Adobe Systems Genetika NT – jaro 2020 1 MONOGENNÍ ONEMOCNĚNÍ VE VZTAHU K VÝŽIVĚ Osnova Monogenní dědičnost ve vztahu k výživě • •Autosomálně dominantní – AD příklady onemocnění • • •Autosomálně recesivní – AR příklady onemocnění DNA-Gen.jpg Monogenní dědičnost •dědičnost vázaná na jeden gen •Mendelovy zákony •vnější prostředí nemá vliv •vzácná onemocnění – incidence menší než 5/10 000 (tj. méně než 1 postižený na 2 000 jedinců) •více než 8 000 různých vzácných onemocnění Výsledek obrázku pro mendelovy zákony Typy monogenní dědičnosti •autosomálně dominantní – AD •autosomálně recesivní – AR •X-dominantní – XD •X-recesivní – XR •mitochondriální dědičnost.jpg Autosomálně dominantní dědičnost •dominantní alela uložená na autosomech - autosom = nepohlavní chromosom •sleduje se přenos znaku podmíněného dominantní alelou •fenotypový projev: - heterozygot – Aa - dominantní homozygot – AA •neúplná dominance: - heterozygot – Aa – méně závažný fenotypový projev - dominantní homozygot – AA – plné fenotypové vyjádření à těžké formy onemocnění •fenotypově zdraví jedinci - recesivní homozygot – aa – nepřenáší mutaci na další generace Autosomálně dominantní dědičnost •obě pohlaví jsou postižena stejně často • •vertikální typ dědičnosti •alespoň jeden rodič je postižen •nemoc je přítomna v každé generaci • •riziko postižení pro potomky a sourozence • postiženého je 50 % • D:\Škola\PGS\Genetika přednáška\AD.png Příklady AD onemocnění I. •Brachydaktylie •Polydaktylie •Achondroplazie •nedokonalý vývoj kostních chrupavek způsobující trpaslictví • •Huntingtonova choroba – neurodegenerativní onemocnění • •Marfanův syndrom •onemocnění pojivové tkáně způsobující abnormálně vysoký vzrůst, štíhlou postavu a srdeční defekty a onemocnění očí (zejména poruchy oční čočky) polydaktilie.jpg Zdr. Obr.: https://www.allmystery.de/i/t2d5ae0_polydaktylie.jpg Příklady AD onemocnění II. • •Familiární hypercholesterolémie • •Monogenní formy diabetu • •Vnímání chuti fenyltiokarbamidu (PTC) 41.jpg Familiární hypercholesterolémie I. Familiární hypercholesterolémie II. •výskyt v populaci •1:500 heterozygotní forma •1:1 000 000 homozygotní forma •mutace: •LDLR genu, který kóduje LDL receptor •apolipoproteinu B (ApoB), který je součástí LDL a váže se na tento receptor • •gen pro LDL receptor – krátké ramínko 19. chromozomu ucpana_tepna.jpg Mechanusmus: Jde o deficit LDL-receptorů (tj. apoB-receptorů) na povrchu fibroblastů, adipocytů a buněk hladké svaloviny (u homozygotů), nebo o jejich snížení (u heterozygotů). LDL se neodbourávají normálním způsobem, hromadí se v cirkulaci a poškozují stěnu cév. Zároveň je narušena regulace syntézy apoproteinu B – zvýšená syntéza v játrech a snížený katabolismus v extrahepatálních buňkách. LDL se neodbourávají pomocí regulovaných LDL-receptorů, ale jiným způsobem („scavenger“ cells – „zametací“ neboli „odklízecí“ buňky), LDL-cholesterol není internalizován v LDL-receptorových buňkách. Tím nedochází k inhibici klíčového enzymu pro syntézu cholesterolu, kterým je reduktáza hydroxymetylglutaryl-CoA (HMG-CoA-reduktáza); proto není potlačována syntéza cholesterolu v buňkách a je aktivována tvorba esterů cholesterolu, které se ukládají v intimě cévní stěny. chr.gif Familiární hypercholesterolémie III. •porucha vychytávání LDL částic prostřednictvím LDL receptoru à akumulace LDL • •nemetabolizuje se přijatý CH ze stravy •nedochází k utlumení 3HMGCoA-reduktázy à zvýšená syntéza CH • •deficit LDL receptorů (homozygot – AA) •dvě mutované alely- onemocnění již v dětství či během puberty (IM před 20. rokem života) • •snížení LDL receptorů (heterozygot – Aa) •jedna mutovaná alela – onemocnění ve věku 30–40 let • LDL.jpg Familiární hypercholesterolémie IV. •klinicky: ukládání CH na různých místech v těle: oční víčka, vnější obvod duhovky •biochemický nález: hypercholesterolémie homozygoti: 16–23 mmol/l (LDL >10 mmol/l) heterozygoti: 7–15 mmol/l (LDL >5 mmol/l) •vysoké riziko vzniku KVO v nízkém věku •prognóza: riziko KVO až 25x vyšší než u zdravé populace • u homozygotů je riziko KVO až 100x vyšší 132.jpg ch.jpg Familiární hypercholesterolémie V. •horší odpověď na léčebná opatření • •heterozygotní forma •strava s nízkým obsahem CH a nasycených tuk •statiny, sekvestranty ŽK, jiná farmaka • • •homozygotní forma •vysoké dávky statinů •inhibice proteinu PCSK9 •LDL aferéza (odstranění LDL z plazmy na principu dialýzy) https://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2014/05/02.pdf MODY1.png Monogenní formy diabetu •více než 20 genů je spojeno s monogenními formami DM •zastoupení v populaci 1–3 % • •MODY (Maturity-onset of diabetes of the young) •NDM (Neonatal diabetes, diabetes novorozeneckého věku) • MODY.jpg MODY (Maturity-onset of diabetes of the young) •DM adultního typu, vyskytující se v mladém věku •předpoklad AD dědičnosti se třemi variantami mutací •Gen pro MODY 1 – dlouhé raménko 20. chromosomu •Gen pro MODY 3 – dlouhé raménko 12. chromosomu •Gen pro MODY 2 – mutace genu pro glukokinázu – krátké raménko 7. chromosomu • •hepatální nukleární faktory (HNF) •inzulinový promotorový faktor (IPF) • • à transkripční faktory důležité pro normální vývoj pankreatických ostrůvků • Typy monogenního diabetu vycházejícího z porušené funkce beta buněk Výstřižek.PNG MODY 2. typu = mutace genu pro glukokinázu •krátké raménko 7. chromosomu – přes 195 mutací •glukokináza – enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát (G-6-P) à stimulováno inzulinem à nižší aktivita omezí vnímavost b-buněk vůči hyperglykémii, a tím snižuje inzulinovou sekreci •Klinicky: •defekt inzulinové sekrece s mírnou hyperglykémií na lačno •glykémie v rozmezí 5,5–9,0 mmol/l (nad 10mmol/l zřídka) – většinou asymtomatičtí (náhodné zjištění) •HbA1c na horní hranici normy •při oGTT je vzestup glykémie mezi 0.–120. minutou nízký •specifické protilátky proti B-buňkám nejsou přítomny • Norma HbA1c = ≤ 38 mmol/mol Norma glykémie do 5 mmol/l http://www.lmg.cz/?page_id=545 MODY 2. typu = mutace genu pro glukokinázu •vyšetření: RA, glykémie rodičů, dynamické zátěžové testy, stanovení autoprotilátek, HbA1c, genetické vyšetření •cílové hodnoty glykémie à 8 mmol/l •u mladých pacientů není léčba nutná •ve vyšším věku může progredovat do fáze diabetu 2. typu à zahájení léčby dietou, PAD nebo inzulinem •dodržovat zásady správného stravování a pohybové aktivity •udržet optimální tělesnou hmotnost MODY 1. a 3. typu = defekt transkripčních faktorů •HNF-1α diabetes (MODY3) – heterozygotní mutace v genu pro hepatocytární nukleární faktor 1α •HNF-4α diabetes (MODY1) – vzniká na podkladě heterozygotního nosičství mutace genu pro HNF-4α •u HNF-4α diabetu: tendence k novorozenecké makrosomii (přítomno u 56 % nositelů mutace) dm.jpg Klinická charakteristika MODY 1 a 3 I. •časný vznik •není plně závislý na inzulinu à zachovaná částečná funkce pankreatu (detekovatelný C-peptid) •chybí známky autoimunity •glykémii nalačno – normální •glykémie ve 120. minutě – diabetická •pozitivní glykosurie při relativně normální glykémii způsobená sníženým renálním prahem pro glukózu •platí zvláště pro screening nediabetických příbuzných pacientů s HNF-1α diabetem (MODY 3) c-peptid.jpg Klinická charakteristika MODY 1 a 3 II. •Terapie: dieta, deriváty sulfonylurey •důležitost compliance pacienta s lékařem à dlouhodobě léčen perorálními antidiabetiky s malým rizikem rozvoje chronických diabetických komplikací •nedodržování léčebných opatření – akcelerace komplikací Komplikace MODY 1. a 3. typu •↑ riziko mikrovaskulárních komplikací üdiabetická nefropatie üdiabetická retinopatie üdiabetická neuropatie •↑ riziko makrovaskulárních komplikací üateroskleróza üICHS, ICHDK, ICHCNS •komplexní péče, nutriční péče, sledovat TK, hladiny lipidů komplikace.jpg https://www.medicinapropraxi.cz/pdfs/med/2008/09/08.pdf neonatal DM.jpg NDM – novorozenecký diabetes •před 6. měsícem života (občas 6.–12. měsícem) • •prevalence 1: 400 000 - 500 000 živě narozených dětí • • druhy: •tranzientní (TNDM): vymizí do 12 týdnů života, léčba inzulinem •permanentní (PNDM): celoživotní léčba reagující lépe na deriváty sulfonylurey, než na inzulin • • prevalence.jpg Tranzientní NDM •1/3 pacientů – paternální přenos •etiologie ne zcela jasná •anomálie na 6. chromosomu •paternální duplikace •paternální isodisomie •defekt methylace • •příznaky: hyperglykémie, intrauterinní růstová retardace, neprospívání, dehydratace, negativní protilátky • •terapie: inzulin (výrazné zlepšení); pozdější relaps není vyloučen http://www.lmg.cz/wp-content/uploads/cteni17.pdf Permanentní NDM •mutace genů kódujících struktury kaliového kanálu •trvalé otevření kaliového kanálu a tedy nemožnost uvolnění inzulinu z granulí à těžká inzulinopenie •často chybná diagnostika jako DM1 •DEND syndrom: epileptické záchvaty, opožděný vývoj, psychomotorická retardace, hypotonie atd. •porucha vývoje pankreatu •neschopnost vstřebávat v tucích rozpustné vitaminy patologická stolice •terapie: deriváty sulfonylurey http://www.lmg.cz/wp-content/uploads/cteni17.pdf Vnímání chuti fenyltiokarbamidu (PTC) •schopnost cítit hořkou chuť látky PTC à přírodní analog např. v brokolici či růžičkové kapustě •alespoň jedna dominantní alela T (TT, Tt) à chuť cítíme = chutnači •recesivní alela - tt à hořkou chuť necítíme = nechutnači •gen TAS2R38 uložen na 7. chromosomu •výhodné – zejména v lovecko-sběračské historii à varuje člověka před jedovatými rostlinami http://pavel-lizal.webnode.cz/sledovane-znaky/ http://technet.idnes.cz/horky-zivot-ch8-/veda.aspx?c=A160725_150854_veda_mla chromosom7.jpg Jak může tento znak ovlivnit složení stravy a stravovací návyky? nechutnači •více konzumují brukvovitou zeleninu (italská populace) •muži častěji konzumují alkohol, hořké čaje a kávu (indická populace) •u žen sklon k přejídání (Amišové) •děti jsou častěji obézní •častější potíže se štítnou žlázou amisch.jpg https://pavel-lizal.webnode.cz/sledovane-znaky/ Česká populace? •populace Jihomoravského kraje: •¾ chutnači •nechutnači jsou vzácnější •častější u žen zajímavost •jazyk do korýtka •populace Jihomoravského kraje – 72 % rolujících jazyk-korytko.jpg Autosomálně recesivní dědičnost •recesivní alela uložená na autosomech autosom = nepohlavní chromosom • •sleduje se přenos znaku podmíněného recesivní alelou •fenotypový projev: recesivní homozygot – aa •obě pohlaví jsou postižena stejně často AR.png Autosomálně recesivní dědičnost •horizontální typ dědičnosti •rodiče jsou obvykle zdrávi (heterozygoti – přenašeči) •nemoc se projeví u potomků (= typicky „ob generaci“) •riziko pro sourozence 25 % •pravděpodobnost je vyšší u příbuzenských sňatků recesivní.jpg Příklady AR onemocnění •Cystická fibróza •Fenylketonurie •Galaktosémie •Wilsonova choroba •Srpkovitá anémie •Thalasémie další onemocnění z dědičných poruch metabolismu - mutován gen, jehož produkt (enzym) je důležitý pro chod určité metabolické dráhy, která je tímto defektem narušena Cystická fibróza I. •autosomálně recesivní onemocnění •gen pro CFTR se nachází na dlouhém raménku 7. chromosomu (objeven roku 1989) •onemocnění charakterizované mutací chloridového kanálu •tvorba abnormálně vazkého sekretu v plicích a pankreatu • •prevalence v ČR 1: 2 500 (ročně 35–45 dětí) •množství nosičů mutované alely až 3–4 % z celé populace CF.jpg CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) Mutace I.-III. třídy jsou spojeny s pankreatickou insuficiencí a časnější mortalitou. Vztah mezi genotypem a závažností plicního postižení není tak těsný a rozsah poškození plic je ovlivněn dalšími tzv. „modifikujícími“ geny, které regulují lokální plicní obranné mechanismy a procesy zánětlivé odpovědi. CF prevalence.png Cystická fibróza II. •porucha transportu iontů (chloridový kanál regulovaný cAMP) v apikální membráně epiteliálních buněk •v potu velké koncentrace Cl- a Na •↑ koncentrace Cl- vede k excesivní reabsorbci Na •Na pasivně následován vodou à dehydratace hlenu a zvýšení viskozity mutace_zdravá.jpg mutace CF.jpg http://zdravi.euro.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/cysticka-fibroza-300862 Cystická fibróza III. •periciliární tekutina u CF izotonická à narušení obranyschopnosti à infekce à další tvorba hlenu • •dysregulace cytokinové sítě – ↑ IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa • •snížení protizánětlivá složka – antiproteázy a glutathion • •existence primárního zánětu – už ve 4. týdnu života •sekundární zánět (mikrobiální) nastupuje později CFcelek.jpg Cystická fibróza IV. •respirační systém •GIT •reprodukční systém • •neprospívání, chuť k jídlu •nedostatečné štěpení potravy •objemné stolice, steatorea •porucha růstu, opakované sinusitidy, paličkovité prsty •bronchiolitida, kašel, chronické infekce •osteoporóza •riziko vzniku DM1 (10 %) • •deficity A, D, E, K, minerálních látek i stopových prvků • Cystická fibróza V. •substituce pankreatických enzymů •E: 130–200 % normy •suplementace A, D, E, K, Ca, P, Fe, Zn, Se, Mg • •pravidelná strava •výživná dieta, bez omezení •plnotučné potraviny •nutriční obohacení modulovanými dietetiky (Fantomalt, Maltodextrin, Protifar, MCT oleje) •sipping, EV, PV pkuu.jpg Fenylketonurie (PKU) I. •AR onemocnění •výskyt 1:10 000 (ročně cca 10 případů) •gen se nalézá na 12. chromosomu •mutace v obou alelách genu pro fenylalaninhydroxylázu à podíl na přeměně fenylalaninu na tyrozin •mutace způsobí nepřítomnost enzymu nebo jeho menší účinek •hromadění fenylalaninu až do toxických hladin •mírná formě PKU – hyperfenylalaninémie PKU.jpg Fenylketonurie II. •PKU se projeví po narození se začátkem kojení • •vysoká hladina Phe způsobí poškození mozku • •během kojeneckého a batolecího věku rozvoj mentální retardace (pokud není zahájena léčba) • •diagnostika: v rámci novorozeneckého screeningu screeningnov.jpg Fenylketonurie III. •léčba: celoživotní dieta s omezeným množstvím fenylalaninu •rozmezí Phe v krvi 120–300; 250–600 µmol/l v závislosti na věku •speciální výživa a přípravky – bílkovinné směsi bez Phe •příjem PHE z jednotlivých potravin – propočítávat •1 g bílkovin = 27–56 mg Phe (dle druhu potravin) •pozor na potraviny slazené aspartamem •kritické období – maternální PKU milupa.jpg Maternální PKU I. syndrom maternální PKU = fenylalaninová embryopatie •před početím: genetická poradna s partnerem •zátěžový test s L-Phe u partnera k vyloučení nosičství PKU •DNA analýza PAH genu (pokrývá 95 % mutací) • •3–6 měsíců před početím nutná přísná nízkobílkovinná dieta • •cílová hodnota Phe v krvi 1-4 mg/dl, tj. max. 250 μmol/l • •ve stravě minimálně 75 g B/den •ne méně než 2 500 kcal/den •ve 12., 20. a 32. týdnu gravidity genetický ultrazvuk plodu • těhotenství.jpg H1D4z472TJZabUTJs7Jddxi8.jpeg Maternální PKU II. Důsledky nedodržení diety: matka - porucha exekutivních funkcí (plánování) - vizuálně-prostorový deficit - poruchy nálady, poruchy chování plod - vysoké hladiny Phe poškozují plod - mentální retardace, mikrocefalie, srdeční vady - plod je postižen bez ohledu na svůj genotyp mikrocefalie.jpg gala.jpg Galaktosémie I. •AR onemocnění dědičné onemocnění •incidence: 1:35 000–50 000 •mutace genu GALT (krátké raménko 9. chromozomu) •popsáno více než 230 mutací (nukleotidové substituce) •deficit galaktóza-1-fosfát-uridyltransferázy (metabolizuje galaktóza-1-fosfát na UDP-galaktózu) •patologické hromadění galaktóza-1-fosfát v játrech, ledvinách, mozku, střevu a v oční čočce alternativní cestou se metabolizuje na galaktitol à působí toxicky na hepatocyty, neurony, tubulární buňky ledvin atd. galakto.jpg https://is.muni.cz/th/381475/lf_b/Galaktosemie_Zehnalkova.pdf Galaktosémie II. •příznaky: po zařazení mateřského mléka do stravy – zvracení, ikterus, sepse, katarakta, zvýšení JT, jaterní selhání, porucha koagulace, letargie, křeče •terapie: při podezření – ihned vyloučit laktózu ze stravy •při potvrzení diagnózy – celoživotní bezlaktózová strava •prognóza: nemusí být příznivá ani u včas rozpoznaných, à dítě bylo galaktóze vystaveno již intrauterinně (galaktóza prochází placentou) •poruchy řeči, kognitivní poruchy, IQ kolem 85 •u dívek hypergonadotrofní hypogonadismus bezlaktóz.jpg Další onemocnění dědičných poruch metabolismu I. •poruchy metabolismu S, T, B • •novorozenecký screening – 18 onemocnění (1.6.2016) • •aktivní celostátní vyhledávání chorob •odběr 48–72 hodin po narození • •stanovení koncentrace určitých látek ze suché kapky krve •nemocné dítě cca 1:1150 narozených • •www.novorozeneckyscreening.cz screening.jpg novorozenecky_screening.png wil.jpg Wilsonova choroba I. •AR dědičné metabolické onemocnění prevalence: •homozygoti (AA) 1:25 000–30 000 •heterozygoti (Aa) 1:90 •mutace genu ATP7B na 13. chromosomu •gen kóduje ATPázu transportující měď •porucha exkrece mědi do žluče a inkorporace mědi do apoceruloplasminu v hepatocytech •abnormální hromadění mědi v játrech à poškození jaterních buněk mozku à poruchy funkce CNS Wilsonova choroba II. •klinicky: tremor, zhoršení ve škole, rukopis, psychické změny, anémie, jaterní fibróza à cirhóza •u 5 % postižených se onemocnění projeví jako fulminantní jaterní selhání •snížená sérová hladina ceruloplazminu •zvýšené vylučování mědi močí •zvýšený obsah mědi v játrech wilson.jpeg Wilsonova choroba III. •celoživotní léčba •omezení potravin bohatých na měď (čokoláda, kakao, mořské ryby, vnitřnosti, švestky) • •podávání léků chelatujících měď (Penicilamin 1000 mg/den) • •Zn – snižuje resorpci mědi ve střevě • •transplantace jater játra.jpg cancer.jpg Monogenně podmíněná nádorová onemocnění I. •cca 5 % z celkového počtu novotvarů •nevhodné vyjádření jednoho genu •malý vliv vnějšího prostředí •zpravidla – geny pro proteiny řídící buněčný cyklus mutace.png Monogenně podmíněná nádorová onemocnění II. •familiární výskyt •mutace postihuje všechny buňky organismu již od vzniku zygoty (tzv. zárodečná mutace) •jedinec vstupuje do života se znevýhodněnou pozicí každé buňce těla •vysoká pravděpodobnost rozvoje onemocnění (až 80–90 %) •vývoj nemoci již v mladém věku •prevence obtížná •zásady správné výživy mohou oddálit nástup onemocnění lékař.jpg Monogenně podmíněná nádorová onemocnění III. •HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer, též Lynchův syndrom) – AD dědičnost •FAP (familiární adenomatózní polypóza) •hereditární nádor prsu a ovaria •MEN (mnohotná endokrinní neoplazie) současný výskyt tumorů několika endokrinních žláz •Liův-Fraumeniho syndrom - mutace tumor-supresorového genu p53 http://www.lynch.cz/ lactose_intolerance.jpg Laktózová intolerance I. •snížená aktivita laktázy à potíže se štěpením laktózy • •novorozenecký a kojenecký věk – vysoká aktivita laktázy • •přechod na smíšenou stravu – pokles až ztráta laktázové aktivity à geneticky determinováno (ne monogenně) laktóza.jpg Laktózová intolerance II. •snížení aktivity laktázy – laktázová insuficience à homozygotní jedinci s CC genotypem v promotorové oblasti laktázového genu – tolerance laktózy •vymizení aktivity laktázy – laktózová intolerance à bolesti břicha, nadýmání, průjem voda voda laktóza Bakteriální kvašení Průjem plynatost Tenké střevo Tlusté střevo Laktózová intolerance III. Historicky •mléko z domestikovaných krav je cenným nutričním zdrojem po více než 8000 let, zvláště ve společenstvech, jež byla schopna laktózu trávit – evoluční výhoda •populace severní-střední Evropy byla v neolitu vysoce závislá na mléce a tak vznikl silný selekční tlak na laktázovou perzistenci •Vztah laktózové intolerance k vitaminu D severní zeměpisná šířka – zdroj mléko, mléčné výrobky jižní zeměpisná šířka – zdroj sluneční záření (UVB) sun.jpg Laktózová intolerance IV. lakto.jpg https://academic.oup.com/mbe/article/31/4/975/1108992/Direct-Estimates-of-Natural-Selection-in-Iber ia DĚKUJI ZA POZORNOST mimon.jpg