WHO hematoonko.jpg PATOLOGIE KOSTNÍ DŘENĚ •hematopoéza •anémie •patologická hyperplázie KD Hematopoéza •vychází z hemopoetické kmenové buňky (HSC) •v KD zcela oj (<0,1%), morfologicky připomínají ly •dělí se minimálně •asymetrické dělení = schopny sebeobnovy + při dělení vzniká generace dceřiných bb. ANÉMIE • snížený objem ery (hematokritu) nebo koncentrace Hb ð ↓kapacita transportu ery pro kyslík • etiologie: •z nadměrných ztrát (hemolytické, posthemoragické) •z nedostatečné tvorby ery • klinické projevy: •únava, bolest hlavy, závratě •bledost sliznic (spojivky, DÚ) •tachykardie („bušení srdce“ a „hučení“ ve spáncích) ANÉMIE …. může být součástí obrazu selhání KD • HEMOLYTICKÉ •extrinsické (extrakorpuskulární): •splenomegalie (s nadměrnou destrukcí ery); protilátky proti ery; přímý efekt toxinů •intrakorpuskulární (abnormní ery) •vrozené (sférocytóza, eliptocytóza, enzymatické defekty ery, poruchy syntézy Hb – thalasémie, srpkovitá anémie) •získané (paroxysmální noční hemoglobinurie) • A. při nedostatku Fe = sideropenická hypochromní mikrocytární anémie • A. při hypovitaminóze/avitaminóze = megaloblastické a. •B12 = perniciózní anémie •kyselina listová • A. při chronických chorobách •chronické infekce, systémové choroby pojiva, urémie, jaterní onemocnění, endokrinní příčiny •malignity (z útlumu krvetvorby, při sekundární infiltraci KD nádorem, při myelofibróze) ANÉMIE při selhání KD • vrozená / získaná • klinicky: •časté infekce •malabsorbce/maldigesce •u vrozených často +vývojové vady skeletu, srdce, urogenitálního traktu, kůže a kožních adnex • v periferní krvi cytopenie 1 / více krevních řad • KD: nespecifické změny, většinou jen úbytek/absence postižené krevní řady • v konečném stádiu obraz APLASTICKÉ ANÉMIE (vzniká v důsledku progrese kterékoli anémie) •paroxysmální noční Hb-urie •autoimunitní (např. při SLE) •po RT, CHT •reakce na léky •ATB (chloramfenikol, sulfonamidy) •NSAID (indomethacin) •antikonvulziva; soli zata… •poinfekční •HAV, HBV, HGV •HIV, EBV, CMV •meningokok, spalničky, zarděnky… •asociovaná s těhotenstvím •při malnutrici/malabsorbci (↓B12, folát, Fe) •pokročilé stádium malignity v KD (většinou leukémie) •MDS •Fanconiho anémie •agranulocytóza …. Aplastická anémie •v kterémkoli věku (etiologie vrozená i získaná…) •periferní krev: pancytopenie (celkový útlum krvetvorby) •KD: výrazně hypocelulární myelopoéza (krevní elementy ale normálně vyzrávají), lymfocytární řada většinou nepostižena •DÚ: gingivální hemoragie, petechie, purpury, ekchymózy, ulcerace •prognóza: •infaustní - úmrtí v důsledku selhání KD Fanconiho anémie •velmi vzácná, o něco častější u Aškenáziho Židů •periferní krev: progresivní pancytopenie •KD: progresivní hypocelularita •často +malformace skeletu a parenchymových orgánů, kožní abnormity •tp.: androgeny, hemopoetické RF, transfúze, transplantace KD •prognóza: •medián přežití 30 let •úmrtí v důsledku selhání KD •riziko malignit (solidních TU i MDS a AML) Agranulocytóza = absence neutrofilů •vrozená velmi vzácná •získaná (poléková, toxické látky) •periferní krev: těžká neutropenie → těžké infekce •KD: mírná hypocelularita, zástava maturace myeloidních prekurzorů + většinou zvýšený počet monocytů, eo, plazmocytů… •DÚ: nekrotizující ulcerózní gingivitida •tp.: granulocytární RF, transplantace KD •prognóza: •úmrtí v důsledku selhání KD •riziko malignit (solidních TU i MDS a AML) Neutropenie = snížení počtu neutrofilů •vrozená vzácná •získaná (leukemie, infekce, poléková, toxické látky, záření…) •periferní krev: neutropenie → časté infekce (zejm. bakteriální) •prognóza: •odvisí od závažnosti neutropenie (…riziko sepse) Trombocytopenie = snížení počtu Plt •při snížené produkci •při zvýšené destrukci (HUS, ITP, TTP) •konsumpční koagulopatie •splenomegalie •prognóza: •dle závažnosti petechie, purpura, ekchymózy … hemoragický šok Megaloblastická anémie •při nedostatku vit. B12 či kyseliny listové (strava, malnutrice – autoimunitní gastritidy, záněty/resekce terminálního ilea) •periferní krev: makrocytární anémie •KD: megaloblasty, rychlejší destrukce ery •+průjmy, neuropatie, trombofilie •tp.: suplementace vit. B12/folátu Hematoonkologické choroby LEUKÉMIE LYMFOMY postižené orgány KD → do periferní krve LU, i extranodálně makroskopicky •KD většinou překrvená •periferní orgány difúzně zvětšené nádorová masa (≈ tumor) mohou tvořit solidní TU mohou leukemizovat (známka progrese) jedná se o tutéž jednotku s variabilní klinickou prezentací Hematoonkologické choroby Ø Myeloidní neoplázie •z prekurzorových bb., které jsou normálně zdrojem formovaných krevních elementů (granulocytů, ery, destiček) •Akutní myeloidní leukémie •Chronické myeloproliferativní choroby •Myelodysplastický syndrom • Ø Lymfoidní neoplázie •Non-hodgkinské lymfomy •Hodgkinův lymfom ◦ Ø Histiocytární neoplázie Etiopatogeneze leukémií, lymfomů •??? • •hereditární syndromy •syndromy s vrozenou genetickou instabilitou (Bloomův sy, ataxia teleangiectasia…), Downův sy, NF typ I… • •onkogenní viry •HTLV-1, EBV, HSV-8 • •chronická stimulace imunitního systému •Helicobacter pylori, gluten-senzitivní enteropatie (celiakie) • •iatrogenní příčiny •radioterapie, chemoterapie • •kouření NÁDORY MYELOIDNÍ ŘADY vychází z HSCs → monoklonální proliferace nádorových bb. (progenitorových či prekurzorových) nahradí normální buňky KD 1.Myelodysplastický syndrom (MDS) 2. 2.Akutní myeloidní leukémie (AML) 3. 3.Myeloproliferativní onemocnění MDS •KD: hypercelulární / normocelulární •periferní krev: cytopenie 1 / více řad •riziko transformace do AML ◦ •u starších pacientů •většinou náhodný nález (únava, infekce, krvácivost…) •incidence 1-2/100 000 (u starých lidí cca 40/100 000!) •tp.: alogenní transplantace KD •exitus: v důsledku selhání KD či transformace do AML AML •KD zaplavena nádorovými blasty, které vyplavovány do periferní krve •hiatus leucemicus •leukemické infiltráty v KD, játrech, slezině, LU… •vzácně se AML projeví jako solidní tumor (granulocytární sarkom) • •v kterékoli věkové kategorii, častěji u dospělých •anémie (únava, bledost) •trombocytopenie (krvácivost) •leukopenie (bakteriální infekce, záněty v DÚ) •obecně velmi špatná prognóza ! AML nátěr Myeloproliferativní choroby •myeloidní progenitory si udržují schopnost terminální diferenciace při zvýšené proliferaci •v nádorových bb. zvýšená tyrozinkinázová aktivita (= získaná genetická porucha) Þ tp. •nádorové buňky osídlují také sekundární hematopoetické orgány Þ hepatosplenomegalie, extramedulární hematopoéza •chronicky probíhající choroby dospělého věku → postupná fibróza KD či progrese do AML •tp.: •nízké dávky CHT (zpomalující progresi) •inhibitory tyrosinkináz (viz. dále u CML) •venepunkce (u PV) •alogenní transplantace KD Myeloproliferativní choroby ◦ 1.Chronická myeloidní leukémie 2.Esenciální trombocytémie 3.Polycythaemia vera (rubra) 4.Chronická idiopatická myelofibróza 5.Chronická neutrofilní leukémie 6.Chronická eozinofilní leukémie 7.Chronická myeloproliferativní choroba, neklasifikovatelná CML •v důsledku reciproční translokace t(9;22) vzniká na 22. chromozomu BCR-ABL fúzní gen = Philadelphský chromozom .... chimérický protein BCR-ABL je tyrozinkináza •klinické příznaky: •pomalá progrese (únava, slabost, hubnutí) •fáze akcelerace •blastický zvrat (~ AML) •tp.: ◦Imatinib mesylát (inhibitor BCR-ABL tyrozinkinázy) ◦alogenní transplantace KD translokace CML •starší dospělí (nejvíce ve 4. – 5. dekádě) • •hypercelulární KD •hyperplázie granulocytárních a megakaryocytárních prekurzorů ◦ •masivní leukocytóza •cirkulující bb. jsou převážně neutrofily, metamyelocyty a myelocyty, myeloblastů je <5 % • •extrémní splenomegalie (slezina až 20 kg!) • •extramedulární hematopoéza, v játrech infiltráty intralobulárněv dilatovaných sinusech) CML nátěr CML v játrech, 100x.jpg NÁDORY LYMFOIDNÍ ŘADY 1.Non-hodgkinské lymfomy (NHL) 2. 2.Hodgkinův lymfom ◦ ◦ Vybrané lymfomy/leukémie z B-bb. Ø z prekurzorových B- bb. •B-akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (B-ALL) Ø z periferních B- bb. •B-chronická lymfocyt. leukémie/malobuněčný lymfom (CLL/SLL) •Extranodální lymfom marginální zóny •Folikulární lymfom (FL) •Plazmocytom/plazmocelulární myelom •Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) •Burkittův lymfom WHO hematoonko.jpg Vybrané lymfomy/leukémie z T-bb. Ø z prekurzorových T- bb. •T-akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (T-ALL) Ø z periferních T- bb. •Mycosis fungoides/Sézaryho syndrom •Anaplastický velkobuněčný T- lymfom •S enteropatií asociovaný T- lymfom •Adultní T-bb. leukémie/lymfom WHO hematoonko.jpg LYMFOIDNÍ NÁDORY B – imunofenotyp buněčných zdrojů f8-02_b.jpg TdT TdT CD79a TdT CD79a CD20 CD79a CD20 CD79aCD138 CD79aCD138 CD79a CD20 CD79a CD20 CD79a CD20 CD10/Bcl6 kopie 28 LYMFOIDNÍ NÁDORY B – BUNĚČNÉ ZDROJE f8-02_b.jpg kopie Akutní B-lymfoblastická leukémie •nejčastější malignita dětí (kolem 4. roku) •infiltrace kostní dřeně, uzlin, jater, sleziny… •nádorové blasty jsou antiTdT pozitivní (terminální deoxynukleotidyl transferáza) •vysoce agresivní, ale dobře reaguje na CHT (Þ většinou výborná prognóza) CLL1, tuk, 100x.jpg CLL/SLL CLL v játrech, 100x.jpg •nejčastější leukémie dospělých •generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, infiltrace KD… •může dojít k transformaci do agresivnějšího lymfomu (do DLBCL = tzv. Richterův syndrom) •probíhá pomalu (často i 10 let a více), většinou neléčitelná •v LU roste difúzně (stírá strukturu) •„malé lymfocyty“ a prolymfocyty lymfocyt prolymfocyt Folikulární lymfom •t (14;18) → overexprese bcl-2/IgH •cca 40% NHL, starší dospělí •pomalu progreduje (5 -10 let) •může se transformovat do agresivnějšího NHL (často do DLBCL) •generalizovaná lymfadenopatie: ◦v LU napodobuje lymfatické folikly, ale tyto jsou stejného tvaru a velikosti, chybí polarizace ZC (X zánět) ◦„centrocyty“ a nečetné „centroblasty“ ◦ lymfocyt malý a velký centrocyt centroblast IMAGE_~1 FL9, přehled40x.jpg Extranodální lymfom z marginální zóny (MALTom) •vyrůstá v MALT, BALT, BLEL •při chronické stimulaci imunitního systému •např.: při chronické gastritidě asociované s infekcí Helicobacter pylori (HP) •pomalu progredující lymfom •může reagovat na eradikaci HP (tedy na ATB) MALTOMa.jpg Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) DLBCL2, 400x.jpg •starší dospělí, častý lymfom •vysoce agresivní, bez léčby rychle fatální •vzniká de novo/progresí z méně agresivního lymfomu •z CLL, FL, MALTomu… •roste v LU i extranodálně •tonzily, adenoidní tkáň, GIT, kůže, kosti, štítná žláza, mozek •neoplastické bb. vzhledu centroblastů a imunoblastů lymfocyt imunoblast anaplastický centrocyt centroblast Burkittův lymfom •extrémně agresivní NHL, ale reaguje na CHT •varianty: •endemický (v Africe – děti, asociace s EBV, HLAVA) •sporadický (kdekoli, i v ČR, břišní orgány a GYN) •asociovaný s imunodeficitem •t(8;14) → vznik chimerického genu c-myc-IgH → neregulovaná briskní proliferace •rychle tvoří objemné nádorové masy tumoru („bulk“) •histologicky: •plazmacytoidní bb., téměř 100% bb. proliferuje •obraz hvězdného nebe (makrofágy požírají mrtvé bb.) translokace DLBCL-detail_burkitt Plazmocelulární myelom, plazmocytom •starší dospělí •1 ložisko = plazmocytom / >1 ložisko = plazmocelulární myelom •klinicky: •v kostech tvoří osteolytická ložiska → patologické fraktury (na rtg obraz „prostřílené kalvy“) •infiltruje také KD → anemie, leukopenie… •AL amyloidóza •tzv. myelomová ledvina - ukládání paraproteinu (Bence-Jonesova bílkovina) •histologicky •„plazmocyty“ prostřílená kalva SCAN0011 f8-04_c.jpg 36 LYMFOIDNÍ NÁDORY T – BUNĚČNÉ ZDROJE TdTCD7 TdT CD7 CD2/CD5 CD3cy CD7 CD2/CD5 CD3mem CD7 CD2/CD5 CD3mem CD4 CD7 CD2/CD5 CD3mem CD8 CD7 CD2/CD5 CD3mem CD4 CD10/bcl6 CD57 CD7/CD2 CD3cy CD56 TdT CD7 CD2/CD5 CD1a CD3cy-mem CD3mem kopie Vybrané T-lymfomy •T-ALL •T-ALL <<<< B-ALL • •Mycosis fungoides/Sézáryho syndrom •MF = primární kožní T-lymfom, klinicky připomíná mykózu •SS = erythroderma, generalizované leukemické infiltráty • •S enteropatií asociovaný T-lymfom •vzniká v souvislosti s celiakií refrakterní na bezglutenovou dietu •agresivní průběh • HODGKINŮV LYMFOM Základní charakteristiky HL a NHL HL NHL většinou lokalizován v jedné axiální skupině LU (krční, mediastinální, paraaortální) postihuje mnohočetné periferní LU kontinuální šíření diskontinuální šíření mezenterické LU a Waldeyerův okruh málokdy postiženy mezenterické LU a Waldeyerův okruh často postiženy extranodálně vzácně extranodálně často nádorových (diagnostických) bb. málo - roztroušeny na reaktivním pozadí nádorové/lymfomové bb. převažují vychází z B-bb. vychází z B- i T- bb. Hodgkinův lymfom •jedna z nejčastějších malignit mladých dospělých •klasifikace HL (podrobněji viz. dále): •KLASICKÝ HL •NODULÁRNÍ HL s LYMFOCYTÁRNÍ PREDOMINANCÍ •tp.: •RT, CHT → vynikající prognóza, ale hrozí sekundární malignity (MDS, AML, bronchogenní ca) •diagnostické (nádorové) bb. – malý počet!!!: ═Reedové-Sternbergovy bb (RS-bb.) + varianty •vylučují chemokiny / cytokiny → chemotaxe hojných ly, makrofágů a granulocytů (vč. četných eo) = reaktivní NEnádorové pozadí NSHD-background Diagnostické bb. HL •RS-bb.: •velké bb. s jedním / více laločnatými jádry s inkluzoidními jadérky (jadérko velikosti ly!) •cytoplazma hojná, světlá •klasická RS-b. je dvoujaderná (uspořádání 2 jader a nukleolů ~ „soví oči“) •dg. důležité varianty RS-bb.: –lakunární buňka –cytoplazma svraštělá u jádra → arteficiální lakuna – –lymfocytární a histiocytární, L&H b. –jádro ~ popkorn → „popcorn cell“ Hodgkinova Reedové-Sternbergova Lakunární Sternbergova Hodgkinův lymfom - klasifikace KLASICKÝ HL NODULÁRNÍ HL S LYMFOCTÁRNÍ PREDOMINANCÍ podtypy 1.Nodulární skleróza 2.Na lymfocyty bohatý 3.Smíšená buněčnost 4.Lymfoctární deplece - dg. bb. RS- a jejich varianty L&H (popcorn) imuno CD15+, CD30+ CD15-, CD30- NSHD 20x MCHD - high REAKTIVNÍ LYMFADENOPATIE Reaktivní lymfadenopatie •Reaktivní hyperplázie: ◦Folikulární (B) (bakterie, sterilní zánět) ◦Parakortikální (T) ◦(viry, chronické záněty) •Sinusová histiocytóza Reaktivní lymfadenopatie •folikulární hyperplázie •ZC jsou zvětšená, nepravidelného tvaru, polarizovaná •tingible macrophages •při bakteriálních infekcích (hl. hnisavých), toxoplazmóze, sterilních zánětech (při nekrózách, popáleninách) • •parakortikální hyperplázie •zmožené T-ly v parakortexu •parafolikulární transformace do velkých proliferujících blastů •při virózách, chronických zánětech (IBD, hepatitidy), po vakcinaci… Reaktivní lymfadenopatie •sinusová histiocytóza •sinusy dilatované •výstelka = hypertrofické endoteliální bb. •vyplněné zmnoženými makrofágy •většinou nespecifická reakce, ale i ve spádových LU karcinomů •granulomatózní zánět (viz. přednáška „chronické záněty“) •s nekrózou (TBC, nemoc kočičího škrábnutí) •bez nekrózy (sarkoiodóza) sarkoidóza2-detail PATOLOGIE THYMU nenádorové změny • atrofie •fyziologická involuce (lipomatózní atrofie) •akutní involuce •při stresových situacích (těžké chronické choroby, malignity, hladovění…) • hyperplázie (= tvorba lymfatických foliklů ve dřeni thymu) •při myasthenia gravis •při SLE, RA… nádory thymu • THYMOMY – neoplastické epitelové bb + variabilní příměs lymfocytů •typ: A, AB, B1, B2, B3 a vzácné subtypy •mohou indukovat myasthenia gravis (nebo jinou autoimunitní chorobu) • THYMICKÝ KARCINOM • MALIGNÍ LYMFOMY •primární i sekundární •NHL i HL • GERMINÁLNÍ NÁDORY •teratom •seminom myasthenia gravis • autoimunitní choroba •T ly stimulují B ly k produkci autoprotilátek proti ACh receptoru na postsynaptické membráně motorické ploténky • primární / sekundární • klinické příznaky •ptóza 1/obou očních víček •diplopie •ptóza koutku úst, hypomimie •obtížné žvýkání, dysfágie, dysarthrie •slabé paže, prsty, nohy, krk… •různě namáhavé dýchání (až myasthenická krize) Děkuji za pozornost…