Teoretické základy klinické medicíny - lipidologie MUDr. Ondřej Kyselák Oddělení klinické biochemie FN USA Obsah I. Metabolismus cholesterolu II. Hypercholesterolemie III. Triacylglyceroly IV. Mastné kyseliny V. Ateroskleróza, RF, KV riziko VI. Diagnostika DLP VII. Cílové hodnoty cholesterolu VIII. Možnosti léčby onemocnění, nefarmakologický přístup, ovlivnění KV rizika, eliminace RF, self-management IX. Možnosti léčby onemocnění, farmakoterapie X. Možnosti léčby onemocnění, potravinové doplňky XI. Užitečné kontakty Úvod, základní pojmy Dyslipidemie = výchylka (↓/↑) v hodnotách krevních tuků. Obecný pojem, který zahrnuje nejčastěji: • Hypercholesterolemie • Hypertriglyceridemie … a méně často: • Vzácné formy – familiární hypercholesterolemie (FH) – dysbetalipoproteinemie (DBL) – familiární deficit LPL (FDL) Část I. Metabolismus cholesterolu Cholesterol Cholesterol • steroidní struktura Zdroje v těle: • vlastní syntéza… enzym HMG-CoA reduktáza (3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktáza) • příjem potravou Proč cholesterol potřebujeme? Od struktury cholesterolu je odvozeno mnoho dalších látek: • steroidní hormony – androgeny – testosteron – estrogeny – estradiol – gestageny – progesteron • kortikoidy – mineralokortikoidy (aldosteron) – glukokortikoidy (kortisol, kortikosteron) • vitamíny (vit. D) • žlučové kyseliny (kyselina cholová, deoxycholová) Cholesterol je také součástí buněčných membrán. Čím nám cholesterol škodí? • vznik aterosklerózy (komplexní proces s účastí buněk imunitního systému) • poškození cév aterosklerotickými pláty • ICHS, IM, CMP, ICHDKK Jak je cholesterol v krvi přepravován? • cholesterol je přepravován v tzv. lipoproteinových částicích Dělení lipoproteinových částic Podle hustoty rozlišujeme: • Chylomikrony • VLDL částice (Very Low Density Lipoproteins) • IDL částice (Intermediate Density Lipoproteins) • LDL částice (Low Density Lipoproteins) • HDL částice (High Density Lipoproteins) LDL vs. HDL částice LDL částice (obsahují apo B-100) • bohaté na cholesterol • distribuce cholesterolu periferním tkáním (pro potřeby buněk) • jsou proaterogenní (podporují vznik aterosklerózy) – pokud je jich mnoho, škodí nám HDL částice (obsahují apo A1) • chudé na cholesterol • transportují jej z periferie do jater, kde je metabolizován K zapamatování … molekula cholesterolu je stále stejná. Biologický účinek cholesterolu v organismu je určen jeho transportní formou (zda se jedná o cholesterol obsažený v LDL nebo HDL částicích). Odbourání cholesterolu Část II. Hypercholesterolemie Hypercholesterolemie Prevalence hypercholesterolemie v ČR (celkový cholesterol, T-CH ≥ 5,0 mmol/l) 53,9 % (bez ohledu na pohlaví) *) Hodnoty cholesterolu závisí na věku a pohlaví --- *) Světová zdravotnická organizace (WHO): http://www.who.int/en/ Dyslipidemie v populaci v ČR 0 20 40 60 80 100 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 0 20 40 60 80 100 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 Muži Ženy Věkové skupinyVěkové skupiny % % Celk. ch. > 5.0 nebo HDL-ch. < 1.0 nebo LDL-ch. > 3.0 nebo TG > 2 mmol/l nebo léčba hypolipidemiky Hypercholesterolemie Typ dyslipidemie • patologicky zvýšená hladina cholesterolu v krvi • rizikový faktor vzniku aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění (IM, CMP, ICHDKK) Rozlišujeme: • Polygenní typ DLP • Monogenní (hereditární) typ DLP – vysoce závažný Polygenní hypercholesterolemie • nejčastější typ DLP • vliv mnoha genů malého účinku (= genetická predispozice) a zevního prostředí (životní styl, životospráva) Familiární hypercholesterolemie • monogenní typ DLP • frekvence výskytu 1:200 – 1:500 (mírnější forma FH) • mutace v DNA způsobí defekty ve stavbě a funkci těch struktur, které jsou odpovědné za metabolismus cholesterolu • geny pro LDL receptor, apoB, PCSK9 • vysoká koncentrace cholesterolu v krvi – urychlení procesu vzniku aterosklerózy • kumulativní dávky cholesterolu dosáhnuto daleko dříve – fatální IM, CMP již v časném věku • výskyt předčasných úmrtí na IM (event. CMP) v rodině Defekt v LDLR / apoB u FH Kumulativní dávka LDL - cholesterolu Část III. Triacylglyceroly Co jsou to triacylglyceroly (triglyceridy, TAG) • další druh krevních tuků • obsahují MK ve vazbě s glycerolem K čemu jsou TAG dobré? • TAG jsou energetickou zásobou (obsahují MK, které jsou energeticky velmi bohaté). • MK nemohou být ukládány do zásoby jinak, než ve formě TAG. U kterých pacientů můžeme očekávat hyperTAG? Špatně kompenzovaní diabetici a pacienti s poruchou glukózové tolerance – zvýšená nabídka glukózy Pacienti konzumující alkohol • metabolismem alkoholu vzniká acetyl-CoA = východisko pro syntézu lipidů. • vysoká koncentrace MK (jsou potřeba pro syntézu TAG) • alkoholické nápoje (pivo, víno) – kalorické, dostatek substrátu pro tvorbu TAG Pacienti s polygenní dyslipidemií (bývají méně závažné hyperTAG) Obézní pacienti (nadbytek energetických substrátů) Klinické dopady vysoké hladiny TAG • Mírné zvýšení do 10 - 11 mmol/l = riziko KVO • Velmi vysoké TAG v séru > 11 mmol/l = RF pro vznik akutní pankreatitidy*) • Incidence AP z důvodů hyperTAG 40 případů / 100 000 dospělých ročně (data pro USA)**) --- *) Kota SK, Jammula S. et al. Hypertriglyceridemia-induced recurrent acute pancreatitis: A case-based review Indian J Endocrinol Metab. 2012 Jan-Feb; 16(1): 141–143. **) Granger J, Remic k D., Acute pancreatitis: models, markers, and mediators. Shock. 2005 Dec;24 Suppl 1:45-51. Akutní pankreatitida • akutní zánět slinivky • život ohrožující stav! • dieta s vynecháním jakýchkoli tuků! • hospitalizace! Akutní pankreatitida - Cullenovo znamení -Greyovo–Turnerovo znamení K zapamatování Hypercholesterolemie • vysoká hladina cholesterolu • RF pro vznik IM, CMP, ICHDKK Hypertriglyceridemie • mírná = riziko KVO • velmi vysoká hladina TAG = RF pro vznik akutní pankreatitidy Část IV. Mastné kyseliny Mastné kyseliny (MK, FA – fatty acids) • součást lipidů (nejvíce TAG) • zdroj energie • výchozí substrát pro syntézu dalších látek Dělení MK Podle délky uhlíkatého řetězce rozeznáváme: • NMK (nižší MK) • VMK (vyšší MK) – 12 a více C atomů v řetězci Podle přítomnosti a počtu dvojných vazeb: • SAFA (saturated FA, nasycené) • MUFA (monounsaturated FA, mononenasycené) • PUFA (polyunsaturated FA, polynenasycené) Dělení MK podle uspořádání řetězce cis MK – v přírodních tucích trans MK – méně časté, např. vakcenová kyselina v mléčných tucích přežvýkavců • obsaženy v polevách, levných náhražkách čokolády, které jsou vyráběny ztužováním rostlinných olejů katalytickou hydrogenací, určitý podíl je např. i v másle či hovězím mase. • aterogenní, přispívají ke vzniku ICHS a kardiovaskulárních onemocnění Rostlinné tuky určené k použití za studena (na pečivo) nejsou vyráběny hydrogenací a neobsahují žádné trans MK Cis x trans mastné kyseliny Dělení MK podle syntézy v těle Podle toho, zda jsme schopni si MK syntetizovat, je dělíme na: Esenciální (nezbytné) • nejsme schopni je syntetizovat • NEMK s více dvojnými vazbami • ryby, rostlinné oleje Neesenciální (zbytné) • umíme je syntetizovat • buď nasycené nebo nenasycené s jednou dvojnou vazbou • obsaženy v živočišných tucích Zdroje MK Zdroje MK Část V. Ateroskleróza, RF, KV riziko Ateroskleróza • onemocnění tepen • komplexní patofyziologický proces (zánětlivý, s účastí buněk imunitního systému) Ukládání cholesterolu ↓ kalcifikace (ukládání vápníku do stěny cév) ↓ ztráta pružnosti, rigidita cév Ateroskleróza zužování (obliterace) cévy aterosklerotickým plátem ↓ při prasknutí plátu nasedají destičky, vytvoří se sraženina ↓ uzávěr tepny (okluze) ↓ ischemie (nedokrvení) tkáně za uzávěrem ↓ infarkt (odumření tkáně), není-li včas obnoven průtok krve Ateroskleróza Rizikové faktory vzniku aterosklerózy Špatný životní styl: • Kouření • Alkohol • Obezita • Onemocnění ledvin • Diabetes mellitus • Hypertenze • Hypercholesterolemie Kardiovaskulární riziko • pravděpodobnost, s jakou se pacient dočká ve výhledu 10 let fatální (smrtelné) KV příhody (IM, CMP). • výpočet z tabulek SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) • základní údaje k výpočtu: pohlaví, kuřák/nekuřák, věk, STK, hodnota celkového cholesterolu + další RF (individuálně modifikují výsledné KV riziko) Kategorie KV rizika • Nízké KV riziko (do 1 %) • Střední KV riziko (1-5 %) • Vysoké KV riziko (5 – 10 %) • Velmi vysoké KV riziko (více jak 10 %) Čím vyšší KV riziko, tím více je nutno snížit cholesterol, aby byla co nejvíce zpomalena progrese aterosklerotického poškození cév. Kouření jako RF vzniku KV onemocnění • Dg. F17: Poruchy duševní a poruchy chování způsobené užíváním tabáku. • Zdravotní problém (KVO, nádory plic aj., infekce dýchacích cest, CHOPN), psychická závislost • Ekonomický problém (náklady na léčbu kuřáka a jeho onemocnění) + cena cigaret • Společenský problém (zařazení do kolektivu nekuřáků, zápach) Kouření a KV riziko • Kuřáci mají dvojnásobné KV riziko oproti nekuřákům! • Eliminace tohoto RF je základním klíčem ke snížení KV rizika! Hypotyreóza a DLP Hypotyreóza (snížená funkce štítné žlázy) může způsobit sekundární DLP • hormony štítné žlázy podporují metabolismus živin v organismu • málo hormonů ŠŽ – zpomalený metabolismus včetně odbourávání tuků Část VI. Diagnostika DLP Diagnostika DLP Komplexní proces: • Anamnéza (výskyt předčasné AS v rodině) • Klinické vyšetření (přítomnost klinických známek DLP) • Laboratorní vyšetření (+ event. DNA analýza) • Doplňující vyšetření (UZ MMT, ergometrie, kalciové SCORE, SKG) Anamnéza • Informace o onemocnění v rodině, u samotného pacienta. • Výskyt předčasné ICHS v rodině (výskyt kardiovaskulárních onemocnění u prvostupňových příbuzných: před 55. rokem u mužů a před 60. rokem u žen) Klinické známky DLP Laboratorní vyšetření Standardní odběry, platí: • nalačno: 12 hod. před vyšetřením nic nejíst, pít dostatek neslazených tekutin (id. voda) • 3 dny před vyšetřením již žádný alkohol a žádná zvýšená fyzická aktivita (ovlivnění CK) • před vyšetřením nekouřit • ranní léky lze užít (neplatí ale pro aplikaci insulinu a léků na DM → riziko hypoglykemie) • v případě kontroly v ambulanci se lab. musí odebírat při medikaci hypolipidemiky, aby bylo možno posoudit jejich efekt • nedodržení těchto podmínek = sporná validita získaných hodnot! • odběry lipidů není vhodné provádět v období akutního onemocnění nebo bezprostředně po něm Chylózní sérum Význam stanovovaných parametrů • glukóza • ledvinné parametry (urea, kreatinin) • jaterní soubor (AST, ALT, ALP, GGT) • lipidové spektrum (TCH, LDL-CH, HDL-CH, triacylglyceroly, apolipoprotein A, apolipoprotein B, non-HDL CH) • štítná žláza (primárně TSH, pokud patologické, pak samotné hormony štítné žlázy) DNA analýza V případě podezření na familiární formu některé z DLP: • FH (geny pro apoB, LDLR, PCSK9) • familiární dysbetalipoproteinemie (apoE) • familiární deficit lipoproteinové lipásy (LPLD) Ultracentrifugace lipoproteinů • rozdělení lipoproteinů na základě rozdílné hustoty závislé na poměru mezi lipidovou a bílkovinnou složkou • se stoupající hustotou se velikost lipoproteinových částic zmenšuje • analyzovaná látka vystavena velmi vysokému gravitačnímu zrychlení • diagnostika dysbetalipoproteinemie Doplňující vyšetření – UZ karotid • karotidy dobře přístupné a vyšetřitelné • vyšetřuje se: tloušťka intimy, medie, přítomnost aterosklerotických plátů (detekce subklinické aterosklerózy) • rychlost a směr proudění krve Doplňující vyšetření - ergometrie • zátěžové cvičení na bicyklu / běhacím pásu • monitorace EKG, TK • pokud změny na EKG (arytmie, denivelace ST úseku), vyšetření je pozitivní, vhodné došetřit koronarograficky Doplňující vyšetření - SKG • selektivní koronarografie – při nálezu na ergometrii • hodnocení průchodnosti koronárních tepen pomocí aplikace kontrastní látky Pokročilé zobrazovací techniky - IVUS • Intravascular ultrasound • zavedení UZ sondy přímo do koronárních tepen • hodnocení průsvitu tepen, AS plátů a jejich tloušťky, vlastností tepenné stěny Část VII. Cílové hodnoty cholesterolu Guidelines • odborná doporučení k diagnostice a léčbě dyslipidemií • konsensus odborníků • základem je evidence based medicine Cílové hodnoty • vychází z ESC/EAS guidelines 2016 • hodnoty LDL-CH považované za „bezpečné“, kdy dojde ke zpomalení, optimálně k zastavení progrese aterosklerózy Cílové hodnoty cholesterolu Čím vyšší kardiovaskulární riziko ↓ tím vyšší pravděpodobnost náhlé KV příhody ↓ přísnější cílové hodnoty (nutná o to více agresivní terapie a o to razantnější snížení LDL-CH., aby se co nejvíce zpomalilo poškozování cév) Cílové hodnoty (zjednodušeno) Nízké + střední KV riziko • LDL-CH < 3,0 mmol/l Vysoké KV riziko • LDL-CH < 2,6 mmol/l Velmi vysoké KV riziko • LDL-CH < 1,8 mmol/l Koncept léčby Pro LDL cholesterol platí: Čím níže, tím lépe Část VIII. Možnosti léčby onemocnění, nefarmakologický přístup, ovlivnění KV rizika, eliminace RF Nefarmakologický přístup • dle ESC/EAS guidelines pacienti s KV rizikem < 5 % (bez dalších RF, které by KV riziko navyšovaly) • dietní doporučení + pohybová aktivita, režimová opatření, změna životosprávy, redukce hmotnosti Ovlivnění KV rizika, eliminace RF Některé RF vzniku aterosklerózy lze ovlivnit: • Kouření (lze přestat) – snížení KVR o 50 % • Hypertenze (lze léčit) • Cholesterol (lze snížit – bez medikace / medikací) Další faktory • DM (lze léčit) • Hypotyreóza (lze léčit) Neovlivnitelné faktory • Pohlaví • Věk • DNA (prozatím) Odvykání kouření Proč chci přestat kouřit? • kvůli sobě (zdravotní riziko, společenský handicap, společenská izolace – „zde se nekouří, běžte kouřit jinam“, finanční náklady) • kvůli druhým (nepříjemný zápach, zdravotní rizika) Zanechání kouření má většinou větší význam než snižování cholesterolu Společenská izolace – „klec“ pro kuřáky? Možnosti výběru Dietní doporučení Dietní doporučení Redukce příjmu: • nasycených tuků (smažené pokrmy, máslo, čokoládové polevy, krémové dorty, zákusky…) …vysoký obsah nasycených mastných kyselin, jsou silně proaterogenní. • cukrů (sladké pečivo, sušenky, cukrovinky, slazené nápoje!) Tuky ve výživě Díky vysokému obsahu vodíku ve strukturách MK se při jejich odbourání uvolňuje velké množství energie. • žádoucí příjem esenciálních MK, které neumíme syntetizovat (součást rostlinných olejů) • omezit příjem sádla a živočišných tuků obecně Zdroje esenciálních MK Oleje: • lněný • řepkový • olivový • další rostlinné oleje (slunečnicový, sójový…) Nevhodné ke smažení a fritování (málo odolné proti autooxidaci). Olivový olej obsahuje méně esenciálních MK. Pohybová aktivita Samotná dietní opatření mají jistý vliv, ale nikoli tak výrazný jako tehdy, když jsou kombinována s pohybovou aktivitou. Dieta + pohyb = redukce hmotnosti, změna poměru svalové hmoty / tuk v těle Část IX. Možnosti léčby onemocnění, farmakoterapie Farmakoterapie Bez ohledu na typ zvoleného léku, základem léčby jsou vždy (!) nefarmakologická opatření • dietní opatření • pohybová aktivita Léky jsou určeny pro pacienty, jejichž KV riziko (SCORE) ≥ 5 %, event. ve výjimečných případech (FH). Statiny Základní léčivo k léčbě hypercholesterolemie • inhibitory HMG-CoA reduktázy • snížení vlastní produkce cholesterolu v játrech • pro dlouhodobé užívání • mnoho klinických studií • účinné a bezpečné Statiny Bylo prokázáno, že statinovou léčbou, která sníží LDL-CH o 1 mmol/l, klesá riziko vzniku KV příhod o 20 - 25 %.*) --- *) Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670 - 81. Statinová skupina léčiv • Atorva - statin • Simva - statin • Fluva - statin • Rosuva - statin • Prava - statin • Pitava - statin Ezetimib Ezetimib (Ezetrol®) • inhibice absorpce cholesterolu ze střeva do krve • lze u pacientů, kteří z nejrůznějších důvodů netolerují statiny • v monoterapii velmi slabý účinek, nenahrazuje statiny • kombinace se statiny – synergistický účinek Ezetimib Studie IMPROVE-IT • pacienti s anamnézou akutního koronárního syndromu • přidáním ezetimibu ke statinu dochází k dalšímu snížení LDL-CH přibližně o 24 %. *) • kombinace simvastatinu s ezetimibem signifikantně snížila riziko KV příhod. *) --- *) Cannon CP., Blazing MA., Giugliano RP. et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387 - 97. Pryskyřice • chuťové vlastnosti • poměrně malý hypolipidemický efekt • použití u těhotných žen s familiární hypercholesterolémií a také u dětí. • cholestyramin (Vasosan P®) PCSK9 inhibitory PCSK9 = proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9. Protilátky proti molekule PCSK9 • evolocumab (Repatha®) • alirocumab (Praluent®) Princip účinku iPCSK9 PCSK9 inhibitory • snížení LDL- ch. v průměru o 50 – 60 % *) • do kombinace se statiny • prakticky žádné NÚ --- *) Whayne TF. Jr. PCSK9 inhibitors in the current management of atherosclerosis. Arch Cardiol Mex. 2016 Dec 27. Aplikace iPCSK9 • podkožní injekce jedenkrát za 2-4 týdny • předplněné pero Léčiva na hypertriglyceridemii - fibráty • zástupce: fenofibrát • aktivátor PPAR – α (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) • snižuje hladinu TG inhibicí jejich syntézy a zvýšením jejich clearance. • indukuje β – oxidaci MK a snižuje jejich dostupnost pro syntézu TG a tedy i pro sekreci VLDL částic • stimuluje aktivitu LPL, která TG odbourává • u diabetiků snižují riziko diabetické mikroangiopatie Kombinace léčiv • polypills • v jedné tabletě více účinných látek (komfortní pro pacienta) • jedna tableta na více onemocnění Léky na vysoký cholesterol jsou v kombinaci s: • léky na vysoký tlak • léky na vysoké TAG Výzkum a vývoj nových léčiv • další léčiva ve vývoji • ovlivnění produkce LDL částic na genetické úrovni (si-RNA) • zatím předmětem studií Část X. Možnosti léčby onemocnění, potravinové doplňky Potravinové doplňky • ω - 3 NEMK • red yeast rice • rostlinné steroly a stanoly Část XI. Užitečné kontakty Centra pro léčbu dyslipidemií FN USA • Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc. (vladimir.soska@fnusa.cz) • MUDr. Ondřej Kyselák (ondrej.kyselak@fnusa.cz) tel.: 543 183 192 FN Bohunice • MUDr. Zdeňka Čermáková, Ph.D. (cermakova.zdenka@fnbrno.cz), tel.: 532 233 949 Další centra: http://athero.cz/projekt-medped/pro-pacienty/kontakty/ Projekt MedPed • Make early diagnosis to Prevent early deaths in MedicalPedigrees • aktivní vyhledávání, diagnostika a léčba pacientů s vrozenými formami DLP (především FH) • prevence časných úmrtí na KV onemocnění Ambulance pro odvykání kouření FN USA • MUDr. Ondřej Sochor, Ph.D., ondrej.sochor@fnusa.cz FN Bohunice: • MUDr. Jakubíčková • MUDr. Potrepčiaková • MUDr. Andrea Benejová • MUDr. Monika Šatánková tel.: 532 232 400 Nutriční terapeut Mgr. Tamara Starnovská Oddělení klinické výživy Fakultní Thomayerova nemocnice Praha tamara.starnovska@ftn.cz Tel.: 261 083 516 Konzultace formou odborného konsilia (žádanka ošetřujícího lékaře) Děkuji za pozornost MUDr. Ondřej Kyselák Oddělení klinické biochemie FN USA ondrej.kyselak@fnusa.cz