Patofyziologie centrálního a
periferního nervového systému –
I. část – motorický systém
Organizace nervového systému
Neurony, synapse, neurotransmitery
Míšní reflexy
Řídící systémy motoriky
Obrny
Poruchy extrapyramidového systému
Parkinsonova nemoc
Nervosvalová ploténka
Svalové poruchy
Anatomie a fyziologie NS
• centrální nervový systém
• mícha
• přijímá a zpracovává sensorické informace z
kůže, kloubů a svalů (zadní rohy)
• převádí motorické příkazy pro svaly na
přední rohy (spinální reflexy)
• mozek
• mozkový kmen
• prodloužená mícha (medulla oblongata)
• trávení, dýchání, srdeční rytmus
• most (pons)
• převádí informace o pohybu mezi
mozkem a mozečkěm
• stř. mozek (mesencefalon)
• kontroluje celou řadu sensorických a
motorických funkcí, např. pohyby očí,
a koordinuje visuální a akustické
reflexy
• retikulární formace
• probíhá podél celého kmene a
soustřeďuje veškerou příchozí
informaci
• mozeček (cerebellum)
• kontroluje sílu a orientaci pohybu, účastní se
procesu motorického učení
• přední mozek (telencefalon)
• diencephalon
• thalamus – zpracovává většinu
příchozí (sensorické) informace
• hypothalamus – reguluje autonomní
systém, kontroluje endokrin. žlázy
• mozková kůra
• primární kortexy, asociace, paměť,
učení, intelekt, …
• periferní nervový systém
Funkce nervového systému
• regulace homeostázy a jednotl. funkcí organizmu
• spolu s endokrinním a imunitním systémem
• komunikace s prostředím
• mentální aktivita
• přímá regulace
• kosterních svalů (somatický NS)
• myokardu (autonomní NS)
• hladkých svalů cév a viscerálního systému
(autonomní NS)
• exokrinních žláz (autonomní NS)
• buňky nervového systému
• neurony – excitabilita, konduktivita, syntéza a
uvolňování neurotransmiterů
• axony a dendrity
• excitabilita (akční potenciál)
• myelinové pochvy
• syntéza a uvolnění neurotransmiterů
• synapse
• podpůrné buňky – metabolická podpora, ochrana
(krevně-mozková bariéra), podpora vedení (myelin)
• glie (astrocyty, oligodendrocyty, microglie, ependymální
bb.)
• Schwannovy bb.
Buňky NS - neuron jako funkční jednotka NS
• vysoká variabilita
neuronů podle
specifity, velikosti a
typu
• jeden α-motoneuron
v předních rozích
míšních v hrudní
oblasti má axonální
délku více než 1 m a
inervuje několik set až
tisíc svalových fibril a
vytváří motorickou
jednotku
• jiné neurony mají
délku pod 100 μm a
končí na jednotlivých
tělech jiných neuronů
K předchozímu obrázku: funkční
jednotka: neuron a neurotransmittery
• akční potenciál (tj. nervový impuls) se šíří
podél axonu - mikrotubuly transportují
neurotransmitery k nervovým zakončením (A)
• akční potenciál I depolarizuje synaptickou
membránu a otevírá voltage-dependentní
kalciové kanály (B)
• influx kalcia způsobuje fúzi vezikulů s
membránou (C), což umožní neurotransmiteru
• (i) vázat se na receptor a aktivovat druhé posly,
které modulují transkripci cílových genů
• (ii) otevřít ligandem vrátkované kanály
• to umožňuje iontům vstoupit do těla buňky, depolarizovat
membránu a iniciovat akční potenciál II
Neurony/akční potenciál/vedení nervem
Synapse/neurotransmitery
• elektrické synapse
• chemické synapse
• excitační – způsobují depolarizaci
• inhibiční – způsobují hyperpolarizaci
( K+ nebo Cl- permeability)
• messengerové molekuly
• neurotransmitery – syntéza,
skladování a uvolňování
• AK – Ach, glutamát, glycin, GABA
• peptidy – substance P, endorfiny
• monoaminy (1 NH2) – serotonin,
dopamin, noradrenalin, adrenalin
• neuromodulátory
• endokanabinoidy, substance P,
endorfiny
• nervové růstové faktory
• odstraňování neurotransmiterů
• enzymatická degradace (např. Ach)
• re-uptake pre-synaptickými
neurony (např. katecholaminy)
• difuze z místa působení
Funkční jednotka: neuron a neurotransmitery
• Akční potenciál (tj. nervový impuls) se šíří
podél axonu
• Mikrotubuly transportují neurotransmitery k
nervovým zakončením (A)
• Akční potenciál I depolarizuje synaptickou
membránu a otevírá voltage-dependentní
kalciové kanály (B)
• Influx kalcia způsobuje fúzi vezikulů s
membránou (C), což umožní neurotransmiteru
• (i) vázat se na receptor a aktivovat druhé posly,
které modulují transkripci cílových genů
• (ii) otevřít ligandem vrátkované kanály
• to umožňuje iontům vstoupit do těla buňky,
depolarizovat membránu a iniciovat akční
potenciál II
• Neurotransmitery
• Synaptická transmise modulována
neurotransmitery, které se uvolňují akčními
potenciály šířícími se podél axonu
• Neurotransmitery pak reagují s postsynaptickýni
receptory a jsou odstraňovány transportními
proteiny
• Reakce neurotransmiter-receptor zvyšuje
propustnost pro ionty a umožňuje další šíření
akčního potenciálu
• Tato kombinace axonální elektrické aktivity a
synaptické chemické reakce je podstatou všech
neurologických funkcí
• Hlavní neurotransmitery:
• acetylcholin, norepinefrin, (noradrenalin),
epinefrin (adrenalin), 5-hydroxytryptamin
(serotonin), kyselina gama-aminomáselná
(GABA), opioidní peptidy, prostaglandiny,
histamin, dopamin, glutamát, NO, neuromelanin,
vazoaktivní intestinální peptid (VIP)
• Glutamát se považuje za hlavní excitační
neurotransmite
Axonální transport
Neuronální plasticita
• přirozená schopnost NS měnit se
podle nových podmínek a
adaptovat
• změny se uskutečňují v rámci
existující komplexní sítě neuronů
• zkušenosti, myšlení a vzpomínky
vytváří nové či silnější spojení
mezi neurony
• dokonce i v dospělém mozku jsou
tvořeny nové neurony (ale
regenerace je velmi omezená),
které migrují do kortexu a přejímají
nové role
• naopak nevyužívané neurony
atrofují
• Wallerova de-/regenerace
• distální přerušení axonu dovoluje
jeho obnovení podél myelinové
pochvy (většinou ne úplně
dokolnalé, mine původní spojení 
synkineze)
• pokud je paxon přerušen blízko těla
neuronu, vede k proximální
degeneraci a event. i zániku celého
neuronu
Hierarchická organizace
motorického systému
http://www.slideshare.net/drpsdeb/pres
entations
Organizace NS
Přehled poruch NS
• aferentní systém
• poruchy jednotlivých smyslů (tedy sensorických orgánů)
• sensorické neuropatie
• chronická či patologická bolest
• neuralgie, kauzalgie, fantomová bolest
• eferentní systém
• poruchy somatického motorického (pyramidálního) systému
• poruchy extrapyramidálního systému
• poruchy mozečku
• poruchy hypotalamu a vegetativního nervového systému
• poruchy vědomí
• abnormální elektrická aktivita mozku
• epilepsie
• mentální schopnosti a osobnost
• kognitivní poruchy
• demence
• poruchy spánku
Etiologie poruch NS
• nespecifické =
porucha vnitřního
prostředí organizmu
• hypoxie
• teplota
• koncentrace iontů
• dostupnost
substrátů/energie
• glukóza
• ketolátky
• specifické pro nervový
systém
• vrozené
• genetické
• získané
• ischemie
• hemoragie
• mechanické poškození
(trauma)
• (auto)imunita
• infekce
• tumory/metastázy
Eferentní systém – motorické funkce
• kortikospinální (pyramidový) motorický systém
• horní motoneuron (HMN)
• pyramidové bb. primárního motorického kortextu
(frontální lalok - gyrus preacentralis – area 4)
• kortikospinální (capsula interna) a kortikobulbární
dráhy
• “decussatio pyramidae” v medulla oblongata
• ~80% se kříží a pokračuje jako tr. kortokospin. later.
• zbytek ne a pokračuje jako tr. kortokospin. ventr.
• dolní motoneuron (DMN)
• ganglia motorických hl. nervů v kmeni nebo motoneurony
(a též -) předních rohů míšních
• extrapyramidový systém
• frontální kortex, thalamus, bazálních ganglia,
mozeček
• ostatní signalizace k DMN
• n. ruber, retikulární formace (retikulospinální
trakt), limbický systém
• spinální reflexy
• mimovolní svalové reakce
• např. odtažení (obranný), zkřížený extenzorový (chůze)
nebo napínací (kontrola sval. tonu)
• segmentální
• intersegmentální
• suprasegmentální (+ mozek)
• charakter motorické aktivity
• jednoduché spinální reflexy
• posturální nebo komplexní (“cizí”) reflexy (např.
polykání, úchop, sání)
• stereotypické a naučené pohyby
• volní motorika
Motorický systém – kortikální oblast
Akce – motorický systém
Lower motor neuron
• α motoneuron
• Innervation of
contractile
elements
• Extrafusal fibers
• Muscle contraction
• γ motoneuron
• Innervation of
muscle spindles
• Intrafusal fibers
• Alignment of
muscle spindles
• Gamma loop
• β motoneuron
http://epomedicine.com/wp-content/uploads/2016/07/gamm
Motorická jednotka a napínací reflex
Svalové vřeténko (- a -motoneurony)
Muscle spindle
Vřeténko a Golgiho šlachové
tělísko
http://images.persianblog.ir/559630_iXFiuRo0.jpg
http://www.slideshare.net/drpsdeb/presentations
2
4
gamma
motoneuron
Gamma-loop
alpha
motoneuron
Reflex
• Reflexní pohyb
• Stereotyp
(predikovatelný)
• Mimovolní
• Proprioceptivní
• Exteroceptivní
• Monosynaptický
• Polysynaptický
• Monosegmentální
• Polysegmentální
http://www.slideshare.net/CsillaEgri/presentations
Proprioceptive reflex
• Myotatic reflex
• Monosynaptic
• Monosegmental
• Muscle spindle
• Homonymous muscle -
activation
• Antagonist muscle - inhibition
• Phasic response (Ia)
• Protection against overstretch
of extrafusal fibrers
• Tonic response (Ia a II)
• Maintains muscle tone
http://www.slideshare.net/CsillaEgri/presentations
Příklad: patelární reflex (míšní reflexní oblouk) Náhlé napětí šlachy vytváří
senzorické akční potenciály v 1a aferentech svalových vřetének. Ty se synapticky
spojují s -motorickými vlákny a α motorickými vlákny. Motorické akční potenciály
vedou ke svalové kontrakci. Dochází také k inhibici flexe v koleni.
Voluntary motor activity
Idea
Association
cortex
Premotor +
Motor cortex
Basal
Ganglia
Lateral
cerebellum
Movement
Intermediate
Cerebellum
ExecutionPlanning
http://www.slideshare.net/drpsdeb/pres
entations
Motorické řídící systémy
• (1) kortikospinální (= pyramidální)
systém v kůře mozkové generuje
informace pro přední rohy míšní
• umožňuje provést zamýšlený, vědomý, silný
a organizovaný pohyb
• porušená funkce vede ke ztrátě schopnosti
vykonat volní pohyb (např. hemi- nebo
para-paréza či plegie), ke spasticitě a ke
změnám reflexů
• (2) extrapyramidový systém podporuje
rychlé, plynulé provedení pohybů
formovaných kortikospinální dráhou
• porušená funkce se projevuje změnou
rychlosti provedení pohybu (bradykineze
nebo dyskinezy), změnou svalového tonu
(rigiditou či dystonií) nebo jinými
poruchami pohybu (např. tremor)
• (3) mozeček a jeho spoje vedou ke
koordinaci svalového pohybu,
iniciovaného kortikospinálním systémem
a k řízení rovnováhy
• poruchy cerebella vedou k nepravidelnému,
nekoordinovanému a trhavému pohybu
(ataxii), s charakteristickými příznaky, jako
je dysmetrie, adiadochokineza, intenční
tremor a nebo porucha chůze a pohybů trupu
Just a sketch: only the principal components can be recognized.
PYRAMIDAL SYSTEM
Colours, beauty, harmony, regularity, but not more than an abstract art.
EXTRAPYRAMIDAL SYSTEM
Taken together: the real world.
Funkční neuroanatomie
• Neuron jako funkční
jednotka NS
• Vysoká variabilita
neuronů podle specifity,
velikosti a typu.
• Jeden α-motoneuron v
předních rozích míšních
v hrudní oblasti má
axonální délku více než
1 m a inervuje několik
set - 2000 svalových
fibril a vytváří
motorickou jednotku.
• Jiné neurony mají délku
pod 100 μm a končí na
jednotlivých tělech
jiných neuronů.
Poruchy pohybu a svalového tonu
• paralýza (pyramidový systém)
• vč. poruch sval. tonu (spasticita nebo
ochablost)
• porucha přiměřenosti pohybů,
koordinace a posturální motoriky při
postižení extrapyramidového systému
• vč. rigidity a abnormálních pohybů
• poruchy neuromuskulárního spojení
(nervosvalové ploténky)
• myasthenické syndromy
• poruchy svalů
• muskulární atrofie
• muskulární dystrofie
PORUCHY PYRAMIDOVÉHO
SYSTÉMU (HORNÍ A DOLNÍ
MOTONEURON)
Porucha pyramidového systému
• obrna (paralýza) -  nebo zánik schopnosti
volní pohybové aktivity přísl. svalových skupin
• částečná = paréza
• kompletní = plegie
• terminologie!
• paralýza vždy zahrnuje změny svalového
tonu, které jsou rozdílné pří postižení HMN vs.
DMN
• centrální, spastická paralýza – léze HMN
(primární motorický kortex, capsula interna,
kortikospinální a bulbární trakt)
• svalová hypertonie typu spasticity (může vést ke
kontrakturám)
• odpor proti protažení svalu, při zvýšení síly povolí
(fenomén “sklapovacího nože”)
• v důsledku poklesu inhibice spinálních reflexů
•  výbavnost sval. a šlach. reflexů
• pokles inhibice -motoneuronů
• zvýšená aktivita -motoneuronů
• přítomnost patologických reflexů (deliberační
fenomény)
• Babinski
• periferní, chabá paralýza – léze DMN
(motoneurony v předních rozích míšních a
ganglia hl. nervů v mozk. kmeni, perif. nervy)
• svalová hypotonie (ochablost)
• fascikulace a fibrilace (spontánní depolarizace)
• v důsledku poklesu klidového potenciálu a zvýšení
citlivosti k Ach v denervovaném svalu
• sval. atrofie
•  nebo chybění sval. a šlach. reflexů
Léze horního motoneuronu:
Babinski sign
(Type of flexion reflex) (pathological reflex)
Etiologie paralýz + topika
• centrální syndromy (postižení HMN) – spastické
• (a) kontralaterální hemiparéza/hemiplegie
• flekční kontrakturou horní končetiny a extenční dolní končetiny (cirkumdukce)
• kortikální
• kapsulární
• kmenové (+ ypsilaterální postižení jader hl. nervů)
• etiologie
• fokální léze motoneuronů
• ischemie nebo hemoragie (CMP)
• úrazy hlavy
• centrální demyelinizace
• neuroinfekce
• tumory
• generalizované léze motoneuronů
• amyotrofická laterální skleróza
• paraparéza/paraplegie u spinálních syndromů
(postižení HMN), zřídka při bilat. postižení mozku
• nejč. traumatické přerušení míchy (viz dále)
• periferní paralýza (postižení DMN)  chabé monopopř.
paraparézy/plegie
• přerušení nebo postižení perif. nervu
• trauma
• perif. demyelinizace
• infekce (poliomyelitida)
• ventrální kořenové syndromy
• herniace intervertebrálního disku, tumor, fraktura obratle, osteofyty, komprese aj.
• pletencové syndromy
Hemiparéza/plegie - podle lokalizace
• (1) motorická kůra
• slabost nebo ztráta pohybu na kontralaterální končetině
(monoplegia) nebo její části je charakteristická pro izolovanou lézi
motorického kortexu (např. metastáza tumoru)
• často též defekt vyšších korových funkcí (afázie) a fokální epilepsie
• (2) capsula interna
• protože kortikospinální dráhy jsou v c.i. pevně sbaleny (1cm2),
malé leze způsobují velké deficity
• např. infarkt malé větve a. cerebri media způsobuje náhlou kontralaterální
hemiplegii, která zahrnuje i tvář
• (3) most
• pontinní leze (např.plak sclerosis multiplex) postihují zřídka jen
kortikospinální trakt, často postiženy i jádra hlavových nervů s
ochrnutím VI. a VII. nervu, internukleární oftalmoplegií apod.
• (4) mícha
• izolované postižení tr. kortikospinalis lat. (např. v krční oblasti)
způsobuje ispilaterální UMN lézi
Primární motorický a senzorický kortex
Capsula interna
Centrální demyelinizace – sclerosis multiplex
• typický věk nástupu 20 – 45
let, 2 více ženy, mírné
pásma severní polokoule
• etiologie
• genetické predispozice
(MHCII geny)
• faktory prostředí (infekce?,
toxické efekty?)
• patogeneze
• myelin je v CNS produkován
oligodendrocyty (ODC) –
ztráta myelinu vede k
poklesu rychlosti vedení a
posléze k zániku axonu
• autoimunitní poškození (Tlymf.,
makrofágy,
aktivovaná mikroglie)
poškozuje myelin a ODC
• aktivní cytotoxická
destrukce ODCs a myelinu
(+ protilátky proti myelinu a
komplement) vedou k
tvorbě ostře ohraničených
demyelinizovaných okrsků v
CNS - plaky
• ty jsou dále zjizveny
(sclerosis)
Demyelinizace – sclerosis multiplex
• symptomy
• iniciálně je predilekčně je poškozen optický nerv (přechodná porucha visu),
periventrikulární bílá hmota, kmen (polykání a řeč), mozeček (chůze), kortikospinální
dráha (svalová slabost), spinotalamický trakt (vibrační čití)
• psychologické projevy (únava, střídání nálad, deprese, euforie, porucha paměti) je
důsledkem postižení bílé hmoty mozk. kortextu
• průběh - periodický
• počáteční demyelinizace jsou remyelinizovány
• se zánikem ODC klesá možnost regenerace
• postupně neúplná obnova funkce
• průběh - relabující-remitentní, sekundárně progresivní nebo primárě progresivní
• Guillain-Barre syndrom
• post-infekční perif. polyneuropatie v důsledku perif. demyelinizace (Schwanovy bb.)
Spastická paraparéza/plegie
• paraparéza
indikuje
bilaterální
poškození
kortikospinální
ho traktu
• komprese
míchy
• jiné míšní
nemoci
• někdy i
cerebrální léze
(blízko střední
komisury)
Poškození dolního motoneuronu (LMN)
• dolní motoneuron je alfa-motoneuron předních
rohů míšních (nebo jader hlavových nervů)
• aktivita těchto buněk je řízena impulzy z:
• kortikosponálního traktu
• extrapyramidového systému
• mozečku
• eferentních vláken zadních kořenů
• příčiny lézí LMN
• postižení jader hlavových
nervů a alfa motoneuronů
předních rohů míšních
• např. poliomyelitis
• míšní oblouk-protruze
disku
• traumatické postižení
periferního nervu (nebo
hlavového)•
mononeuritis multiplex
Míšní léze vč. senzitivní symptomatologie
• postihuje motorické funkce, spinální reflexy,
aferentní sensace a vegetativní funkce v a pod
místem léze
• (A) kompletní transversální léze
• okamžitě po přerušení míchy následuje míšní šok
• ztráta sval. tonu, reflexů, percepce, nestabilita kr.
tlaku (neurogenní šok), porucha termoregulace,
ztráta kontroly defekace, močení a stř. peristaltiky
• později se rozvíjí spastická paralýza +
hyperreflexie + porucha čití
• C1 - C4 – akutní respirační selhání
• pod C5 + horní Th
• kvadruplegie
• porucha čití
• spontánní ventilace (inervace bránice)
• porucha sympatiku (hypotenze)
• porucha kaudálního parasympatiku (defekační a
urinační reflex)
• dolní Th, L a S
• paraplegie
• porucha čití
• porucha kaudálního parasympatiku (defekační a
urinační reflex)
• ale normální ovariální cyklus a průběh těhotenství
(nebolestivé porodní kontrakce uteru)
• erekce a ejakulace možná po taktilní stimulaci
• (B) laterální míšní hemisekce (BrownSequard
syndrom)
• paralýza a ztráta propriocepce na ypsilaterální
straně
• ztráta čití bolesti a termorecepce na
kontralaterální straně
Amyotrofická laterální skleróza
• fatální neléčitelné neurodegenerativní
onemocnění v důsledku progresivní ztráty HMN a
DMN míchy (-MN před. rohů), kmene (zejm. n.
hypoglossus) a motorického kortexu
• naopak sensorické, vegetativní a některé
motorické neurony (např. okulomotorické) a také
mentální schopnosti zůstávají nepostiženy
• symptomy
• časně – svalová slabost (zejm. drobné svaly ruky,
mimické, jazyk)
• později – progredující postižení hybnosti
(kombinovaná spastická a chabá plegie), polykání
(dysfagie) a řeči (dysarthrie)
• paralýza (vč. respiračních svalů) vede ke smrti
během 3-5 let po nástupu příznaků
• ten typicky mezi 40. a 70. rokem, častěji muži
• etiologie
• ~90% případů ALS sporadických
• negativní rodinná nanmnéza
• ~10% familiálních
• ve 20% se jedná o přítomnost některé z >100 různých
mutací v genu pro Cu/Zn superoxiddismutázu (SOD1,
chrom. 21)
• patogeneze - hypotézy
• ROS toxicita – porušení axonálního transportu ?
• exotoxicita – aktivace glutamate-gated kanálů ?
• autoimunita ?
PORUCHY EXTRAPYRAMIDOVÉHO
SYSTÉMU (BAZÁLNÍ GANGLIA)
Extrapyramidový systém – bazální ganglia
• subkortikální struktury mozku, které spoluvytváří přídatný ale nezbytný
motorický systém spolupracující přímo s primárním motorickým kortexem a
nepřímo s mozečkem
• přední mozek – nucleus caudatus, putamen (dohromady neostriatum), globus pallidus
• diencephalon – nucleus subthalamicus
• stř. mozek - substantia nigra
Bazální ganglia/dráhy
• 1) aferentace z mozk. kůry a talamu
• zejm. do neostriata – hl. vstupní brána
BG
• 2) interní spojení mezi sebou
• 3) výstupy z BG (zejm. globus pallidus)
• ascendentní – talamus
• modulace aferentních informací do kůry
• descendentní – stř. mozek a kmen
• charakter informace z BG je převážně
inhibiční (zjednodušeně)
• funkce
• kontrola kortikální aktivity při organizaci
pohybů – zejm. koordinace, přesnosti,
začátku pohybu, synchronizace, …
• zejm. naučených a stereotypních pohybů
• poruchy BG se manifestují
motorickými abnormalitami, ne
paralýzou!
• tremor
• nechtěné pohyby
• změny svalového tonu (hypertonicita
nebo hypotonicita)
• pomalost a snížený rozsah pohybů
Spoje a neurotransmitery BG
Poruchy extrapyramidového systému
• (1) hypokineticko/hypertonický syndrom
(synonymum akineticko/rigidní syndrom)
• hyperfunkce inhibičních okruhů BG (GABA-ergních, zejm.
striata)  inhibice kortikálních motorických funkcí
• pomalý začátek pohybu
• omezený rozsah a síla
• tremor
• svalový hypertonus typu rigidity (fenomén “ozubeného kola”)
• Parkinsonova choroba ( substantia nigra)
• Wilsonova choroba ( putamen)
• (2) hyperkineticko/(hypotonický) syndrom
• excesivní, nechtěná motorická aktivita při poruše inhibičního
působení BG
• chorea ( striatum) - hypotonie
• balismus ( n. subthalamicus) - hypotonie
• athetosis ( striatum a gl. pallidus)
• dystonie ( putamen, gl. pallidus a talamus)
• dyskinesie
Parkinsonova choroba
• degenerativní postižení buněk subst. nigra
produkujících dopamin
• progresivní destrukce nigrostriatální dráhy s násl.
redukcí dostupnosti dopaminu ve striatu a jeho
nadměrné GABA-ergní (inhibiční) aktivitě
• typicky po 50. roku věku, vzácně i časněji
• etiologie
• idiopatická – degenerace bb. substantia nigra
• cévní onemocnění mozku - ischemie
• toxické (např. po otravě CO)
• časný nástup – genetické příčiny
• mutace v genech pro -synuclein, parkin, DJ-1 aj.
• symptomy
• klidový tremor
• rigidita
• bradykineze (pomalé pohyby a jejich začátek)
• ztráta posturálních reflexů (pády)
• poruchy řeči a polykání
• ztráta mimiky
• psychické poruchy (deprese) a demence (~20%
pacientů)
• pravděpodobně chybění dopaminu i v kůře a
limbickém systému
• vegetativní dysbalance (pocení, salivace, průjem)
• terapie – podpora dopaminergního systému
Etiopatogeneze PD
• familiární formy – geny –
naznačují možnou
etiopatogenezi
• (1) porucha homeostázy
proteinů v buňce
• dysfunkce systému ubiquitinproteasom
(parkin = ubiquiting
E3 ligáza)
• misfolding proteinů a jejich
agregace (-synuclein  Lewyho
tělíska)
• (2) mitochondriální dysfunkce
(PINK-1, LRRK2)
• porucha komplexu 1
• experimentálně pomocí MPTP (1-
methyl-4-phenyl-1,2,3,6-
tetrahydropyridine)
• oxidační stres (DJ-1 –
antioxidační enzym)
• (4) účast dopaminergního
metabolismu
• tvorba ROS
• (5) další
• homeostáza železa
• kalciový metabolismus
Legenda k předchozímu obrázku
The discovery of Mendelian inherited genes has enhanced our understanding of the pathways that
mediate neurodegeneration in Parkinson's disease. One main pathway of cell toxicity arises through synuclein,
protein misfolding and aggregation. These proteins are ubiquitinated and initially degraded
by the ubiquitin–proteasome system (UPS), in which parkin has a crucial role. However, there is
accumulation and failure of clearance by the UPS over time, which leads to the formation of fibrillar
aggregates and Lewy bodies. Synuclein protofibrils can also be directly toxic, leading to the
formation of oxidative stress that can further impair the UPS by reducing ATP levels, inhibiting the
proteasome, and by oxidatively modifying parkin. This leads to accelerated accumulation of
aggregates. Phosphorylation of a-synuclein-containing or tau-containing aggregates might have a
role in their pathogenicity and formation, but it is not known whether leucine-rich repeat kinase 2
(LRRK2) mediates this. Another main pathway is the mitochondrial pathway. There is accumulating
evidence for impaired oxidative phosphorylation and decreased complex I activity in Parkinson's
disease, which leads to reactive oxygen species (ROS) formation and oxidative stress. In parallel,
there is loss of the mitochondrial membrane potential. This leads to opening of the mitochondrial
permeability transition pore (mPTP), release of cytochrome c from the intermembrane space to the
cytosol, and activation of mitochondrial-dependent apoptosis resulting in caspase activation and cell
death. There is evidence that recessive-inherited genes, such as phosphatase and tensin homologue
(PTEN)-induced kinase 1 (PINK1), Parkinson's disease (autosomal recessive, early onset) 7 (DJ1)
and HtrA serine peptidase 2 (HTRA2, also known as OMI), might all have neuroprotective effects
against the development of mitochondrial dysfunction, although the exact site of their action remains
unknown. Parkin has also been shown to inhibit the release of cytochrome c following ceramideinduced
stress, and is itself modified by the interacting protein BCL2-associated athanogene 5
(BAG5). Dysfunction of both pathways leads to oxidative stress, which causes further dysfunction of
these pathways by feedback and feedforward mechanisms, ultimately leading to irreversible cellular
damage and death. I–IV, mitochondial electron transport chain complexes I–IV; -syn(PO4)n,
phospho--synuclein; A30P, alanine to proline substitution at -synuclein amino acid residue 30; A53T,
alanine to threonine subsitution at -synuclein residue 53; E1, ubiquitin activating enzyme; E2,
ubiquitin conjugating enzyme; E46K, glutamic acid to lysine substitution at -synuclein residue 46;
NO, nitric oxide; 3n/4n, 3 or 4 copies of a-synuclein; Tau(POi)n,Tau (POi)n, phospho-Tau; UCHL1,
ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1.
Huntingtonova nemoc (chorea)
• prevalence 4-10/100 000 v bělošské populaci
• opožděná manifestace
• nástup symptomů typicky mezi 35. – 50. rokem, ale
závisí na genetice
• úmrtí za 15-20 let po nástupu (~12% pac. spáchá
sebevraždu)
• progresivní neurodegenerativní AD onemocnění v
důsledku ztráty neuronů striata a kortexu
• etiopatogeneze
• genetika - expanze CAG (Gln) trinukleotidových repetic v
exonu 1 (celkem 67 exonů) genu kódujícího huntingtin
(ch. 4p16.3 )
• htt je 350kDa protein kódovaný genem s normálním počtem
CAG repetic 6 - 35
• u HD je repetic 36 - 121
• pozdější manifestace CAG <60
• časná manifestace CAG >60
• ale u jedinců s 36-40 repeticemi < 100% penetrance !!
• délka repetic roste s generacemi při paternální transmisi –
fenomén anticipace
• misfolded htt je obsažen v inkluzních tělíscích, mutantní
htt ovlivňuje expresi genů kritických pro normální funkci
striata a kůry
• symptomy
• časné – nešikovnost, porucha rovnováhy, mimovolní
pohyby, pokles koncentrace, deprese, podrážděnost
• pozdní – chorea, ztráta volní motoriky, porucha řeči,
kognitivních funkcí a demence
• důsledek - generalizovaná atrofie mozku (o 25-30%),
hlavně striata
• porucha GABA-ergní stimulace
HD - huntingtin
Neurodegenerativní nemoci jako proteinopatie
• proteionopatie způsobeny kumulací toxických
dávek mutovaných proteinů náchylných k
agregaci
• Alzheimerova choroba
• Parkinsonova choroba
• ALS
• Huntingtonova choroba
• další
• rezistence nebo současná porucha v
odstraňujících systémech
• ubiquitin-proteasom
• autofagie
• důsledkem je ER stress (UPR) a tím vyvolání
apopotózy
Alzheimerova choroba = beta-amyloidopatie a Tauopatie
• beta-amyloid vzniká odštěpením
z neuronálního proteinu amyloidového
prekurzorového
proteinu (APP) enzymy
sekretázami
• za normálních podmínek - alfasekretáza
- odštěpuje plně solubilní
peptidy
• za patologických podmínek následné
štěpení beta- a gamasekretázami
- vznikají částice
peptidů, které v mezibuněčném
prostoru koagulují, polymerují vzniká
beta-amyloid (tvoří základ
plaku)
• Tau protein - součást
neuronálních mikrotubulů, které
zpevňuje
• za patologických podmínek nadměrná
fosforylace a
odštěpování krajních aminokyselin
tau proteinu
• takto změněný tau protein pak tvoří
párově heliakální filamenta, která
pak tvoří základ tzv.
neurofibrilárních tangles
• takto postižené neurony podléhají
apoptóze
Alzheimerova choroba - demence
Alzheimerova choroba - demence
• nejprve
• ztráta paměti (zejména krátkodobé; tj. porucha učení a zapamatování si učeného)
• rapidně se zhoršuje zapomnětlivost
• problémy najít vhodné slovo při výkladu
• problémy s vykonáváním běžných domácích úkolů
• poruchy řeči a plynulého vyjadřování (nedokončování myšlenek)
• zhoršená orientace i ve známém prostředí
• zhoršující se schopnost úsudku, stále obtížnější rozhodování
• problémy s abstraktním myšlením
• ukládání věcí na jiná místa, problémy s úklidem
• problémy při oblékání
• změny osobnosti, nálady a chování
• ztráta zájmu o koníčky a zaměstnání
• ztráta iniciativy
• pak pokles tzv. kognitivních funkcí
• myšlení
• paměť
• úsudek
• později bývá nejčastější příčinou demence
• závislost nemocného na každodenní pomoci jiného člověka
• stadia
• lehká demence: obtížné dorozumívání, zapomínání, zakládání věcí, podezíravost, vztahovačnost,
popírání problémů a poruchy paměti, dezorientace v čase, bloudění na známých místech, obtížné
rozhodování a bezradnost, ztráta iniciativy, známky deprese, úzkosti a agresivity, ztráta zájmu o
koníčky, změna osobnosti – sobeckost a egocentričnost
• střední: poruchy soudnosti, nekritičnost, prohlubování změn osobnosti, neschopnost vykonávat běžné
aktivity jako je vaření a nakupování, potřeba pomoci při vykonávání osobní hygieny a oblékání, obtížná
komunikace, toulání, bloudění, poruchy chování, halucinace, podezírání, stavy zmatenosti
• těžká: poruchy příjmu potravy, nerozpoznání blízkých osob, nechápání okolního dění, ztráta schopnosti
souvislé řeči, velké stavy zmatenosti, obtížná chůze, poruchy vylučování moči a stolice, úplná ztráta
soběstačnosti, upoutání na invalidní vozík, tělesné i duševní chátrání, hubnutí, smrt
Poruchy mozečku
• nezahajuje motorickou aktivitu,
ale je nezbytný pro provádění
pohybů zaměřených na cíl
(prostorová a časová
koordinace)
• důsledku
• vestibulocerebellární
symptomatologie
• nutná vizuální kontrola, jinak
není možná orientace v prostoru
• mozečková ataxie
• snížená přesnost pohybů, zejm.
kroků, a porucha rovnováhy
• adiadochokineze
• neschopnost provádět
opakované synchronní pohyby
• dysmetrie
• nepřiměřenost pohybu
• mozečkový (intenční) tremor
Nervosvalová ploténka
Poruchy nervosvalové ploténky
• chemické ovlivnění
• kurare-typ
• blok aktivace Ach receptorů (reverzibilní)
• botulotoxin-typ
• blok uvolnění Ach (ireverziblní)
• organofosfáty
• blok Ach-esterázy
• myasthenia gravis
• typický nástup mezi 20. – 30. rokem,
2 častěji ženy
• etiologie
• jako u jiných autoimunit přesně
neznámá, ale 75% případů MG je
spojeno s přítomností thymomu či
hyperplazie thymu
• patogeneze - autoimunitní
• produkce blokujících Ab proti Ach
receptorům
• autoprotilátky rovněž stimulují degradaci
AchR komplementem, což má za
následek progresivní slabost svalů
• symptomy
• sval. slabost (ptóza, diplopie, žvýkání,
řeč, respirace)
• únava
• Lambert-Eatonův syndrom
• blokáda presynaptického uvolňování
Ach
• paraneoplastický (malob. ca plic)
Poruchy funkce kosterních svalů (myopatie)
• v důsledku vrozené nebo získané poruchy
metabolismu nebo struktury svalu
• manifestace
• funkční porucha – slabost, myotonie, paralýza
• atrofie svalu – imobilizace, denervace, katabolismus
• myodystrofie – strukturální přestavba sval. tkáně (nahrazení
vazivem a tukem)
• onemocnění
• metabolické myopatie  sval. slabost
• vrozená enzym. porucha metabolismu cukrů (glykogenózy), MK
(sfingolipidózy) a mitochondriálního metabolizmu
• poruchy cyklu excitace-kontrakce-relaxace
• maligní hypertermie - mutace ryanodinového receptoru (
intracel. Ca – kontrakce – hypertermie)
• mutace kanálů pro ionty (Na, Cl, Ca, K)  myotonie nebo
paralýzy
• poruchy kontraktilního aparátu (aktin, tropomyosin)
• myodystrofie (muskulární dystrofie)
Myodystrofie
• progresivní degenerace, zánik a
přestavba svalu
• typy
• poruchy dystrofinu
• spojuje sarkolemu s kontraktilním
aparátem (prostřednictvím
syntrofinů) i ECM (lamininem) a tím
poskytuje svalu mechanickou
pevnost a odolnost vůči poškození
• projevy - pseudohypertrofie svalu,
slabost, kontraktury, lordóza a
skolióza páteře, kardiomyopatie,
porucha ventilace,  CK v plazmě
• Duchennova muskulární dystrofie
(AR, X-chrom. - pouze muži)
• úplné chybění dystrofinu v důsledku
mutace v genu
• postihuje také myokard
• Beckerova muskulární dystrofie (AR)
• částečné chybění dystrofinu nebo
jiného proteinu komplexu
• ostatní
Myodystrofie