatocelulárního karcinomu lze použít biologickou léčbu (sorafenib, regorafenib, cabozantinib) a
nově i imunoterapii (anti PD-L1 monoklonální protilátky).

Prognóza

Hepatoblastom patří mezi kurativní typy nádorů, 5 let přežívá > 75 % dětí. U hepatocelulárního
karcinomu je prognóza výrazně horší, 5 let přežívá pouze kolem 25 % pacientů.


Neuroblastom

Neuroblastom je embryonální typ nádoru, který vyrůstá z periferního nervového systému (neuronů
autonomních ganglií sympatiku, prekurzorovou buňkou je neuroblastom neurální lišty). Neuroblastom
je výrazně heterogenní nemoc co se týče lokalizace, histopatologického obrazu a především
biologického chování (od spontánní regrese přes maturaci do obrazu benigního ganglioneuromu až po
vysoce agresivní a často smrtící neuroblastom).

Epidemiologie

Neuroblastom je nejčastějším solidním extrakraniálním nádorem u dětí. Až 90 % případů je
diagnostikováno do 5 let věku. Medián věku při diagnóze je 2 roky.  V České republice je ročně
diagnostikováno 25 – 30 dětí s neuroblastomem. Podíl neuroblastomu na úmrtnosti v dětské onkologii
je vysoký, protože neuroblastomy vysokého rizika jsou i přes veškeré pokroky moderní onkologie
obtížně léčitelné.

Rizikové faktory

Výskyt neuroblastomu je většinou sporadický, bez známé vyvolávající příčiny.  Asi 1 - 2 %
neuroblastomů se vyskytují familiárně, většinou s autozomálně dominantním přenosem s inkompletní
penetrancí. Familiární neuroblastomy se většinou vyskytují v mladším věku (medián 17 měsíců) a
často jsou multifokální.

Skríning a prevence

Skríning se neuroblastomu neprovádí.

Klinický obraz

Neuroblastom může vyrůstat kdekoli v těle, kde jsou přítomny složky sympatického nervového systému
(nadledviny, retroperitoneum, zadní mediastinum, krk, ganglia sympatiku v malé pánvi). Více než
polovina neuroblastomů (65 %) vyrůstá v oblasti retroperitonea. Asi u 1 % neuroblastomů nelze určit
primární lokalizaci. Příznaky z metastáz mohou být iniciálním příznakem (neuroblastom se nejčastěji
šíří do regionálních lymfatických uzlin, skeletu, kostní dřeně, orbit, jater a kůže). Plicní
metastázy jsou méně časté. Klinické příznaky reflektují primární lokalizaci a event. přítomnost
metastáz. Iniciálně je dítě asymptomatické, pacient s pokročilou nemocí je již na první pohled
unavené a velmi nemocné dítě. Klinické příznaky mohou zahrnovat palpovatelnou/viditelnou nádorovou
masu, bolesti břicha, zácpu, proptózu, periorbitální zakrvácení (tzv. mývalí oči) způsobené
retroorbitálními metastázami, Hornerův syndrom, celkovou slabost, hypertenzi, bolesti kostí, změny
v pohybovém stereotypu. U neuroblastomů vyrůstajících v retroperitoneu z paravertebrálních
sympatických ganglií může tumor prorůstat přes neurální foramina do spinálního kanálu a způsobit
míšní kompresi (tzv. tumor tvaru přesýpacích hodin).

Obr. č. 12: Klinické projevy neuroblastomu

Neuroblastom se jako jeden z mála dětských typů nádorů může prezentovat přítomností
paraneoplastických syndromů (hypertenze, kožní flush, opsoklonus-myoklonus-ataxia syndrom,
autonomní nádorová sekrece vasoaktivního intestinálního peptidu, která působí vodnatý průjem).

Diagnostika a staging

Všichni pacienti s podezřením na neuroblastom kromě kompletní anamnézy podstoupí i celkové
fyzikální vyšetření. Z laboratorních vyšetření jsou rutinní hematologické testy a biochemické
vyšetření vnitřního prostředí, renální a jaterní testy. Nádorové markery jsou výrazně nápomocné při
stanovení diagnózy, především 24 hodinový sběr moče na určení katecholaminů a jejich metabolitů
(vanilmandlová kyselina a homovanilová kyselina, VMA a HVA). Je obvykle indikován v čase diagnózy a
v průběhu léčby. Hladiny katecholaminů jsou zvýšené u více než 90 % pacientů s neuroblastomem. Mezi
další markery patří NSE (neuron specifická enoláza), ferritin and laktát dehydrogenáza (LDH).
Biologické studie (genetické a chromozomální abnormality – NMYC amplifikace, delece 1p, 11q LOH;
17q gain, ploidie) jsou dnes rutinním a jedním z nejdůležitějších vyšetření, predikují klinické
chování, odpověď na terapii a prognózu. Nejdůležitějším genetickým prognostickým markerem je
přítomnost amplifikace NMYC.

Součástí vstupního stagingu je i vyšetření kostní dřeně a celotělový radionuklidový MIBG sken
značený jodem 123. Senzitivita vyšetření je kolem 90 %. Z dalších zobrazovacích vyšetření je to
CT/MRI břicha a malé pánve, CT plic se dělá obvykle v případě pozitivního nebo suspektního rentgenu
plic a mediastina. MRI mozku je indikováno v případě klinických neurologických potíží nebo
proptózy.

Obr. č. 13: Obraz MJBG vyšetření u generalizovaného neuroblastomu s mnohočetnými kostními
metastázami

Rozsah nádoru na základě zobrazovacích vyšetření je hodnocen dle staginu INSS (International
Neuroblastoma Staging System).  Definitivní diagnózu a míru rizika určí až histopatologické a
molekulárně genetické vyšetření.

Základní principy léčby

Moderní léčba neuroblastomu je na základě mezinárodního konsensu založena na míře rizika. Pacienti
jsou na základě věku, rozsahu nemoci (klinického stadia), histologie a molekulárně genetických
znaků zařazeni do 3 skupin nízkého, středního a vysokého rizika.

Pacienti nízkého rizika s biologicky příznivou histologií, nízkým věkem po iniciální operaci, která
je metodou volby pro tuto skupinu, nevyžadují žádnou další onkologickou léčbu a jsou pouze
sledováni. Prognóza u této skupiny je excelentní. U novorozenců s tzv. perinatálním neuroblastomem
lze vyčkat, jestli nedojde ke spontánní regresi nádoru.

Pacienti s neuroblastomem středního rizika vyžadují po radikální resekci, pokud je možná,
standardní chemoterapii. Radioterapie je indikována méně často, především u nepříznivé lokalizace
neuroblastomu.

Pacienti s neuroblastomem vysokého rizika starší 18 měsíců s pokročilou nemocí a nepříznivými
biologickými faktory vyžadují intenzivní multimodální léčbu (operaci, intenzivní chemoterapii,
vysoce dávkovanou chemoterapii s podporou autologních krvetvorných buněk, radioterapii,
terapeutickou aplikací I122 MJBG a biologickou léčbou 13-cis-retinovou kyselinou). Jednou
z možností léčby neuroblastomů velmi vysokého rizika nebo rezistentní nemoci je i použití
monoklonální protilátky proti disialogangliosidu 2 (anti GD2). Prognóza skupiny velmi vysokého
rizika je stále velmi vážná.

Prognóza

Pacienti s neuroblastomem nízkého rizika mají excelentní prognózu, 5 let přežívá téměř 100 %
pacientů. Skupina neuroblastomů středního rizika má pětileté přežití 75 – 85 %. U vysoce rizikových
neuroblastomů se 5 let dožívá méně než 40 % dětí.



Retinoblastom

Retinoblastom je vzácný maligní kongenitální nádor vyrůstající z embryonální retiny. Začíná maligní
transformací primitivních buněk retiny před jejich finální diferenciací. Retinoblastom je
nejčastější primární maligní intraokulární nádor u dětí. Jedná se o chemosenzitivní a
radiosenzitivní nádor. V celosvětovém měřítku je odpovědný za 5 % dětské slepoty a 1 % dětské
mortality. Retinoblastom se může vyskytovat sporadicky nebo může být kongenitální.  Pacienti s
kongenitálním retinoblastomem mají vysoké riziko vzniku sekundární malignity.

Epidemiologie

Retinoblastom je vzácný nádor, představuje cca 2- 4 % ze všech dětských maligních nádorů. Má mírnou
převahu u chlapců, průměrný věk v čase diagnózy je kolem 18 měsíců. 90 % retinoblastomů je
diagnostikovaných do 5 let věku.

Rizikové faktory

Retinoblastom může být ve 2 formách – hereditární a nehereditární. Patogenetickou příčinou vzniku
retinoblastomu je ztráta nebo mutace RB1 tumor supresorického genu.

Nonhereditární (sporadický) retinoblastom (tvoří 2/3 všech retinoblastomů). Obvykle je unilaterální
a unifokální, medián věku je kolem 24 měsíců. RB1 mutace je přítomna pouze v buňkách retiny.

Hereditární retinoblastom (tvoří 1/3 of retinoblastomů) je způsoben germinální mutací s následnou
druhou získanou mutací somatických buněk. Hereditární forma retinoblastomu se dědí autozomálně
dominantně (Knudsonova teorie dvojího zásahu).

Obr. č. 14: Knudsonova teorie dvojího zásahu

Skríning a prevence

Skríning se neprovádí. Pro rodiny s hereditární formou retinoblastomu je doporučeno genetické
vyšetření a prenatální skríning RB1 mutace.

Klinický obraz

Mezi nejčastější klinické příznaky retinoblastomu patří leukokoria (tzv. Beerovo amaurotické kočičí
oko), strabizmus (většinou konvergentní), glaukom, katarakta, proptóza, ztráta vizu nebo rozdílná
barva duhovek, otok, bolest).

Obr. č. 15: Klinická prezentace retinoblastomu

Diagnostika a staging

Cílem diagnostiky je zjistit rozsah intraokulárního postižení, lokoregionální extrabulbární šíření
(šíření do orbity, optického nervu) a přítomnost vzdálených metastáz (CNS, plíce, regionální
uzliny, játra, kosti, kostní dřeň). Zásadní součástí vyšetření u všech pacientů s retinoblastomem
je genetické vyšetření.

Základní principy léčby

Základním cílem léčby je nejen záchrana života postiženého dítěte, ale i záchrana postiženého oka a
vizu („eye-free survival“) a minimalizace pozdních následků a komplikací, včetně sekundárních
malignit (především u hereditární formy retinoblastomu).

Mezi léčebné metody patří chirurgická resekce – radikální resekce znamená enukleaci, případně až
exenterace orbity.

Obr. č. 16: Enukleace pro rozsáhlý intraokulární retinoblastom

Dle stupně postižení lze použít lokální intraokulární léčbu (kryoterapii, laser, fotokoagulaci nebo
použití radioaktivních plaků). Je snaha vyhnout se externí radioterapii kvůli riziku sekundárních
osteosarkomů. Chemoterapii lze podat systémově nitrožilně (chemoredukce nádoru ruku v ruce
s lokální léčbou), nebo lokálně (intraarteriální chemoterapie do arteria ophtalmica nebo
subtenonská aplikace).

Prognóza

Většina retinoblastomů patří mezi kurativní typy nádorů. Pětileté přežití se pohybuje v rozmezí 86
- 95 %.  Přežití závisí od genetické zátěže (hereditární nebo sporadický retinoblastom), postižení
jednoho nebo obou očí, rozsahu nádoru a přítomnosti metastáz.

Při postižení optického nervu 5 let přežívá 6 % dětí. U trilaterálního retinoblastomu a CNS
pozitivní nemoci je prognóza infaustní s mediánem přežití kolem 8 měsíců.

Extrakraniální germinální nádory

Germinální nádory (GCT) představují heterogenní skupinu nádorů, co se týče jejich lokalizace,
širokého spektra histologických typů a biologického chování.

GCT vyrůstají z primordiální pluripotentní germinální buňky a často obsahují tkáně, které jsou cizí
lokalizaci, kde nádor vyrůstá.

GCT mohou být lokalizovány v gonádách (ovaria, varlata) nebo extragonadálně v průběhu střední čáry
(krk, mediastinum, retroperitoneum, sakrokokcygeální oblast). Jak lokalizace, tak i převažující
histologický typ GCT jsou věkově specifické. Klinické a biologické chování ovlivňuje věk dítěte
v čase diagnózy, lokalizace a typ nádoru.

Obr. č. 17: Lokalizace extrakraniálních germinálních nádorů

Dle produkce nádorových markerů (AFP, β- HCG) se GCT dělí na sekretorické a nonsekretorické.

Epidemiologie

GCT jsou vzácné nádory u dětí do 15 let věku, tvoří 3 – 5 % ze všech nádorů v této věkové skupině.
Incidence u dospívajících výrazně stoupá a GCT u nich tvoří až 14 % všech nádorů. Testikulární
nádory jsou vůbec nejčastějším nádorem u dospívajících chlapců. Incidence má bimodální věkovou
křivku – první vrchol výskytu je u dětí pod 3 roky věku s převahou extragonadální lokalizace, druhý
vrchol je u adolescentů s gonadální lokalizací. Sakrokokcygeální teratomy jsou nejčastějším nádorem
u novorozenců.

Rizikové faktory

Příčiny vzniku u většiny GCT nejsou známé a výskyt je sporadický. Vyšší výskyt GCT je popsán
v asociaci s vrozenými vývojovými vadami urogenitálního systému (kryptorchizmus, hydrokéla,
hypospadie) nebo genetickými syndromy s poruchami sexuální diferenciace (Klinefelterův syndrom,
syndrom gonadální dysgeneze, Turnerův syndrom). Faktory zevního prostředí nemají na vznik GCT žádný
vliv.

Skríning a prevence

U germinálních nádorů se neprovádí

Klinický obraz

Klinický obraz záleží na lokalizaci nádoru, věku dítěte a histologickém typu nádoru. Často je nádor
asymptomatický a prvním příznakem je hmatná/viditelná nádorová masa. Lokální příznaky jsou obvykle
z útlaku okolních struktur a zásadní je lokalizace nádoru (obstrukce močových cest, obstipace, nebo
kašel, dyspnea, lokální bolest). Systémové příznaky (teploty, hubnutí, únava, pocení atd.) jsou u
GCT vzácné.  Někdy se mohou GCT projevit paraneoplastickými příznaky (např. gynekomastie u
testikulárních GCT).

Diagnostika a staging

Důležitá je osobní anamnéza, především u adolescentních pacientů – průběh puberty, u dívek menarche
a nepravidelnosti menstruačního cyklu. Zobrazovaní vyšetření (ultrazvuk, CT/MRI) slouží k zobrazení
primární lokalizace nádoru, jeho velikosti, charakteru (cystický, solidní, přítomnost kalcifikací
atd.) a vztahu k okolním strukturám. Jsou zásadní při plánování léčebného postupu. 18 FDGPET sken
je důležitým vyšetřením při diseminaci nemoci. Zásadní roli má při reziduální nemoci po systémové
chemoterapii k detekci vitální nádorové tkáně a jejím odlišení od fibrotického tkaniva a vyzrálých
složek.

Obr. č. 18: GCT různých lokalizací na zobrazovacích vyšetřeních

Část germinálních nádorů produkuje nádorové markery – α-fetoprotein (AFP) a β-podjednotku
choriového gonadotropínu (HCG). Jejich iniciální hladiny a monitoring v průběhu léčby má
prognostický význam. Mezi další (nespecifické) markery patří sérová hladina LDH
(laktátdehydrogenázy), která koreluje s objemem nádorové masy.

V případě podezření na poruchy sexuální diferenciace a různé formy gonadální dysgeneze je
indikováno genetické vyšetření, karyotyp a SRY.

Základní principy léčby

Chirurgická resekce nádoru je u zralých teratomů a kompletní resekci kurativní. U ostatních typů
GCT je kompletní resekce zásadní. U gonadální lokalizace je konzervativní přístup šetřící fertilitu
(unilaterální salpingo-oophorektomie nebo unilaterální orchiektomie ingvinální cestou) standardem.

V případě iniciálně inoperabilního nádoru je indikována oddálená operace po předchozí neoadjuvantní
chemoterapii. U sakrokokcygeální lokalizace je vždy součástí operace resekce kostrče. U
testikulárních nádorů není indikována disekce retroperitoneálních uzlin ani v případě jejich
postižení. Systémová chemoterapie má v léčbě GCT zásadní roli. Délka a intenzita chemoterapie
závisí od individuální míry rizika.

Radioterapie není součástí standardní léčby první a druhé linie, může být použita v paliativní
indikaci.

Prognóza

Germinální nádory patří mezi kurabilní typy nádorů, prognóza se dramaticky zlepšila po zavedení
režimu s cisplatinou. Lokalizovaný GCT má pětileté přežití více než 95 %, u pokročilé a
metastatické nemoci pět let přežívá 85 – 90 % pacientů.


Sarkomy měkkých tkání

Sarkomy měkkých tkání (STS – soft tissue sarcomas) tvoří heterogenní skupina nádorů vyrůstajících
z primitivní mesenchymální tkáně. Představují 7 % ze všech dětských maligních nádorů. STS se dělí
do dvou velkých skupin dle histologického typu:

1.    rhabdomyosarkomy

2.    non – rhabdomyosarkomové STS (NRSTS)

Morfologicky je definováno více než 40 různých typů STS. Mohou vyrůstat kdekoli v těle a
v kterémkoli věku.

Epidemiologie

Meziroční incidence sarkomů měkkých tkání u dětí je kolem 0.8 na 100 000 s mírnou převahou u
chlapců. Nejčastějším a typickým pediatrickým STS je rhabdomyosarkom, představuje 50 – 60 % všech
sarkomů u dětí 0 – 15 let s vrcholem výskytu mezi 2 – 6 rokem věku. NRSTS tvoří pouze kolem 3 %
všech sarkomů, v dětském věku je z NRSTS nejčastější synoviální sarkom, fibrosarkom nebo maligní
nádor z obalů periferních nervů (peripheral nerve sheath tumor). NRSTS se vyskytují převážně v
adolescentním věku. Distribuce histologických typů STS je tedy věkově specifická.

Obr. č. 19: Věkově specifická distribuce sarkomů měkkých tkání

Stejně tak je věkově specifická i lokalizace STS. Kojenci a batolata mají STS lokalizovány převážně
v oblasti hlavy a krku (cca 40 % STS) nebo genitálu (vagína, paratestikulární lokalizace, prostata,
močový měchýř). U adolescentů jsou STS lokalizovány převážně na končetinách (cca 20 % STS) a trupu
(hrudní stěna, retroperitoneum).

Rizikové faktory

Přesné příčiny vzniku STS nejsou známé, výskyt je nejčastěji sporadický.  Některé genetické
syndromy mají zvýšené riziko vzniku sarkomů měkkých tkání (Gorlinův syndrom, Li frameni syndrom,
Beckwith – Wiedemannův syndrom, neurofibromatósa typu I, mutace RB1, tuberosní skleróza a další).

Mezi faktory zevního prostředí, které mohou být asociovány se zvýšeným rizikem vzniku sarkomu
cestou epigenetických změn, se řadí expozice radiačnímu záření, virové infekce (HIV, EBV) nebo
expozice chemickým agens (arzén, PVC).

Skríning a prevence

Skríning se u sarkomů měkkých tkání neprovádí.

Klinický obraz

STS mohou být dlouho klinicky němé, bez jakýchkoliv potíží. Klinická prezentace záleží především od
lokalizace nádoru, velikosti nádoru a rychlosti jeho růstu. Důležitý je i věk dítěte v čase
diagnózy. Prvním příznakem je obvykle až viditelná většinou nebolestivá nádorová masa. Lokální
problémy (bolest, začervenání, poruchy funkce a pohyblivosti) se objeví později.

Obr. č. 20: Klinické obrazy sarkomů měkkých tkání dle lokalizace

Systémové příznaky (teploty, hubnutí, celková únava, pocení) jsou méně časté.

Až 20 % pacientů má iniciálně příznaky z metastáz (kosti, kostní dřeň, plíce, lymfatické uzliny).

Diagnostika a staging

Diagnostický postup je stejný bez ohledu na histologický typ STS. Pacient s podezřením na STS by
měl být neprodleně odeslán do specializovaného centra pro diagnostiku a léčbu STS.

Klinicky se vyšetřuje vždy kompletně svlečený pacient, primární nádor změříme ve 2 diametrech,
hmatáme regionální lymfatické uzliny.

STS nemají specifický nádorový marker. Z laboratoří je standardem základní hematologické vyšetření,
jaterní a renální testy a jako nespecifický marker pro objem nádorové masy se používá LDH. Součástí
vyšetření je i aspirace a trepanobiopsie kostní dřeně.

Zobrazovací vyšetření (rentgen, ultrazvuk, CT/MRI) slouží k určení rozsahu onemocnění a
počtu/lokalizaci případných metastáz. PET sken má u rhabdomyosarkomů senzitivitu až 83 %,
specificitu až 97 %. Kromě vstupních vyšetření se využívá k posouzení odpovědi na chemoterapii a
detekci progrese nebo relapsu. Scintigrafie skeletu verifikuje metastatické postižení kostí.

Nádorová tkáň a kostní dřeň je vyšetřena histopatologicky (morfologie, imunohistochemie,
proliferační aktivita), nově především u pokročilých stadií i nádorové mikroprostředí a exprese
PD-L1. Cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření je dnes již standardem, mnoho typů sarkomů
má specifické chromozomální translokace, které jsou důležité pro přesnou diagnózu a monitoring
minimální reziduální nemoci.

Obr. č. 21: Specifické translokace u sarkomů měkkých tkání dle histologických typů

Základní principy léčby

Léčba sarkomů je multidisciplinární. Chirurgická resekce je metodou volby a je kurativní u
lokalizovaných sarkomů nízkého stupně malignity. Pro sarkomy vysokého stupně malignity (což jsou
prakticky všechny pediatrické typy sarkomů) je hlavním cílem chirurgie radikální resekce s volnými
okraji (tj. bez nádorové tkáně) 1cm. R0 resekce je cílem, ovšem ne za cenu mutilace. Pokud je
sarkom radikálně neresekovatelný, je indikována iniciální biopsie a oddálená operace po
neoadjuvantní chemoterapii.

Systémová chemoterapie je indikována u všech typů rhabdomyosarkomů bez ohledu na klinické stadium,
liší se pouze intenzita a délka podávání chemoterapie.

NRSTS jsou méně chemosenzitivní, ale chemoterapie zlepšila celkové přežívání, proto je doporučena
pro všechny pediatrické NRSTS.

Radioterapie je důležitou součástí lokální léčby sarkomů, speciálně pro IRS skupinu II
s makroskopickým reziduem po operaci a IRS skupinu IV (metastatický STS). Doporučená dávka je
u rhabdomyosarkomu 50 Gy a neměla by být menší než 40 Gy.

Prognóza

Pět let u pacientů po kompletní resekci (IRS skupina I) přežívá více jak 85 % pacientů, při
makroskopickém reziduálním nádoru pouze 50 % pacientů. U metastatické nemoci je to méně než 20 %
dětí.

Mezi faktory ovlivňující prognózu patří věk dítěte (nad 10 let je to nepříznivý faktor),
histologický typ sarkomu, jeho lokalizace a rozsah nemoci (klinické stadium), velikost nádoru nad 5
cm a možnost resekce.


Nádory kostí

Nádory kostí představují široké spektrum patologických lézí, které mohou být benigní nebo maligní.
V této kapitole se nebudeme zabývat nenádorovými kostními procesy (vaskulárními, zánětlivými či
pseudozánětlivými), i když je třeba brát je v potaz při diferenciálně diagnostické rozvaze.

Typy kostních nádorů, jejich lokalizace a charakter (osteolytické, osteosklerotické či smíšené)
jsou věkově dependentní. Primární nádory kostí jsou šestým nejčastějším zhoubným onemocněním u
dětí, představují kolem 5 % ze všech typů nádorů. U adolescentů jsou třetím nejčastějším nádorem.
V dětské onkologii jsou nejčastější 2 typy kostních sarkomů – osteosarkom a Ewingův sarkom.

Kromě primárních nádorů kostí je skelet často místem metastatického šíření jiného typu nádoru (v
dětském věku jsou kostní metastázy nejčastější u diseminovaného neuroblastomu, rhabdomyosarkomu
nebo světlobuněčného sarkomu ledviny).

Osteosarkom

Osteosarkom je zhoubný sarkom kostí derivovaný z primitivního mesenchymu kosti, charakteristický je
tvorbou kostní tkáně a osteoidu nádorovými buňkami. Osteosarkom představuje 5 % ze všech zhoubných
nádorů u dětí pod 15 let.

80 % osteosarkomů je lokalizováno na končetinách na dlouhých kostech, často v blízkosti kloubu (cca
52 % distální femur, 20 % proximální tibie, 10 % proximální humerus). Nicméně osteosarkom může
vyrůstat kdekoli včetně kostí pánve, ramene či mandibuly.

Epidemiologie

Osteosarkom se může vyskytnout v kterémkoliv věku, ale je vzácný u dětí pod 6 let. Nejvyšší
incidence je v druhé dekádě života v období dospívání. V této věkové skupině (12 – 20 let) je
čtvrtým nejčastějším nádorem a tvoří až 60 % kostních nádorů. O něco častější je u mužského
pohlaví.

Rizikové faktory

Etiologie a patogeneze jsou obvykle neznámé a výskyt je sporadický. Pouze několik rizikových
faktorů se dává do souvislosti se vznikem osteosarkomu – růstový spurt u adolescentů, benigní
preexistující kostní nemoci (hereditární mnohočetné osteochondromy, fibrosní dysplasie,
enchondromy…), u starších lidí Pagetova choroba. Z genetických faktorů je vysoké riziko vzniku
osteosarkomu u Li Frameniho syndromu, Bloomova syndromu a především jako sekundární malignity u
mutace RB1 genu. Z faktorů zevního prostředí je potvrzen vliv radiace (> 20 Gy), virová etiologie
nebyla potvrzena. Asociace předchozího úrazu a vzniku osteosarkomu rovněž nebyla potvrzena.

Skríning a prevence

Skríning se u osteosarkomu neprovádí.

Klinický obraz

První příznaky osteosarkomu zůstávají obvykle nepoznány a nepozorovány. Mezi lokální příznaky patří
nejčastěji popisovaná bolest v místě nádoru, iniciálně může být přerušovaná, výraznější je v noci,
později se zvýrazňuje při pohybové aktivitě. Lokální zduření lze vypozorovat po několika týdnech
bolestí. Později bolest a otok limitují pohyb a chůzi. Vzácně je prvním příznakem patologická
zlomenina. Lymfadenopatie je přítomna jen vzácně. Dechové potíže (kašel, tachypnoe, dyspnoe) jsou
příznakem metastatického postižení plic.

Systémové příznaky jsou u osteosarkomu vzácné a většinou nejsou přítomny, pokud ano, jsou příznakem
diseminace.

Diagnostika a staging

Při klinickém vyšetření a lokalizaci na končetinách musí být vždy vyšetřeny obě končetiny a
porovnána funkce a obvod na obou končetinách.

Na prostém rentgenovém snímku musí být popsána přesná lokalizace, ohraničení léze, typ kostní
destrukce (osteolytická, sklerotická), periostální reakce (tzv. Codmanův trojúhelník), měkkotkáňová
složka nádoru a vztah k nejbližšímu kloubu. CT/MRI vyšetření prokáže detailní lokoregionální šíření
nádoru a postižení měkkých tkání, což je zásadní při plánování operačního zákroku.

Obr. č. 22: Zobrazovací vyšetření osteosarkomu levého proximálního humeru


Scintigrafie skeletu má roli při určení stagingu – vyloučí vícečetné kostní léze a metastázy do
skeletu. Histopatologické vyšetření vzorku nádoru by mělo proběhnout v onkologickém centru
s dostatečnou zkušeností v diagnostice a léčbě muskuloskeletálních nádorů.

Klinické vyšetření, zobrazovací vyšetření a výsledky laboratoří jsou zásadní pro klinický staging
osteosarkomu. Všeobecně je osteosarkom dělen do dvou skupin – lokalizovaný a metastatický. Klasický
TNM staging se u osteosarkomu nepoužívá.

Základní principy léčby

Na základě chemosenzitivity osteosarkomu  a ve snaze předejít amputaci končetiny je doporučen
standardní postup u osteosarkomu:

neoadjuvantní (předoperační) chemoterapie – operace – adjuvantní chemoterapie

Hlavním cílem operace je bezpečné a kompletní odstranění nádoru. Radikální resekce nádoru (R0
resekce) je nevyhnutná pro dlouhodobé přežití. Typ a způsob operace záleží na lokalizaci a rozsahu
nádoru. V zásadě jsou 2 chirurgické možnosti u nádorů lokalizovaných na končetinách – amputace nebo
orgán záchovná operace (tzv. limb salvage).  Limb salvage operace je standardním postupem u téměř
94 % pacientů s osteosarkomem. Nutný je zkušený a profesionální tým. Po radikální resekci nádoru
následuje rekonstrukční chirurgický proces.

Amputace je dnes nutná u asi 6 % pacientů. Je indikována v případě zavzatí nervo-cévního svazku do
nádoru, přítomnosti patologické fraktury s poškozením cév a nervů a v paliativní indikaci při
riziku masivního krvácení.

U pánevních osteosarkomů je radikální resekce obtížně proveditelná. Hemipelvektomie s rekonstrukcí
může být indikována ve vybraných případech.

Systémová chemoterapie je založena na kombinaci několika léků (vysoce dávkovaný metotrexát,
doxorubicin, cisplatina a ifosfamid). Všechny současné léčebné protokoly začínají neoadjuvantní
chemoterapií a oddálená operace následuje po týdnu 10.

Histologická odpověď nádoru na chemoterapii (good responder >90 % nekróz, poor responder < 90 %
nekróz) je jedním z nejdůležitějších prediktivních faktorů určujících prognózu pacienta.

Radioterapie nehraje hlavní roli v léčbě osteosarkomu. Je indikována v případech, kdy není možná
radikální resekce nádoru nebo k zmírnění bolesti a redukci rizika těžkého krvácení.

Prognóza

Mezi klinické negativní prognostické faktory patří axiální lokalizace nádoru (pánev, lebka, páteř),
velikost a objem nádoru, přítomnost patologické fraktury, věk nad 10 let a mužské pohlaví,
prorůstání do měkkých tkání a přítomnost metastatické nemoci (plicní metastázy > kostní metastázy).
Zásadní je odpověď nádoru na neoadjuvantní chemoterapii a počet nekróz.

Pětileté přežití u lokalizovaného osteosarkomu  je 65 – 70 %, u resekovatelných plicních metastáz
je 55 – 65 %. Diseminovaný osteosarkom má velmi špatnou prognózu s pětiletým přežitím u méně než 10
% pacientů.


Ewingův sarkom /PNET  nádory

Rodina Ewingova sarkomu je skupina nádorů neuroektodermálního původu, které vyrůstají z kostí nebo
okolních měkkých tkání a mají společné biologické rysy.

Mezi hlavní typy nádorů PNET (primitivní neuroektodermální tumory) patří:
 1. Ewingův sarkom kosti (ES) – je nejčastějším představitelem PNET skupiny nádorů.
 2. Extraoseální/extraskeletální Ewingův sarkom (EOS) vyrůstá z měkkých tkání kolem kostí.
 3. Periferní primitivní neuroektodermální nádor (PPNET) může vyrůstat z kostí nebo měkkých tkání.
Pokud je lokalizován na hrudní stěně, je znám jako Askinův nádor.

ES je nejčastěji lokalizován v oblasti diafýzy dlouhých kostí (ve srovnání s osteosarkomem, který
bývá lokalizován v oblasti epifýzy), výrazně častěji než osteosarkom (až 25 %) je primární
lokalizací pánev a 4 % sarkomů jsou v oblasti hlavy a krku.

Epidemiologie

Ewingův sarkom představuje 10 – 15 % primárních kostních nádorů a je druhým nejčastějším kostním
sarkomem u dospívajících. Meziroční incidence je kolem 1.5 – 3/1 milion. Častěji jsou postiženi
chlapci. Věková křivka incidence Ewingova sarkomu je bimodální – první vrchol je ve věku kolem 5
let a následně druhý vrchol v období dospívání.

Rizikové faktory

Prakticky všechny Ewingovy sarkomy jsou sporadické bez známých etiologických rizikových faktorů.
Nebyl potvrzen kauzální vliv faktorů zevního prostředí (radiace, expozice chemickým prvkům, dieta
atd.) na vznik Ewingova sarkomu. Rovněž nebyl prokázán vliv hereditárních a genetických faktorů v
etiopatogeze tohoto nádoru. Familiární výskyt je raritní.

Skríning a prevence

U Ewingova sarkomu se skríning neprovádí.

Klinický obraz

Lokální příznaky závisí na primární lokalizaci a velikosti nádoru. Typickým lokálním příznakem je
bolest, tzv. „on - off“ charakteru, lokální zduření a hmatná/viditelná nádorová masa, změny
pohybového stereotypu, kulhání a porucha funkce postižené končetiny. Méně častá je patologická
fraktura, při pánevní lokalizaci útlak okolních orgánů (střevo, močové cesty). Délka příznaků je
obvykle několik měsíců (medián 4 – 6 měsíců).

Systémové příznaky jsou na rozdíl od osteosarkomu časté – obvykle teploty nereagující na
antibiotika, hubnutí, nechutenství, noční pocení a celková slabost. Paraneoplasticky mohou být
zvýšeny parametry zánětu (FW, CRP) a LDH.

Až 25 % pacientů má přítomny metastázy v čase diagnózy (plíce, skelet, kostní dřeň) s příznaky
z metastáz (kašel, tachypnoe, trombocytopenie, bolesti kostí).

Obr. č. 23: Klinické příznaky Ewingova sarkomu

Diagnostika a staging

V diagnostice je důležitá délka trvání příznaků (často několik měsíců).

Laboratorní vyšetření obvykle prokáže až stovkové hodnoty sedimentace erytrocytů, v krevním obraze
je často anemie a/nebo trombocytopenie jako projev infiltrace kostní dřeně. Zvýšené jsou parametry
zánětu (CRP). Vstupní sérová hladina laktátdehydrogenázy (LDH) má prognostický význam. Někdy může
být zvýšena neuron-specifická enoláza (NSE). Součástí vstupního stagingu je i aspirace a
trepanobiopsie kostní dřeně.

Ze zobrazovacích vyšetření je opět důležitý prostý rentgenový snímek, na kterém jsou typické
smíšené lyticko-sklerotické změny v oblasti diafýzy dlouhých kostí, subperiostální reakce mající
charakter cibulových slupek. Vždy je nutné, aby na snímku byl zobrazen i nejbližší kloub. CT/MRI
vyšetření prokážou přesný rozsah léze, šíření ve dřeňové dutině kosti, měkkotkáňové postižení a
vztah k cévně-nervovému svazku.

18 FDG PET sken je standardní součástí vstupního stagingu a aktivita na PET skenu může predikovat
odpověď na chemoterapii a prognózu pacienta. Scinfigrafie skeletu detekuje polyostotickou chorobu a
kostní metastázy.

Obr. č. 24: Ewingův sarkom proximální tibie na zobrazovacích vyšetřeních

Diagnózu definitivně určí histopatologické vyšetření (morfologické, imunohistochemické).

Výsledek cytogenetického a molekulárně genetického vyšetření potvrdí translokace specifické pro
Ewingův sarkom (jsou pozitivní v 90 - 95 % případů), t(11;22) (q24;q12) EWS FLI1 a
t(21;22)(q22;q12) EWS FLI2. Tyto vyšetření se provádí nejenom z nádoru, ale pokud jsou translokace
pozitivní, tak i z kostní dřeně a periferní krve na sledování efektu léčby a monitoring minimální
reziduální nemoci.

Na základě vstupních vyšetření jsou pacienti s Ewingovým sarkomem rozděleni do 3 skupin:
lokalizovaná nemoc, lokálně pokročilá nemoc a metastatická choroba.

Základní principy léčby

Léčba Ewingova sarkomu vyžaduje multidisciplinární přístup a pacienti by měli být neprodleně
odesláni do specializovaného centra pro muskuloskeletální nádory. Hlavním cílem léčby je eliminovat
nádorovou masu, zabránit rekurenci nemoci a dle možností zachránit funkci postižené končetiny.
Léčebný plán ovlivňuje lokalizace a klinické stadium (rozsah) nemoci.

Role chirurgické léčby je jednak diagnostická (otevřená biopsie nádoru) a terapeutická – radikální
resekce primárního nádoru (lokální kontrola). Lokální kontrola Ewingova sarkomu je pro prognózu
klíčová. Preferuje se radikální resekce, pokud je možná, před lokální radioterapií. Při končetinové
lokalizaci je preferována končetinu záchovná operace. Indikace k amputaci jsou stejné jako u
osteosarkomu, s výjimkou patologické fraktury, která dnes již není indikací k okamžité amputaci.
Načasování radikální resekce je obvykle po 6 blocích neoadjuvantní chemoterapie.

Prognózu Ewingova sarkomu zlepšilo zavedení systémové chemoterapie. Po iniciální biopsii a
stanovení diagnózy je zahájena předoperační (neoadjuvantní) chemoterapie. Její výhodou je zmenšení
objemu nádorové masy, eradikace případných mikrometastáz a zmenšení rizika patologické fraktury.
Histologická odpověď na neoadjuvantní chemoterapii je klíčovým prediktivním a prognostickým
faktorem. Intenzitu postoperační chemoterapie ovlivňuje histologická odpověď, přítomnost
metastatické choroby a radikalita operace. U pacientů s metastatickou nemocí a vysoce rizikových
pacientů je indikována vysoce dávkovaná chemoterapie s autologní transplantací periferních buněk
hematopoesy.

Radioterapie hraje důležitou roli v lokální kontrole Ewingova sarkomu. Může být použita v kombinaci
s chemoterapií s kurativním záměrem nebo v paliaci na kontrolu bolesti nebo ozáření
metastáz.

Prognóza

5 let přežívá u lokalizované nemoci 70 % pacientů, při plicní metastatické chorobě 30 %. Pacienti
s masivní diseminací (kosti, kostní dřeň) mají prognózu velmi špatnou, 5 let se dožívá < 10 %.


Doporučená literatura


Pro hlubší seznámení s problematikou klinické onkologie lze využít následující publikace:

Webové odkazy:
 1. České léčebné doporučené postupy (Modrá kniha České onkologické společnosti):
http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/
 2. Americké doporučené léčebné postupy (NCCN Guidelines) www.nccn.org
 3. Evropské doporučené léčebné postupy (ESMO Guidelines) http://www.esmo.org/Guidelines
 4. Epidemiologická data o nádorových onemocněních v ČR: www.svod.cz

Monografie:
 1. Tomášek, J. a kol. Onkologie. Minimum pro praxi. Axonite, 2015, 445s.
 2. Šlampa, P. a kol. c. Třetí aktualizované vydání. MOÚ Brno, 2011, 312s.
 3. DeVita V., Lawrence, ST., Rossenberg SA.Principles and Practice of Oncology, 10. vydání,
Wolters Kluwer, 2014, 2280s.