1
Patofyziologie vylučovacího
systému - část II
Akutní selhání ledvin
Akutní tubulární nekróza
Chronické onemocnění ledvin
Chronická renální insuficience
Renální osteopatie
Chronické selhání ledvin
Uremie
Metody náhrady funkce ledvin
2
Terminologie - selhání ledvin
• patofyziologický stav, kdy ledviny nejsou schopny
― a) vylučovat odpadní produkty dusíkatého metabolismu
― b) udržovat rovnováhu vody a elektrolytů a AB rovnováhu
• ani za bazálních podmínek a to při příjmu biolog. minima bílkovin (0.5g/kg/den) a
dostatečném energet. příjmu
• azotemie = zvýšení koncentrace nebílkovinných dusíkatých látek (kreatinin, urea)
― doprovází selhání ledvin (diagnostický příznak), je konstantní součástí uremického syndromu, ale může
být i bez něj
• uremie („moč v krvi“) = soubor klinických abnormalit (uremický syndrom) v důsledku
selhání ledvin
• selhání ledvin se může vyvinout:
― náhle u člověka, jehož funkce ledvin byla předtím normální = akutní selhání (stav 1 na obrázku)
― je důsledkem chronického renálního onemocnění, kdy docházelo k postupnému poklesu renálních
funkcí = chronické selhání (stav 3 na obrázku)
• synonymum stadium konečného selhání ledvin
(angl. end-stage renal disease, ESRD)
• etiologie
― 1) prerenální
― 2) renální
― 3) postrenální
• u 70% pacientů s akutním renálním selháním
se rozvine akutní tubulární nekróza
3
Terminologie - ledvinná nedostatečnost
• synonymum renální insuficience
• stav, kdy ledviny jsou schopny
udržovat normální složení
vnitřního prostředí za bazálních,
avšak ne za mimořádných
podmínek (např.):
― infekce
― operace
― nadměrný přívod bílkovin, vody
či elektrolytů
• typicky důsledek chronického
onemocnění ledvin (angl.
chronic kidney disease, CKD)
― CKD (stadium 1 - 5) definováno
bez ohledu na etiologii výhradně
na základě GFR (viz tabulka)
• renální insuficience odpovídá stadiu
3 - 4
• renální selhání stadiu 5
4
Autoregulace průtoku krve ledvinou a GFR
GFR 120ml/min/1.73m2
5
Mechanismy zapojené v (auto)regulaci
6
Vztah plazmatické hladiny kreatininu a GFR
• CAVE – GFR významně neklesá při ztrátě do cca 50%
funkčních glomerulů
― nelineární závislost [Kr] a GFR
• při progresivním postižení ledvin (>50% funkčních glomerulů)
není iniciální pokles GFR (do další cca 50% zbylé kapacity)
provázen významnějším vzestupem [Kr]
― při dalším poklesu začnou plazm. hladiny růst strměji
― teprve tehdy má hodnocení plazmatických hladin nějakou
výpovědní hodnotu
• teprve při poklesu GFR >50% se projevují lab. a klin. příznaky
• odhadnutý (estimated) GFR (eGFR)
― výpočet GFR podle plazmatických hladin kreatininu, věku a
hmotnosti
• Cockroft-Gault a jiné rovnice  matematicky zohledňují hyperbolickou
závislost
7
AKUTNÍ SELHÁNÍ LEDVIN (ASL)
8
Kdo je postižen resp. ohrožen ASL
• u 5–20% kriticky nemocných pacientů dojde k episodě ASL, v mnoha
případech doprovázených multiorgánovým selháním (multiorgan
dysfunction syndrome, MODS)
• rozpoznání rizikových pacientů
― pooperační stavy
― operace srdce
― septický šok
― i méně závažné situace u lidí s
• pre-existujícím onemocnění ledvin (sérový Kr >180 μmol/l)
• mnohočetnými komorbiditami (zejm. onemocnění srdce a jater)
― renovaskulární onemocnění nalézáno u 34% starých lidí se srd. selháním!
― pacienti léčení NSAID a ACEI
• zabránění progrese prerenálního ASL do renální formy
― zejm. akutní tubulární nekrózy
• udržení renální perfúze
― izovolémie, srdeční výdej, normální TK
― vyvarování se podání nefrotoxinů
9
Etiologie a patogeneze ASL
• náhle vzniklý významný pokles
glomerulární filtrace a exkrečních funkcí
obou ledvin
― oligurie < 500 ml/den
― anurie < 100 ml/den
― někdy (zřídka) ale 1-2 l moči/den = nonoligurické
ASL
• v důsledku poškození tubulů
• neschopnost ledvin přiměřeně
regulovat solnou a vodní rovnováhu a
vylučovat metabolické odpady
― k odhadu závažnosti plazmatické
koncentrace urey a kreatininu
• etiologie ASL
― prerenální azotemie
― renální azotemie
― postrenální azotemie
• patogeneze
― snížený průtok krve glomeruly
― ztráta filtrační plochy
― nebo zvýšení tlaku v ledvinových tubulech a
v Bowmanově pouzdře
10
Specifické příčiny ASL – pre-renální
• pokles TK s následným snížením
perfuze jinak normálních ledvin
pod pásmo autoregulace
― selhání srdce jako čerpadla
• akutní IM
• arytmie s nízkým minutovým
výdejem
• tamponáda perikardu
― systémová hypovolemie
• ztráta celé krve (hemoragie)
• ztráta plazmy
• ascites (hepatorenální syndrom)
― pokles odporu v systémové
cirkulaci
• sepse
• nepřiměřená antihypertenzní
terapie
― při vzniku akutní tubulární
nekrózy přechází v renální
11
Hepatorenální syndrom
• pre-renální forma ASL u
pacientů s pokročilým
onemocněním jaterního
parenchymu bez klinických,
laboratorních nebo
anatomickým nálezů
postižení ledvin
• patogeneze
― hypovolemie
• kongesce v GIT v důsledku
portální hypertenze
• ascites
• krvácení
― snížení průtoku krve
ledvinami při celkově
hyperkinetické cirkulaci
(typické pro jaterní selhání)
• poklesu TK v důsledku periferní
vazodilatace vede ke konstrikce
aferentní ledvinných cév s
následnou ischemií kůry ledvin
důsledkem aktivace sympatiku
12
Cirkulační abnormality u jaterní cirhózy
13
Specifické příčiny ASL – renální
• postižena určitá strukturní součást ledviny (viz následující obrázek)
― postižení ledvinných cév
• obstrukce ledvinných cév
― embolie do renální arterie
― bilaterální stenosa či trombóza ren. arterie
― trombóza renálních vén
• změněný odpor ledvinných cév
―  postglomeruláního odporu (inhibitory ACE)
―  preglomerulární odpor (intrarenální vazokonstrikce)
• antiflogistika, …
― neznámý mechanismus (reakce na RTG kontrastní látky…)
• poškození ledvinných cév
― vaskulitidy
― hemolyticko-uremický syndrom
― glomerulární nemoci
• rychle progredující glomerulonefritidy
― ak. tubulární poškození (akutní tubulární nekróza)
• ischemie
• toxiny
• obstrukce válci (hemolýza, rhabdomyolýza, paraprotein)
― ak. nemoci intersticia
• toxo-alergické (léky!!
• infekční (hematogenní nebo pyelonefritida)
• idiopatické
14 Rick G. Schnellmann & Katrina J. Kelly
Renální nefrotoxické ASL
15
Akutní tubulární nekróza (ATN)
• etiologie
― ischemická
― toxická
• léky
― antibiotika, antivirotika, antifungicida,
cytostatika
• radiokontrastní nefropatie
• toxiny z prostředí?
• příčiny vulnerability tubulů k ischemii
a účinku toxinů
― nižší perfuze dřeně než kůry, horší
energetika
― lokální zvýšení koncentrace toxinů při
reabsorpci vody
― dodatečné zvýšení koncentrace toxinů
při jejich sekreci
― intracelulární toxicita při jejich
reabsorpci
― změny toxicity při změně pH
• na výsledném stavu se uplatňuje
nejen nekróza ale i apoptóza
16
Patogeneze ATN
17
Reverzibilita ATN
tubulární epitelie regenerují,
ale svou roli hraje i
reperfúzní poškození
18
Vznik válců u ATN
19
Tubular changes in ATN pathophysiology
• morphological changes
occur in the proximal
tubules, including loss of
polarity, loss of the brush
border, and redistribution of
integrins and
sodium/potassium ATPase
to the apical surface.
Calcium and reactive oxygen
species also have roles in
these morphological
changes, in addition to
subsequent cell death
resulting from necrosis and
apoptosis. Both viable and
non-viable cells are shed
into the tubular lumen,
resulting in the formation of
casts and luminal
obstruction and contributing
to the reduction in the GFR
20
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)
• způsobený nejčastěji
bakteriálním toxinem při
některých GIT infekcích (ale i
jinak), který způsobí
poškození erytrocytů
― hemolytická anémie  zdroj
hemoglobinurie  precipitace v
tubulech a jejich obstrukce
― také trombocytopenie 
krvácivé projevy
― enterohgemoragická forma E.
coli
― shigellové dyzenterie
― pneumokokové infekce
• ASL
― nejčastější příčina u dětí
21
Specifické příčiny ASL – post-renální
• obstrukce vývodných cest močových
• bilaterální
• unilaterální u solitární ledviny nebo při současné reflexní
anurii
― i při jednostranné obstrukci v důsledku bolesti při renální kolice
― močové kameny
― benigní hypertrofie prostaty
― tumory prostaty, měchýře, střeva,
ovaria…
― retroperitoneální fibróza nebo
hematom
― neurogenní dysfunkce měchýře
• důsledky mimo ASL (riziko i při poměrně krátké
obstrukci!)
― vzestup tlaku nad obstrukcí
• dilatace pánvičky a kalichů 
hydronefróza  refluxní nefropatie
 infekce  atrofie ledviny
― post-obstruktivní profuzní
diuréza (4l/den)
― hyperkalemická hyperchloremická
renální tubulární acidóza
22
Shrnutí etiologie jednotl. typů ASL
23
Shrnutí patogenetických mechanizmů ASL
24
Změny vnitřního prostředí u ASL (+ dg.)
• rozvoj během několika dnů, ale v zásadě rychle!
•  plazm. koncentrace urey a kreatininu (azotemie)
― pozor – urea v plazmě reflektuje více faktorů (GFR,
katabolismus, nutrici) než kreatinin
• změny poměru Purea/Pkreat
― normálně 40-100:1
• urea je reabsorbována v prox. tubulu zatímco kreatinin ne
• může být normální i u post-renálního ASL
― u pre-renálního ASL často 100:1
• zvýšená reabsorpce při hypovolemii
― u renálního často 40:1
• porucha tubulů a reabsorpce
• plazm. koncentrace K+ (hyperkalemie)
• viz podrobněji později
―  během oligur. fáze
―  během polyur. fáze
• konc. Na+ = závisí na volémii
― normální,  nebo  (diluční hyponatremie)
• metabol. acidóza (vysoký AG)
• retence vody (+ metabolická cca 500ml) =
hypervolemie
25
Fáze a rizika spojená s ASL
• nebezpečí ak. stadia
― hyperkalemie (7mmol/l)
• arytmie, srdeční zástava
― hypervolemie (hyperhydratace)
― isoosmolární
― posléze dilucí hypoosmolární
• hyponatremie  edém mozku  zvýšený intrakraniální tlak
 ischemie a hypoxie mozku  subjektivní projevy (bolest
hlavy, nauzea, zvracení)  porucha vědomí
• nebezpečí objemového a tlakového přetížení srdce
• kongesce až edém plic
• indikace k akutní hemodialýze
― absolutní
• hyperkalemie (7mmol/l)
• metabolická acidóza
• hypervolemie
• klinicky vyjádřená uremie
― (uremie podrobněji viz dále)
― relativní
• progresivní hyperazotemie (kreatinin >500 μmol/l, urea
>35mmol/l)
• hyperkalcemie ( 4mmol/l), hyperurikemie
• přetrvávající oligurie (3 dny)
• časový průběh změn diurézy
― 1. iniciální fáze
― 2. oliguricko-anurická fáze
• (1 - 2 týdny)
― diuretická fáze
• postupný návrat diurézy + porucha
tubulárních funkcí
― 3. polyurická fáze (několik měsíců)
• porucha tubulárních funkcí
― 4. zotavovací fáze
26
Analýza moči u ASL
• koncentrace Na+ v moči:
― při prerenální azotemii, akutní GN či změněném cévním odporu - tubuly fungují dobře a účinně odstraňují Na+ ze
sníženého množství filtrátu (Na+ v moči < 20 mmol/l)
― při poškození tubulů a postrenální azotemii: Na+ v moči > 40 mmol/l)
• frakční exkrece Na+
― FE-Na+ = U-Na/S-Na, norma < 1 %
• osmotická koncentrace moči
― při prerenální azotemii: > 500 mOsm/kg
― při poškození tubulů: < 350 mOsm/kg
27
CHRONICKÉ ONEMOCNĚNÍ
LEDVINNÉ
28
Chronické onemocnění ledvin (CKD)
stadium GFR (ml/min) klinický stupeň terminologický ekvivalent
1 >90
renální funkční rezerva
2 60 – 89 mírná
3 30 – 59 střední
renální insuficience
4 15 – 29 těžká
5 <15 konečné selhání ledvin (ESRD) renální selhání
• progresivní, typicky roky trvající pokles funkce
ledvin
― definováno bez ohledu na příčinu podle stupně 
GFR
• etiologie různá, takřka všechny nemoci ledvin
― 50% - některá forma GN
― 20% - diabetická nefropatie
― 30% - ostatní
• ischemická choroba ledvin
• tubulointersticiální nefritis
• polycystická choroba ledvin
• myelomová ledvina
• hereditární nefritidy
• vaskulární nefroskleróza
• ostatní
29
Patogeneze CKD
• základním patogenetickým mechanizmem je
snižující se počet fungujících nefronů
― příznaky až po zániku >75% nefronů
― v reziduálních nefronech dochází k funkčním a
morfologickým změnám (zpočátku pozitivním)
umožňujícím zvýšení výkonu zbytkových nefronů
• převažující dilatace af. arterioly s intraglomerulární
hypertenzí, průtok plazmy a glomerulární filtrace v
jednotlivém nefronu se zvyšuje
• kompenzační hyperperfuze a hyperfiltrace ve
zbylých nefronech vede k jejich mechanické
zátěži a poškození
― aktivace růstových faktorů (PDGF, IL-1, AG-II,
TGFB, TNF)
― tubulární buňky reziduálních nefronů jsou
vystaveny větší metabolické zátěži (funkční
adaptace reziduálních nefronů)
― pronikání albuminu a později dalších proteinů přes
filtrační membránu a do mesangiálních oblastí
― postupná fibrotizace a glomerulosklerotizace
• pokles GFR, renální nedostatečnost a event.
selhání
• CKD je spojeno s vysokou kardiovaskulární
úmrtností, mnohonásobně převyšující
mortalitu
30
Mean decline in GFR depends on proteinuria
• mean decline in GFR (mL/min)
over a 36-month period in
groups with four different
mean baseline 24-hour urine
protein levels in non-diabetic
patients with chronic renal
failure in the MDRD study
― compared in each of these four
groups are the
• normal blood pressure group
(dashed line; 140/90 mm Hg;
102-107 mm Hg MAP)
• intensive control group (solid
line; 125/75 mm Hg; 92 mm Hg
MAP)
Progressive renal and cardiovascular
disease: Optimal treatment strategies
Matthew R Weir
31
Perpetuace základního onemocnění
• zánik nefronů podmíněný základním
patologickým procesem
• zánik nefronů způsobený funkční a
morfologickou adaptací reziduálních nefronů
• zánik nefronů podmíněný reno-parenchymatózní
sekundární arteriální hypertenzí
― tedy při určitém poklesu počtu nefronů podmíněném
základním onemocněním dochází k progresi CKD
nezávisle na primárním patologickém procesu
• faktory určující rychlost progrese
― neovlivnitelné rizikové faktory
• základní onemocnění
• věk, pohlaví, rasa, genetická výbava jednotlivce
― ovlivnitelné rizikové faktory
• proteinurie
• art. hypertenze
• glykémie
• hyperlipidémie
• obesita
• hyperurikémie
• kouření
32
Časová dynamika změn při CKD a
jejich závislost na GFR
• pokles GFR o cca ¼ nevede ke změně vnitřního prostředí (renální funkční rezerva)
― funkční adaptace tubulů na snížení GFR
• ve stadiu poklesu ¼ - ¾ fyziologické GFR (renální insuficience)
― postupný mírný vzrůst plazmatické koncentrace odpadních látek
• kreatinin, močovina
― urea méně příkře (tub. reabsorpce a osmotická diuréza)
• kyselina močová
• uremické toxiny ?
― postupné selhání adaptace tubulů na snížení GFR
• ve stadiu  ¾ iniciální GFR se jedná o selhání ledvin
s těžkou změnou vnitřního prostředí (= uremie)
• změny jako u ASL
― azotemie
― hypekalemie
― hypervolemie
• a navíc
― anemie
― kostní nemoc
― hypertenze
― polyneuropatie
33
Funkční adaptace reziduálních
nefronů• umožňuje zachování vnitřního prostředí při značném snížení GFR
― dochází ke změnám intenzity tubulárních transportních procesů, které umožňují
zejména udržení vyrovnaného sodíkového, draslíkového a vodního metabolismu
(snížení tubulární resorpce, resp. ve zvýšení tubulární sekrece řady látek)
• intenzitu tubulárních transportních procesů lze klinicky zjišťovat měřením frakčních exkrecí (FE)
sledované látky (jaká část z profiltrovaného množství látky x je vyloučena do definitivní moči)
• změna tubulární reabsorpce sodíku a vody
― normálně reabsorpce Na až 99%, FENa 1%
― při  GFR se musí  reabsorpce z filtrovaného objemu
• FENa může být i 30%
• nicméně pro normál í exkreci Na by stačila GFR 4ml/min
― mechanismus ??? (ANF, prostaglandiny)
• snížení tubulární reabsorpce fosfátu
― normálně renální exkrece fosfátů cca 10-20% filtrovaného množství
― při poklesu GFR stoupá exkrece fostátů na 40% - 100%
• nestačí-li  hyperfosfatémie
• zvýšená sekrece draslíku
― FEK může být i 200%, mechanismus udržující homeostázu K+ až do nízkých hodnot
GFR
• hyperkalémie až při extrémním snížení ledvinných funkcí
― svou roli hraje i zvýšení sekrece mimoledvinnými cestami (GIT)
34
Porucha hormonů a metabolismu u CKD
• poruchy koncentrace hormonů
způsobují ovlivnění řady dalších
systémů
― snížená tvorba
• 1, 25-dihydroxycholekalciferolu
― přispívá k rozvoji renální kostní
choroby (konkrétně osteomalacie)
• erytropoetinu
― neléčená anemie je významným
rizikovým faktorem pro
• kardiovaskulární postižení
(hypoxie)
• rychlejší progresi CKD
• snížení kvality života
• prostaglandinů
― zvýšená tvorba
• angiotensinogenu
― přispívá ke kardiovaskulární
morbiditě a mortalitě
• parathormonu
― přispívá k rozvoji renální kostní
choroby (konkrétně osteodystrofie)
• metabolické abnormality u CKD/CHRI
― poruchy metabolismu bílkovin a aminokyselin
• malnutrice při proteinurii a nižším přívodu bílkovin
potravou
― nízkobílkovinná dieta ale nutná (uremické toxiny?)
• snížení tvorby bílkovin ve svalech (rezervoár AK)
• změny intracelulárních hladin AK ve tkáních i v plazmě
―  esenciální,  neesenciální
― poruchy metabolismu sacharidů (inzulinová
rezistence)
• hyperglykemie na lačno 30% nemocných
• porucha glukózové tolerance při oGTT 60%
nemocných
•  hladiny inzulinu v důsledku periferní tkáňové
rezistence (postreceptorový defekt)
― sekrece inzulinu je navíc stimulována zvýšenou
sérovou koncentrací kalia (inzulin zvyšuje vstup kalia
do buněk)
― poruchy metabolismu lipidů -
hyperlipoproteinémie
• vyskytuje se až u 70% nemocných
• patogeneze sekundární hyperlipoproteinémie je
komplexní
― porušené odbourávání lipoproteinů, zvýšená tvorba
•  VLDL, LDL a TAG,  HDL - aterogenní dyslipidemie
35
Anemie u CKD
• The cause of anemia in patients with CKD is
multifactorial. The most well-known cause is
inadequate erythropoietin (EPO) production
― EPO is produced in the peritubular capillary
endothelial cells in the kidney relying on a feedback
mechanism measuring total oxygen carrying
capacity
• subsequent production of hypoxia inducible
factor (HIF)
― EPO then binds to receptors on erythroid
progenitor cells in the bone marrow(BFU-E and
CFU-E). With EPO present, these erythroid
progenitors differentiate into reticulocytes and
red blood cells (RBCs)
― The absence of EPO leads to pre-programmed
apoptosis mediated by the Fas antigen
• There are other factors in chronic kidney
disease which contribute to anemia
― acute and chronic inflammatory conditions have a
significant impact on anemia in the CKD
population by pro-inflammatory cytokines
decreasing EPO production and inducing
apoptosis in CFU-E.
― inflammatory cytokines have also been found to
induce the production of hepcidin, a recently
discovered peptide generated in the liver, which
interferes with RBC production by decreasing iron
availability for incorporation into erythroblasts.
• Red blood cells also have a decreased life span
in patients with CKD
• Uremic toxins have been implicated as
contributing to apoptosis as the anemia will
often improve after initiation of dialysis
36
ONEMOCNĚNÍ KOSTÍ U CKD
37
Terminologie
• osteoporóza
― převažuje resorbce kosti a zejm. organické
― nízká kostní denzita a zhoršením
mikroarchitektury kostní tkáně s následným
zvýšením fragility
― příčiny: stáří, inaktivita, menopauza
•  pohlavní steroidy (zejm. estrogeny) 
syntéza kolagenu (nemůže probíhat
mineralizace)
• osteomalacie
― neadekvátní mineralizace osteoidu
― příčiny: hypovitaminóza D nebo
hypofosfatemie
• nedostatek kalcia nebo fosfátu v těle
― poměr kalcium : fosfát neumožňující
mineralizaci
• vitamin D  hypokalcémie   PTH  
kalcémie ale  fosfatémie
• osteodystrofie
― následek hyperparathyreodismu
• primární HPTH:  PTH   kalcémie ale 
fosfatémie
• sekundární HPTH (renální osteodystrofie): 
fosfatémie  kalcémie   PTH
― v pokročilém stavu ji provází osteitis fibrosa
38
Hyperfosfatemie/hypokalcemie u CKD
• u CKD je abnormální metabolismus kalcia,
fosforu, parathormonu a vitaminu D
• snížené vylučování fosforu ledvinami v
důsledku poklesu GFR vede k
hyperfosfatémii
― a) přímo snižuje hladinu ionizovaného kalcia,
hypokalcemie stimuluje produkci PTH
• součin kalcia a fosfátů – hydroxyapatit se neztrácí
 extraoseální (zejm. vaskulární) kalcifikace
― b) CKD přímo a i fosfát inhibuje 1αhydroxylázu
v buňkách proximálního tubulu
ledvin a snižuje tak tvorbu kalcitriolu
• nedostatečné vstřebávání Ca z GIT vede k
prohloubení hypokalcémie, která dále zvyšuje
sekreci PTH
• na receptory VDR v příštítných tělíscích se váže
méně kalcitriolu, což vede k oslabení inhibice
transkripce genu pro PTH a k přímému zvýšení
sekrece PTH
― c) blokuje inhibiční vliv kalcitriolu na buňky
příštítných tělísek
― d) má přímý stimulační vliv na buňky
příštítných tělísek
• rozvíjí se sekundární hyperparathyreóza
39
Pathophysiology of secondary
hyperparathyroidism in CKD
• consequence of phosphate retention and
reduced renal production of active
vitamin D, resulting in
hyperphosphatemia and hypocalcemia.
With GFR 70 mL/min, renal excretion of
phosphate can no longer keep pace with
GIT absorption, and phosphorus
retention occurs. Hyperphosphatemia
inhibits the renal 1–alpha-hydroxylase, so
that production of active 1,25 dihydroxy
vitamin D3 by the kidney is reduced.
Vitamin D deficiency then leads to
hypocalcemia as a consequence of
defective gastrointestinal calcium
absorption and skeletal resistance to the
calcemic effect of PTH. The serum-ionized
calcium is the most important factor
regulating PTH secretion. The effects of
calcium on parathyroid cells are mediated
by a membrane-bound calcium-sensing
receptor (CaR). Low serum calcium leads
to an increase in PTH . In contrast, active
vitamin D modulates PTH production in
the parathyroid by binding to the
cytoplasmic vitamin D receptor (VDR).
The vitamin D-VDR complex binds to the
PTH promoter and inhibits the
transcription of PTH mRNA. Thus, vitamin
D deficiency will lead to increased
production of PTH message. A chronic
decrease in vitamin D levels also leads to
parathyroid cell proliferation and gland
hyperplasia.
40
Renální osteopatie
• = minerální a kostní nemoc u CKD (angl.
mineral bone disease, CKD-MBD)
• závažná doprovodná komplikace selhávání
ledvin
• hl. poruchy
― abnormální minerál metabolismus
― zvýšená fragilita kostí a porušená remodelace
• fraktury, bolest, omezená pohyblivost
― kalcifikace v cévách, chlopních a měkkých tkáních
• vznik arteriálních kalcifikací je aktivní proces podobný
formování kosti, na kterém se podílí řada faktorů
― osteopontin, osteoprotegerin, RANKL, RANK, FGF23 a
fetuin A
• MBD obsahuje v nějaké míře všechny kostní
abnormality, tj.
― osteodystrofie (až osteitis fibrosa cystica
― osteomalacie
― osteoporóza
41
Kardiovaskulární dopady CKD a MBD
• kauzální abnormality
― arteriální hypertenze (90% nemocných)
― hyperlipidemie, diabetes
― sekundární anemie (anemická hypoxie)
― hyperhydratace (objemové přetížení)
― kalcifikace cév (arterií) a chlopní
― uremické toxiny
― další
• oxidační stres, hypofibrinolýza
(= trombofilie), homocystein
• projevy
― hypertrofie LK
― ICHS
• oproti non-CKD ICHS zde větší tloušťka medie, menší lumen a
více kalcifikací, rovněž při uremické neuropatii možnost
„němé ischemie“
― arytmie
• důsledkem změn hydratace a koncentrace iontů, event.
proběhlých perikarditid a ICHS (zejména ischemie myokardu
při hypotenzi během dialýzy)
• důsledky
― kardiorenální resp. renokardiální syndrom
• pre-existujíci srdeční onemocnění zhoršuje průběh CKD a
naopak existence CKD má podstatný efekt na
kardiovaskulární systém
42
Pathogenesis of vascular calcification
• Normally, mesenchymal stem cells
differentiate into adipocytes,
osteoblasts, chondrocytes, and vascular
smooth muscle cells (VSMCs). In the
setting of chronic kidney disease (CKD),
diabetes, aging, inflammation and
multiple other toxins, these VSMCs can
de-differentiate or transform into
chondrocyte/osteoblast-like cells by
upregulation of transcription factors
such as Runx2 and Msx2. These
transcription factors are critical for
normal bone development and thus their
upregulation in VSMCs is indicative of a
phenotypic switch. These
osteo/chondrocytic-like VSMCs then
become calcified in a process similar to
bone formation. These cells lay down
collagen and non-collagenous proteins in
the intima or media and incorporate
calcium and phosphorus into matrix
vesicles to initiate mineralization and
further grow the mineral into
hydroxyapatite. Ultimately, whether an
artery calcifies or not depends on the
strength of the army of inhibitors
standing by in the circulation (fetuin-A)
and in the arteries
• MGP = matrix gla protein; OP =
osteopontin; PPi = pyrophosphate
43
CHRONICKÉ SELHÁNÍ LEDVIN
44
Chron. selhání ledvin = CKD stadium 5 = ESRD
• konečným stavem je
svraštělá ledvina
• v tomto konečném stadiu s
symptomatologií uremie
• nutná
― velmi intenzivní
konzervativní léčba
― teď již jen symptomatická
•  příjmu tekutin
•  příjem Na+, K+
•  příjem bílkovin
• léčba komplikací
― anemie, kostních, hypertenze,
infekcí…
• úprava dávkování léků!!!
― náhrada funkce ledvin
• dialýza
• transplantace
― etiologie nejčastějších příčin
CKD progredujících do ESRD
45
Symptomy urémie
• vnitřní prostředí
― hyperkalemie, hyponatremie, hyperfosfatemie, hypokalcemie, hypermagnezemie,
metabolická acidóza, hyperlipidemie, hyperurikemie, azotemie
• krevní oběh
― hypervolemie, edémy, hypertenze , perikarditika, uremická kardiomyopatie,
arytmie, ateroskleróza (ICHS)
• respirační systém
― plicní edém, pleuritida
• nervový systém
― únava, insomnie, leatrgie, neuropatie, zmatenost, křeče, mozk. edém, syndrom
neklidných nohou, erektilní dysfunkce, koma
• gastrointestinální trakt
― anorexie, nauzea, zvracení, gastritida, peptické vředy, krvácení do GIT, malnutrice
• krev
― anémie, hemolýza, abnormality koagulace, imunodeficit
• kosti
― renální osteopatie, pseudodna, bolesti, nepohyblivost
• ostatní
― náchylnost k infekcím, parotitis, svědění kůže, amenorea, …..
příčina úmrtí u většiny pacientů s CHSL
46
Hyper- a hypokalemie
• 98% K+ v ICF
• 35-50x více než v ECF (3.8 – 5.5 mmol/l)
• Na+/K+ ATP-áza
• vyšší permeabilita membrány pro K+ než
pro ostatní kationty
• příspěvek ke klidovému membránovému potenciálu
― pasivní tok K z buňky podél koncentračního gradientu
limitovaný intracelulárními anionty
• změny kalemie v ECF jsou časem reflektovány v ICF
• poruchy bilance K v organizmu:
• nadměrný příjem při funkčních ledvinách není problém
• snížené vylučování při insuficienci ledvin
• poruchy distribuce - celá řada faktorů ovlivňuje
distribuci draslíku mezi ECT a ICT prostorem:
― zánik buněk/ hemolýza
― osmolarita
― acidóza
• Regulace [K+]v ECF
― (1) změny distribuce K+ (přesuny z ECF do ICF)
• pH, inzulin, adrenalin
― (2) exkrece ledvinami
• aldosteron, [K+]
2 K+
ATP
3 Na+
2 K+
ATP
3 Na+
2 K+
ATP
3 Na+
K+
Na+
intersticium buňka distálního tubulu lumen
a sběracího kanálku
ALDOSTERON
nadledvina
angiotensin II
K+
adrenalin
inzulin
47
Efekt hyper-/hypokalemie na srdce
• efekt závisí na absolutní velikosti odchylky
(= o kolik) a rychlosti s jakou ke změně došlo
(= a jak rychle)!!!!
― tedy velký rozdíl mezi rizikem u akutního a
chronického selhání ledvin
• hyperkalemie
― zvyšuje excitabilitu posunem klid.
membránového potenciálu k prahovému
• pasivní tok K z buňky podél koncentračního gradientu
limitovaný intracelulárními anionty, při vzestupu K v
ECF retence v ICF a depolarizace
― zpočátku rovněž zrychluje repolarizaci (fáze 3)
• aktivační substrátový efekt na Na+/K+ ATP-ázu
(vysoká dostupnost K+ pro výměnu)
― později brání (opožďuje) vysoká [K] repolarizaci
• malý koncentrační gradient
― nakonec při K+ zástava srdce
• inhibiční efekt na Na+/K+ ATP-ázu (nemůže
pumpovat proti extrémně vysoké koncentraci K+ v
ICT)
• příliš velké přiblížení k prahovému potenciálu (nebo
až překročení) znemožňuje otevření Na+ kanálů
48
Hyperkalémie (K+ >5.5 mmol/l)
• postiženy zejména svalové bb. (všechny!)
― příčně pruhované
― hladké
― myokard
• projevy
― arytmie (EKG):
• do 7 mmol/l
― hrotnaté T vlny
― rozšíření QRS
― prodloužení PR intervalu
― oploštění P vln
• nad 7 mmol/l
― snižováni voltáže
― bradykardie
• nad 8 mmol/l
― „sinusoidální kmit“
― idioventrikulární rytmus
― zástava
― parestezie, hyporeflexie,
obrny a zácpa
49
NÁHRADA FUNKCE LEDVIN -
METODY
50
Metody náhrady funkce ledvin
• mimotělní metody
―hemodialýza
―hemofiltrace
―hemodiafiltrace
• kombinace obou
• peritoneální dialýza
• transplantace
51
Princip hemodialýzy
• první „umělou ledvinu“ použil Kolff v
roce 1943 v Holandsku, u nás 1955
• hlavní fyzikální principy
― difúze a ultrafiltrace přes semipermeabilní
membránu
• podél koncentračního resp. tlakového
gradientu
― protisměrný tok dialyzační tekutiny a krve v
mimotělním okruhu
• standard regimen
― three times a week, 3–4 hours per
treatment schedule
• dialyzační roztok
― urea, kreatinin, draslík a fosfát difundují
do dial. roztoku (vysoká konc. v krvi, nízká v
roztoku)
― koncentrace sodíku a chloridů jsou stejné,
aby se zabránilo ztrátám
• přebytek vody jako takové odstraněn
ultrafiltrací
― bikarbonát je v dial. roztoku ve vyšší
koncentraci než v krvi, aby se korigovala
acidóza
― glukóza se přidává podle aktuální glykemie
pro prevenci hypoglykemie
52
Cévní přístupy
― dočasný - pro omezený
počet výkonů
• dvojcestný katetr (v.
subclavia, v. jugularis, v.
femoralis)
• rizika: krvácení, trombóza,
stenóza, infekce
― trvalý - u nemocných v
pravidelném dialyzačním
programu
• arteriovenózní podkožní
píštěl (fistule)
― mezi a. radialis a v.
cephalica
• syntetický štěp
― umělé cévní protéza
― dříve žilní štěpy
53
Vedlejší efekty a komplikace HD
• hypotenze
― nejčastější, až u 30% dialýz
• křeče
― druhá nejčastější komplikace - častěji v DK
― v důsledku deplece tekutin následkem nepřiměřené ultrafiltrace
nebo iontové dysbalanci při nevhodném dialyz. roztoku
• iontové poruchy
― vzácnější, při technické poruše přístroje (nevhodném dialyzačním
roztoku
• disekvilibrační syndrom
― u akutních pacientů s vysokou predialyzační koncentrací urey a při
nepřiměřeně rychlé HD
• rychlý pokles urey v krvi provázen pomalým poklesem v likvoru
• zvýšená osmolalita likvoru způsobí nitrolební hypertenzi a edém mozku
― svůj efekt má i metabolická acidóza
• during HD plasma bicarbonate (HCO3
– ) level rapidly increases, but
bicarbonate cannot readily pass across the BBB, whereas carbon dioxide
(CO2 ) diffuses rapidly. The initial increased passage of carbon dioxide into
the CSF and brain leads to a reduction in pH (Henderson-Hasselbach
equation), and intracellular acidosis results in the breakdown of
intracellular proteins to create idiogenic osmoles that create an osmotic
gradient for water movement into the brain.
― ukončení dialýzy a antiedematózní terapie
• infekce (zejm. endokarditida a osteomyelitida)
• dlouhodobě (neuropatie, amyloidóza)
54
Princip náhrady funkce ledvin (HD vs. PD)
55
Hemofiltrace (HF)
• při hemofitraci se přechod látek přes
membránu děje výhradně filtrací (tedy
konvekce, ne difuze) přes vysoce propustnou
membránu – hemofiltr
― do přístroje přiváděna jen krev, nepoužívá se
dialyzační roztok
― membrány o velké propustnosti odstraňují
i látky s většími molekulami, odstraňování látek
tvořené malými molekulami je nižší než při
hemodialýze
• aby očišťování krve bylo dost účinné, musí být
množství filtrované tekutiny dostatečně velké
(asi 30-100 litrů při jedné proceduře nebo
kontinuálně)
― typicky použití u ASL
• objem odfiltrované tekutiny se nemocnému
nahradí speciálním sterilním roztokem
56
HD vs. HF
57
Transplantace ledvin
• nutnost „získání“
náhradní ledviny
― kadaverózní
― od žijícího dárce
• imunologická
kompatibilita
― riziko rejekce
• hyperakutní
• akutní
• chronická
― rizika spojená s
imunosupresívní terapií
58