Transplantace krvetvorných buněk u hematologických malignit přehled problematiky a současné trendy Transplantace krvetvorných buněk u hematologických malignit přehled problematiky a současné trendy Marta Krejčí Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno 15.3.2019 Autologní a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk: úvod do problematiky, současné indikace a trendy Autologní a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk: úvod do problematiky, současné indikace a trendy KRVETVORBA (HEMATOPOÉZA) • Vysoce regulovaný proces produkce VŠECH krevních elementů (erytrocytů, leukocytů, krevních destiček) • Všechny krevní elementy vznikají z hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell – HSC). • Hematopoéza probíhá v komplexním mikroprostředí kostní dřeně, kde se nachází hnízda kmenových buněk. • HSC = 1 : 10 000 – 100 000 mononukleárních buněk kostní dřeně, má schopnost nekonečné sebeobnovy. • HSC má schopnost diferencovat do všech vývojových řad krevní tkáně = pluripotence, ale ne do buněk jiných tkání.  Krvetvorba vzniká z velmi malé populace pluripotentních kmenových buněk kostní dřeně, které jsou schopny jak sebeobnovy, tak postupné diferenciace do jednotlivých krvetvorných řad.  Nezralé krvetvorné buňky nesou na svém povrchu antigenní strukturu CD34, což je jejich zásadní charakteristika.  Na základě přítomnosti znaku CD34 je možno tyto buňky snadno identifikovat a kvantifikovat pomocí speciálního flowcytometrického vyšetření (z krve či kostní dřeně). Krvetvorba, krvetvorné buňky kostní dřeně, periferní kmenové buňky – I Adam Z et al. Speciální onkologie, Galén 2010,417 stran.  Mezi kostní dření a periferní krví je volná komunikace, obvykle v kostní dřeni převažují buňky vyzrávající, v periferní krvi buňky vyzrálé.  Za určitých okolností, jako je třeba regenerace kostní dřeně po podání chemoterapie nebo aplikace leukocytárních růstových faktorů, dochází k vyplavení krvetvorných buněk do periferní krve.  Takovému podnětu říkáme mobilizace a takto vyplavené buňky jsou většinou nazývány periferní kmenové buňky (peripheral blood stem cells, PBSC). Krvetvorba, krvetvorné buňky kostní dřeně, periferní kmenové buňky – II Adam Z et al. Speciální onkologie, Galén 2010,417 stran. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HCT)  procedura, kdy hematopoetické kmenové buňky dárce jsou podány příjemci s cílem nahradit krvetvorný systém  Zdroje krvetvorných buněk – kostní dřeň, periferní krev, pupečníková krev  Dva hlavní typy HCT:  autologní (dárce = pacient)  alogenní (dárce = sourozenec nebo vhodný nepříbuzný dárce) (Ljungman P et al., BMT 2010) Definice transplantace ( HCT) 1868 - objevena funkce kostní dřeně – patologové z Německa a Itálie (Neeumann 1868, Bizzozero 1868) 1891 - Sequard a D’Arsenoval - dřeň perorálně u anémií; 1937 - Schretzenmayer - dřeň podkožně u parazitárních nemocí 1944 - Bernard - aplikace alogenní dřeně do dřeňové dutiny; 1948-1950 - první pokusy o transplantace po ozáření a chemoterapii 1950-1966 - celkem 417 transplantací kostní dřeně (přežili jen 3 pacienti) 1965 - průlom v klinickém použití HCT – objev HLA systému (Dausset 1965) 1969 - první „moderní“ alogenní transplantace od HLA identického sourozence v Leidenu, Nizozemí 1971 – transplantační tým v Seattle – prof. E.D. Thomas (Nobelova cena 1990) 1974 - založení Evropské společnosti pro transplantace kostní dřeně (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) 1978 - první transplantace periferních krvetvorných buněk období 1970-1990 - z HCT se ve světě postupně stala běžná klinická disciplína 1986 - zahájení programu transplantací krvetvorných buněk v ČR 2019 – HCT je stále standardní léčebná metoda, narůstající počty výkonů ve světě i v ČR HCT – od historie k současnosti  Transplantace krvetvorných buněk: - převod štěpu krvetvorných buněk formou nitrožilní infúze příjemci.  Transplantaci předchází podání přípravného režimu; obvykle kombinace cytostatik ve vysokých dávkách (tzv. vysokodávkovaná chemoterapie) nebo kombinace cytostatik a celotělového ozáření.  Nejčastější indikace k transplantacím krvetvorných buněk: hematologické malignity (90 %), ale transplantace krvetvorných buněk se provádějí i u jiných typů onemocnění, např. u aplastické anémie, některých solidních tumorů a dalších diagnóz. Transplantace – úvod I  Aplikace vysokodávkované chemoterapie je toxická, její toxicita je hematologická a nehematologická.  Podání cytostatik ve vysokých dávkách by bez podání štěpu vedlo mimo jiné k ireverzibilní aplázii kostní dřeně pacienta.  Hematologickou toxicitu pozitivně ovlivňuje právě podání štěpu krvetvorných buněk.  K přihojení štěpu krvetvorných buněk a postupné obnově krvetvorby dochází zpravidla do 2-3 týdnů po transplantaci periferních krvetvorných buněk, u krvetvorných buněk z kostní dřeně je tento interval o něco delší. Transplantace – úvod II  Autologní transplantace - pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky samotného pacienta.  Alogenní transplantace - pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky jiného člověka – vhodného zdravého dárce.  Optimální dárce může být příbuzný dárce (nejčastěji sourozenec), který má s pacientem shodné všechny důležité povrchové antigeny na leukocytech (tzv. HLA identický příbuzný dárce). Vhodným dárcem však může být i nepříbuzný dárce, nalezený v registrech dárců kostní dřeně (národních či mezinárodních).  V současné době se preferuje shoda 10 z 10 antigenů I. a II. HLA třídy (lokusy A, B, C, DR, DQ). V některých případech je akceptovatelná i shoda 9/10, případně 8/10 – zde však již vyšší riziko komplikací. Transplantace – úvod III  Základní potransplantační komplikace:  toxicita přípravného režimu  selhání a rejekce štěpu  infekční komplikace  reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) - u alogenní transplantace  relaps/progrese základního onemocnění  Alogenní transplantace a přípravné režimy původně jen myeloablativní režimy, od 90. let 20. století i nemyeloablativní režimy nebo režimy s redukovanou intenzitou (reduced-intensity conditioning, RIC)  RIC režimy imunosupresívní účinek, nižší toxicita, nižší protinádorový efekt Transplantace – úvod IV Zdroje krvetvorných buněk – kostní dřeň oblast vpichů a aspirací 19801970 1990 20191960 Progenitory v krvi u myší. Goodman a Hodgson, Blood 1962 Progenitory v krvi u člověka. McCredie, Science 1971 Použití PBSC pro AutoTx. Goldman, Lancet 1978 Vyplavení progenitorů po chemoterapii Richman, Blood 1976 Objev antigenu CD34. Civin, J Immunol 1984 Objev G-CSF. Welte, Proc Natl Acad Sci USA, 1985 První použití PBSC pro aloTx. Abrams, Blood 1980 Mobilizace PBSC GMCSF. Socinski, Lancet 1988 Mobilizace pomocí G-CSF. Duhrsen, Blood 1988 AloTx pomocí PBSC po mobilizaci G-CSF. Weaver, Blood 1993 Schválení použití G-CSF u MUD. Lane, Transfusion, 1996 Periferní krvetvorné buňky (PBSC) - vývoj poznatků PBSC v roce 2019: zdroj krvetvorných buněk u 90 % transplantací Buffy coat (vrstva bílých krvinek) Centrifugační smyčka Separace PBSC Autologní Vysoká protinádorová intenzita Bez imunosuprese Krátkodobé riziko infekcí TRM < 5 % (úmrtnost související s transplantací) Relapsy onemocnění Alogenní Hlavně imunosupresívní efekt Dlouhodobá imunosuprese Vyšší riziko infekcí TRM 20-30 % Nemoc z reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) Autologní a alogenní transplantace - hlavní rozdíly -  Řídí se základní diagnózou  Cílem je maximální protinádorový efekt  Obvykle obsahuje alkylační látku – busulfan, melfalan, carmustin (BCNU), cisplatina, carboplatina, cyclofosfamid, thiotepa – proč? Efekt alkylační látky je nezávislý na fázi buněčného cyklu  Kombinace s celotělovým ozářením – lymfatické malignity Přípravný režim - základy Intenzita Toxicita Těžká až ireverzibilní nehematologická toxicita Těžká až ireverzibilní hematologická toxicita Léčebný efekt Střední hematologická toxicita Lehká hematologická toxicita Intenzita a toxicita přípravného režimu  Celotělové ozáření + cyklofosfamid (TBI/CY) - myeloablativní  Busulfan + cyklofosfamid (Bu/Cy) - myeloablativní  Režimy s redukovanou intenzitou – tzv. nemyeloablativní režimy, dominuje vysoká míra imunosuprese (obsahují fludarabin, ATG apod.)  BEAM – autologní transplantace u lymfomů  Vysokodávkovaný melfalan – autologní transplantace u myelomu Typy přípravných předtransplantačních režimů -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Fludarabin 30 mg/m2 Cytarabin 2g/m2 Amsacrin 100 mg/m2 Cyklofosfamid (Cy) 40-60 mg/kg ATG 10-20 mg/kg TBI 4 Gy Profylaktické podání DLI: u pacientů v remisi AML od dne +120 po transplantaci (Schmid et al., JCO 2005; 23:5675-5687) GvHD profylaxe: cyklosporin A, mykofenolát mofetil, antithymocytární globulin Příklad sekvenčního podání chemoterapie a RIC režimu - FLAMSA/RIC protokol GvHD (graft versus host disease, reakce štěpu proti hostiteli) :  jedna z hlavních komplikací alogenní transplantace krvetvorných buněk  hlavní roli v etiopatogenezi rozvoje GvHD hraje kompatibilita mezi dárcem a příjemcem  antigeny příjemce jsou rozpoznány T lymfocyty dárce obsaženými v transplantátu  podobně jako u těžké infekce, dochází k proliferaci a diferenciaci T lymfocytů, které atakují a snaží se eradikovat antigeny vlastní příjemci, dochází k tkáňovému poškození a rozvíjí se symptomy GvHD Komplikace alo-HSCT: GvHD  Klinický obraz velmi různorodý, rozvoj obvykle do dne +100 po alogenní transplantaci  V současné době definovány i další jednotky manifestující se i po dni +100 (perzistující, rekurentní či aGvHD s pozdním začátkem)  Zpravidla postižení kůže, jater nebo sliznice části či celého zažívacího traktu (GIT symptomatologie)  Většinou postižení více orgánů, ovšem orgány mohou být postiženy i izolovaně, v různých kombinacích a různě intenzívně Akutní GvHD Třífázový proces: - fáze aferentní - fáze indukce a expanze - fáze efektorová 1. fáze – poškození tkání příjemce, indukce zvýšení zánětlivých cytokinů – IL2, TNF, IL6; zvýšená exprese HLA antigenů a adhezívních molekul na povrchu antigen-prezentujících bb příjemce 2. fáze – aktivace dárcovských T-lymfocytů 3. fáze – cytotoxické poškození buněk příjemce s následnou klinickou manifestací GvHD Etiopatogeneze akutní GvHD  Standardní kombinace cyklosporinu A (CsA) a methotrexatu (MTX)  Další možnosti – kombinace CsA a mykofenolát-mofetilu, kombinace takrolimu a sirolimu  Anti-thymocytární globulin – důležitá součást přípravného režimu, profylaxe těžkých forem GvHD především u aloTx od nepříbuzných dárců  CsA: calcineurinový inhibitor s výrazným IS účinkem, spočívajícím v blokádě transkripce IL-2 a dalších cytokinů v aktivovaných T lymfocytech  Nežádoucí účinky CsA: hypertenze, nefrotoxicita, HLP, třes, hirsutismus, hyperkalémie, hypomagnezémie Profylaxe akutní GvHD -možnosti  Standardní terapie první linie aGvHD: kortikoidy v dávce 2 mg/kg po dobu 7-14 dní, poté dávka snižována, terapie účinná u 50-60 % pacientů  Steroid-rezistentní GvHD ( stav, kdy nedojde k léčebné odpovědi na podání kortikoidů do několika dnů) - je obtížně terapeuticky zvladatelná a je spojena s vysokou morbiditou i mortalitou  Léčebná odpověď: kompletní či parciální remise (CR či PR)  CR – evidentní vymizení všech známek GvHD na všech postižených orgánech  PR – zlepšení celkového GvHD skóre (grade) o 1 stupeň, nebo zlepšení alespoň 1 orgánu o 1 stádium (stage) a nesmí přitom dojít ke zhoršení u jiných orgánů. Lze také definovat léčebnou odpověď pro jednotlivé orgány.  Progrese – zhoršení alespoň u 1 orgánu bez zlepšení na jiném Terapie akutní GvHD Akutní GvHD po alogenní transplantaci: postižení kůže a sliznic Shapira MY et al. BMT 2005; 36:1097–1101. Steroid-refrakterní kožní GvHD po alogenní transplantaci  Prezentuje se různou závažností i klinickým průběhem, od postižení jednoho orgánu pro multisystémové postižení s vysokou mortalitou  Symptomy cGvHD mohou napodobovat autoimunitní onemocnění – systémový lupus erytematodes, Sjögrenův syndrom, sklerodermii či revmatoidní artritidu  Závažná cGvHD se léčí systémovou imunosupresí, vyskytuje se u 30-70 % pacientů po alo-HCT a léčba je často dlouhodobého charakteru Chronická GvHD (cGvHD)  1-2 neshody v I. a II. třídě HLA systému  Předchozí akutní GvHD grade II a vyšší  Periferní krvetvorné buňky oproti kostní dřeni  Vyšší věk příjemce  Dárce žena pro mužského příjemce  Žena dárce po více graviditách  Nepříbuzenský dárce oproti dárci sourozenci Rizikové faktory rozvoje chronické GvHD 1. Přítomnost alespoň jednoho diagnostického kritéria, které je typické pouze pro cGvHD (např. sklerodermické postižení kůže, poikiloderma, lichen planus dutiny ústní a řada dalších) 2. Přítomnost jednoho pomocného kritéria (např. vitiligo, depigmentace, bronchiolitis obliterans dle spirometrie a HRCT a další), které je sice typické pro cGvHD, ale musí být současně verifikováno biopsií Filipovich AH et al., BBMT, 2005 Diagnóza chronické GvHD – NIH konsenzus (Filipovich 2005)  Průběh cGvHD je typicky protrahovaný, s opakovanými exacerbacemi, může trvat několik měsíců i několik let.  Cílem léčby je přerušit destruktivní imunologický proces, zmírnit symptomy a zastavit progresi cGvHD do stádia ireverzibilního poškození orgánů.  Systémovou terapii podáváme u středních a těžkých forem cGvHD (dříve extenzívní), u lehké formy (limitovaná) často postačuje lokální léčba.  Součástí tohoto přístupu je navození imunologické tolerance a snaha o postupné vysazení imunosupresívní terapie. Terapie cGvHD Hledisko ekonomické – náklady na autologní HCT v řádu 105 Kč, náklady na alogenní HCT v řádu 106 Kč (příklad z praxe: pacient po alogenní transplantaci si nechal poslat od své zdravotní pojišťovny roční finanční náklady: cena 4,5 miliónu Kč) Hledisko medicínské – dosažení vyléčení nebo prodloužení trvání remise onemocnění Hledisko etické – důraz na kvalitu života, optimální je plnohodnotný návrat do běžného života Proč se snažit dále zlepšit výsledky transplantací krvetvorných buněk? Úspěch versus neúspěch  Správná indikace transplantace s využitím prognostických faktorů a skóre rizikovosti  Optimální načasování transplantace  Správná volba přípravného režimu – snížení potransplantační toxicity  RIC režimy (režimy s redukovanou intenzitou)  Ovlivnění GvHD (reakce štěpu proti hostiteli) u alogenní transplantace – důraz na GvHD profylaxi - použití antithymocytárního globulinu; snaha o zlepšení terapie steroid-rezistentní GvHD  Modifikace GvL efektu (reakce štěpu proti nádoru) – profylaktické podání DLI u rizikových pacientů s cílem zabránit relapsu nemoci Jak zlepšit výsledky transplantací? Pozitivní faktory: nižší toxicita, lze transplantovat i starší pacienty s přítomností komorbidit Negativní faktory: Zvýšené riziko relapsů, nedostatečně efektivní pro pacienty s akutní leukémií Jak zlepšit výsledky transplantací po RIC režimu?  sekvenční podání chemoterapie a RIC režimu – zvýšení protinádorové účinnosti  profylaktické podání antithymocytárního globulinu (ATG) s cílem ovlivnit GvHD  profylaktické podání DLI (infúze dárcovských T lymfocytů) s cílem navodit GvL efekt Režimy s redukovanou intenzitou u alogenních transplantací V roce 2014 byly dle EBMT registru v Evropě prováděny HCT v celkem 656 centrech v 47 zemích. Celkem provedeno 40 829 HCT u 36 469 pacientů za rok, z toho bylo  15 765 alogenních (43 %)  20 704 autologních (57 %) Transplantace u dětí – celkem 4400 výkonů ročně, tedy 11 % všech HCT, z toho 3279 alogenních a 1121 autologních. Transplantace krvetvorných buněk (HCT) dlouhodobě efektivní a osvědčená léčebná modalita pro řadu získaných i vrozených onemocnění hematopoetického systému, onemocnění imunitního systému a vrozených enzymatických metabolických poruch. Passweg JR et al., BMT 2016  Mezinárodní doporučení – opakovaně aktualizována  EBMT (Ljungman 2010, Sureda 2015 –poslední 6.verze)  Národní doporučení  Transplantační sekce České hematologické společnosti (doporučení z roku 2006 – Koza et al., dále nová doporučení z roku 2016 –Krejci et al. )  Transplantační pracoviště  indikační (transplantační) komise  individuální zařazování jednotlivých pacientů Indikace transplantací krvetvorných buněk 1. standardní, rutinní provedení transplantace u vhodných nemocných (standard of care) – S (standardní indikace) 2. provedení transplantace je léčebnou možností po předchozím pečlivém zvážení možných rizik a benefitu pro pacienta (clinical option -CO) – I (individuální indikace) 3. na provedení transplantace v této indikaci není jednoznačný názor, stav vyžaduje další klinické studie (developmental-D) – provedení transplantace pouze v rámci klinické studie – K (klinická studie) 4. transplantace nejsou všeobecně doporučované (GNR) – N (transplantace neindikována) Indikace k transplantacím 1. Provedení HCT zatíženo řadou možných závažných komplikací, proto tyto výkony spadají do kompetence specializovaných hematoonkologických center (v ČR je jich 10) 2. Indikační rozhodnutí pro provedení HCT- nutno zohlednit celou řadu faktorů – celkový klinický stav, přítomnost přidružených onemocnění, věk, dostupnost dárce, stav základní nemoci, prognostické faktory a další 3. Alogenní HCT - EBMT skóre (Gratwohl et al., Cancer, 2009) a index komorbidit (HCT-CI skore, Sorror et al., Blood 2005) – zohlednění rizikových faktorů a predikce potransplantačního rizika úmrtí HCT - komplikace Přežití a TRM u 56605 pacientů s různými hematologickými malignitami po alogenní HCT je signifikantně ovlivněno tzv. rizikovým skóre (řada faktorů věk, stav nemoci, typ dárce a další). Grafy reflektují pravděpodobnost přežití (nahoře) a transplant-related mortality (dole) v průběhu prvních 5 let po HCT. Gratwohl A et al, Cancer, 2009 EBMT transplantační rizikové skóre Passweg JR et al., BMT 2015 Narůstající počty autologních a alogenních HCT na 10 milionů obyvatel v Evropě : vývoj v čase - srovnání let 1998 a 2013 Alogenní HCT – roční počty výkonů v Evropě Passweg JR et al., BMT 2016 Autologní HCT – roční počty výkonů v Evropě Passweg JR et al., BMT 2016 Allogeneic 1st HCT Autologous 1st HCT Total Leukemia Lymphoma Plasma Cell disorder Solid tumor Non-malignant disorders Bone marrow failure Other Total 1st Transplants 11348 1712 580 44 1942 833 139 15765 505 8089 10421 1414 261 4 14 20704 11853 9801 11001 1458 2203 837 153 36469 Indication Hlavní indikace a roční počty transplantací krvetvorných buněk v Evropě Passweg JR et al., BMT 2016 Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Aktuální indikace k alogenní HCT v Evropě: typy diagnóz Passweg JR et al., BMT 2016 Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Aktuální indikace k autologní HCT v Evropě: typy diagnóz Passweg JR et al., BMT 2016 Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Vývoj počtu transplantací krvetvorných buněk v Evropě v období 1990 - 2014: Passweg JR et al., BMT 2016 Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Typy dárců u alogenních HCT a vývoj v Evropě v období 1990 - 2014: Passweg JR et al., BMT 2016 Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Alogenní HCT a vývoj transplantačních aktivit u jednotlivých diagnóz v Evropě: období 1990 - 2014 Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Autologní HCT a vývoj transplantačních aktivit u jednotlivých diagnóz v Evropě: období 1990 - 2014  Leukémie: 11 853 (33 %, z toho 96 % alogenní), z toho většinu tvoří AML+ALL  Lymfoidní malignity: 20 802 (57 %, z toho 11 % alogenní), z toho většinu tvoří MM+NHL  Solidní tumory: 1458 (4 %, z toho 3 % alogenní) většinou se jedná o neuroblastom, sarkom měkkých tkání, germinální tumory, Ewing  Nemaligní onemocnění: 2203 (6 %, z toho 88 % alogenní) většinou se jedná se BMF- SAA a jiné typy, hemoglobinopathie, primární imunodeficity, vrozené choroby metabolismu, autoimunitní on. Hlavní indikace HCT v Evropě v roce 2016  Stále narůstající počty auto i alo transplantací, rychleji u alogenních než u autologních  Narůstající počty sourozeneckých i nepříbuzných dárců  U pacientů, kteří nemohou najít vhodného dárce – nárůst haploidentických příbuzných dárců (802 v roce 2010, 1571 v roce 2013, 2306 v roce 2016)  Mírný pokles transplantací pupečníkové krve (789 v roce 2010, 666 v roce 2013, 632 v roce 2014). HCT - trendy v Evropě v roce 2016 Transplantace krvetvorných buněk v éře nových léků - vývoj indikací  Transplantace krvetvorných buněk jsou prováděny s narůstající frekvencí, roční počty transplantací v Evropě se pohybují kolem 40 000 výkonů.  Problémem zůstává relativně vysoká mortalita spojená s provedením alogenní HCT (TRM 15–20 %); podání vysokodávkované chemoterapie je pro pacienty toxické a zatěžující, rekonvalescence po provedení alo-HCT je dlouhá.  Vývoj nových cílených léků v hematoonkologii stále akceleruje, jejich toxicita je obvykle akceptovatelná (např. monoklonální protilátky, specifické inhibitory a další).  U některých diagnóz cílená biologická léčba nahradila HCT (CML), jiné léky mohou sloužit jako “most“ k provedení HCT (MDS, MPN). Passweg JR et al., BMT 2017 Počty všech transplantací krvetvorných buněk v ČR (období 1993-2015) 59 136 202 282 409 437 487 461 562 531 618 590 564 518 530 542 537 578 554 589 675 696 718 0 100 200 300 400 500 600 700 800 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 počty(n) Survey on Transplant Activity, EBMT Poměr prvních a následných transplantací v ČR (období 1997-2015) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 další SCT 1.SCT počty(n) Survey on Transplant Activity, EBMT Mnohočetný myelom představuje 1 % všech nádorových onemocnění, 10 % všech hematologických malignit Medián věku při stanovení diagnózy 65-70 let; méně než 2 % pacientů ve věku do 40 let Jedná se o nevyléčitelné nádorové onemocnění Medián přežití při standardní léčbě 3-4 roky od stanovení diagnózy, při transplantační léčbě 5-7 let MM je dosud (rok 2019) hlavní indikací pro autologní transplantace (přes 50 % všech autologních transplantací krvetvorných buněk). Moreau P et al. Annals of Oncol, 2017; 28:52-61. Klinické projevy MMKlinické projevy MM Cytokiny indukující osteolýzu  Osteolytická ložiska  Difúzní osteoporóza (nebo jejich kombinace) Kostní bolesti Monoklonální globulin: kompletní molekula volné lehké řetězce  Nefropatie  Neuropatie  Koagulopatie, poruchy agregace trombocytů Cytopenie Defekt funkčních B a později i T lymfocytů, časté infekce Počet klonálních plazmatických buněk ve dřeni nad 10 % a/nebo biopsií potvrzené ložisko extramedulárního plazmocytomu Přítomnost monoklonálního Ig v krvi a/nebo v moči Přítomnost nejméně jedné dysfunkce nebo poškození orgánu způsobené myelomem: C - calcium nad 2,8 mmol/l R - renální insuficience, kreatinin nad 177 umol/l A – anémie (Hb pod 100 g/l) B – osteolytická kostní ložiska či jiné kostní léze na rtg skeletu, CT nebo PET/CT, MRI Další: více než 60 % klonálních plazmocytů ve dřeni; patologický FLC poměr – nad 100; 2 a více fokálních lézí skeletu větších než 5 mm dle MRI Diagnostická kritéria mnohočetného myelomu dle IMWG (2014) Myelomová ložiska při rtg vyšetření lebky Extramedulární myelomové infiltráty kůže a podkoží (ověřeno biopsií) Myelomová ložiska na rtg femurů a MRI páteře Žena, 62 let  Původně dg. carcinoma ovarii pT2a pN0 M0, st.p.HYE+bilat. AE v 10/2014, adjuvantní chemo, remise on.  Dle PET/CT z 9/2015: osteolytická ložiska v os sacrum 20 mm a v těle L4 - 21x14x19 mm, etiologie nejasné + kostní bolesti  V 10/2015 – provedena bioptická verifikace kostního ložiska z těla L4 (ortopedie FNB), dle histologie infiltrace plazmocytomem  Po přešetření na IHOK v 11/2015 uzavřeno jako MM, st.IIA dle DS, ISS1, typ IgG lambda, CRAB pozitivní, zahájena terapie  Léčba: 4 cykly režimu s bortezomibem (VTD), poté mobilizace autologních PBSC a následně autologní transplantace PBSC v 6/2016 po přípravném režimu MEL200, hospitalizace 16 dní  Léčebný efekt: remise on., kontrolní PET/CT vyš. z 1/2019 bez průkazu metabolicky aktivních kostních lézí, k 2/2019 přetrvává remise on. Autologní transplantace u MM – kazuistika 1  První symptomy nemoci – 8/2016: únava, slabost, krvácivé projevy, teploty nad 38 st., známky infekce dýchacích cest; akutní stav – rozvoj obtíží několik dní  Původně hospitalizace na interním odd. nem. Třebíč, zjištěna hyperleukocytóza 437x109/l (norm. počet leu je 4-10x109/l) dále anémie s Hb 47,9 g/l (norma pro Hb je 135-175g/l), dále trombocytopenie 42x109/l (norma 150- 350)  V diferenciálním mikroskopickém KO: přítomnost 95 % blastů, norma je 0% blastů  Stanovena dg. ALL na základě vyšetření kostní dřeně – zde 95 % blastů, útlak ostatních krvetvorných řad  Dg. akutní leukémie: více než 20 % blastů v periferní krvi nebo v kostní dřeni Alogenní transplantace u ALL – kazuistika 2: ZR, ročník 1991, muž s akutní lymfoblastickou leukémií - I  Léčba: opakované podání chemoterapie –kombinace cytostatik a kortikosteroidů: 2 fáze indukce (8-9/2016, konsolidace v 10/2016, efekt: dosaženo kompletní remise nemoci  U pacienta otypováni 3 sourozenci, 1 sestra HLA shodná (shoda 10/10)  V 1/2017 provedena alogenní transplantace krvetvorných buněk od HLA identické sestry po přípravném myeloablativním režimu Cy/TBI, den 0 (převod štěpu) byl 31.1.2017  Hospitalizace k podání přípravného režimu a provedení alogenní transplantace: 24.1.-7.3.2017, následně infekční komplikace, febrilní neutropenie, těžká mukositida GIT  K 2/2019: pac. žije, v dobrém klinickém stavu, v remisi ALL, již bez imunosupresívní medikace, sledován ambulantně, pokračuje ve studiu na VŠ Alogenní transplantace u ALL – kazuistika 2: ZR, ročník 1991, muž s akutní lymfoblastickou leukémií - II  První symptomy nemoci – 10/1996: únava, slabost, krvácivé projevy, teploty nad 38 st., akutní stav –rozvoj obtíží několik dní  Věk pacientky při stanovení dg AML: 44 let  V periferním KO leukocytóza, anémie, trombocytopenie  Stanovena dg. akutní myeloidní leukémie na základě vyšetření kostní dřeně  Terapie: chemoterapie – indukce, 2 konzolidace, efekt CR, typováni 2 sourozenci, zjištěn HLA identický bratr  V 4/1997 provedena alogenní HSCT po myeloablativním režimu BuCy, délka hospitalizace po provedení aloTx 2 měsíce Alogenní transplantace u AML – kazuistika 3: PM, ročník 1952, žena s akutní myeloidní leukémií - I  Komplikace v průběhu prvního roku po aloTx: oportunní infekce (CMV, BKV hemorhagická cystitida, akutní reakce štěpu proti hostiteli a další)  Stav k 2/2019: 22 let po aloTx, pac. žije, v remisi nemoci, v dobrém klinickém stavu, dlouhodobě bez imunosuprese a bez specifické medikace z hematologického hlediska  Pacientka se vrátila 2 roky po provedení aloTx do svého zaměstnání (pedagog na VŠ), kde pak řadu let pracovala, aktuálně již starobní důchodkyně, pečuje o vnoučata a stále žije aktivním životem (sport, koníčky) Alogenní transplantace u AML – kazuistika 3: PM, ročník 1952, žena s akutní myeloidní leukémií - II Alogenní transplantace u CLL – kazuistika 4: RK, ročník 1968, žena s chronickou lymfatickou leukémií – vysoké riziko  Diagnóza CLL: 6/2000, stádium IA dle Raie, postupně progrese do stádia IIB in 11/2012, přítomnost p53 mutace od 6/2016  Léčba před alo-HCT: 4 linie: 4x FCR, alemtuzumab, bendamustin+R, ibrutinib  Stav nemoci v době transplantace: stabilní onemocnění  Věk v době transplantace: 48  Přípravný režim: FC-RIC protokol, den 0: 31.8.2016  Dárce: nepříbuzný dárce s 1 neshodou (9/10)  Monitorování po alo-HCT: vyšetření krevního obrazu a biochemické vyšetření, vyšetření hladin cyklosporinu A, chimerismu, PCR vyšetření oportunních virů – CMV,EBV; vyšetření stavu základního onemocnění – vyšetření kostní dřeně, PET/CT vyš., vyšetření minimální zbytkové nemoci (PCR, flow)  Komplikace po alo-HCT: febrilní neutropenie, infekce  Léčebná odpověď: kompletní hematologická remise  Negativita zbytkové nemoci (MRD) z periferní krve i z kostní dřeně, dosažení stabilního kompletního chimerismu  Follow-up od provedení alo-HCT do února 2019: 32 měsíců, pacientka žije v remisi nemoci, bez specifické terapie z hematoonkologického hlediska, ve velmi dobrém klinickém stavu, pracující ( pac. se vrátila do svého zaměstnání již po 9 měsících po provedení alo-HCT). Alogenní transplantace u CLL – kazuistika 4: RK, ročník 1968, žena s chronickou lymfatickou leukémií – vysoké riziko  V roce 2015 provedeno celkem 718 transplantací krvetvorných buněk, z toho 264 alogenních transplantací 454 autologních transplantací  Z tohoto počtu bylo 591 prvních transplantací, 348 autologních 243 alogenních Počet nemyeloablativních SCT: 143 Počet pacientů, u kterých byly podány DLI: 92 Transplantační aktivity v ČR v roce 2015 - HCT Příbuzenské a nepříbuzenské štěpy u 1. alogenní HCT v ČR 0 25 50 75 100 125 150 175 200 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 počty(n) family unrelated Survey on Transplant Activity, EBMT Vývoj alogenních a autologních HCT v ČR (období 1993 - 2015) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 počty(n) allo ČR auto ČR Survey on Transplant Activity, EBMT Alogenní HCT v ČR - přehled diagnóz a vývoj v čase (1993 - 2015) 0 25 50 75 100 125 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 počty(n) AML ALL MDS/MPN CML CLL lymfomy nemaligní on. PCD solidní tu jiné Survey on Transplant Activity, EBMT Alogenní HCT v ČR v roce 2015 – zastoupení diagnóz 121; 50% 29; 12% 36; 15% 10; 4% 5; 2% 19; 8% 16; 7% 6; 2% 1; 0% AML ALL MDS/MPN CML CLL lymfomy nemaligní on. PCD solidní tu Survey on Transplant Activity, EBMT 0 25 50 75 100 125 150 175 200 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 počty(n) NHL HL CLL MDS/MPN PCD ca prsu jiné tu AML, ALL NMD CML jiné Autologní HCT v ČR - přehled diagnóz a vývoj v čase (1993 - 2015) Survey on Transplant Activity, EBMT 109; 31% 23; 7% 193; 55% 20; 6% 2; 1% 1; 0% NHL HL PCD jiné tu AML, ALL NMD Survey on Transplant Activity, EBMT Autologní HCT v ČR v roce 2015 – zastoupení diagnóz První autologní HCT na IHOK provedena v roce 1993, první alogenní HCT v roce 1996 25 let transplantačního programu IHOK v roce 2018 Celkem 2418 transplantací krvetvorných buněk provedeno v období 1993- 10/2018 Celkový počet všech autologních transplantací: 1795 Celkový počet všech alogenních transplantací: 623 (příbuzný dárce u 295 pacientů, nepříbuzný dárce u 328 pacientů) Současné počty transplantací na IHOK za rok: (medián za posledních 5 let) 85 autologních transplantací, 35 alogenních transplantací HCT na Interní hematologické a onkologické klinice (IHOK) FN Brno – souhrn transplantačních aktivit Transplantace krvetvorných buněk (HCT) - efektivní a osvědčená léčebná metoda především pro řadu získaných i vrozených onemocnění hematopoetického systému Hlavní indikace transplantací krvetvorných buněk jsou v ČR v souladu s doporučeními EBMT Hlavní komplikace transplantační léčby: toxicita přípravného režimu, infekce, reakce štěpu proti hostiteli u alo-HCT I přes provedení HCT dochází u části nemocných k návratu (relapsu) původního onemocnění Mortalita v souvislosti s transplantací (TRM): 15-20 % u aloHCT, 1-5 % u auto-HCT Závěry - I Ve světě i v ČR v současné době tvoří 93 % všech indikací HCT hematologické malignity, zbytek (7 %) nenádorová onemocnění a solidní tumory. U autologních transplantací jsou hlavními indikacemi lymfomy a mnohočetný myelom, tvoří 86 % všech indikací. U alogenních transplantací jsou hlavními indikacemi akutní leukémie (AML+ALL) a dále MDS+MPS, tvoří celkem 77 % všech indikací. Transplantace krvetvorných buněk zůstávají i v současné době (rok 2019) u celé řady hematologických i nehematologických onemocnění terapeutickou metodou volby u vhodných pacientů. Závěry - II