Vztah komplexních chorob a prostředí Jan Kučera 150663@mail.muni.cz s ohledem na výživu Milí kolegové, Vzhledem k okolnostem byla tato přednáška vykuchána na minimum a v poznámkách opatřena komentáři, které Vám (doufám) usnadní učení. Ledasco se dočtete i ve skriptech. Další relevantní zdroje jsou v poznámkách. V případě jakýchkoli nejasností mě neváhejte kontaktovat. U komplexních chorob hraje prostředí (životní styl, strava, expozice) významnou úlohu. Nutrienty neslouží pouze jako zdroj energie („palivo“), ale jsou schopny ať už ´přímo nebo po metabolizaci ovlivňovat genovou expresi Metabolický syndrom (Syndrom X, Reavenův syndrom) skupina rizikových faktorů klíčová role INZULINOVÉ REZISTENCE Význam interakce prostředí/gen lze demonstrovat např. na metabolickém syndromu. MS je spojení rizikových faktorů, které vedou k řadě zdravotních komplikací. Zvyšují riziko aterosklerózy a jejích přidružených komplikací (ischemická choroba srdeční, ischemická choroba dolních končetin, cévní mozkové příhody). Klíčovou komponentou je INZULINOVÁ REZISTENCE. Přesná definice ostatních komponent (+hodnoty) se liší v závislosti na organizaci. https://www.wikiskripta.eu/w/Metabolick%C3%BD_syndrom_a_inzul%C3%ADnov%C3%A1_rezistence http://contemporaryobgyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/content/tags/fetal-programming/fetal -programming-and-adult-obesity?page=full&trendmd-shared=0 Výsledek obrázku pro developmental programming of obesity Metabolický syndrom – vývojově naprogramován? https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1028455917300025?via%3Dihub Dost možná za metabolický syndrom můžou naši rodiče… …developmental-origin-of-health-and-disease hypothesis, is that the FETUS ADAPTS TO ITS ENVIRONMENT. Specifically, the developing fetus senses the environment during specific windows of sensitivity and optimizes future metabolic responses by reprogramming its genome. This reprogramming favors early survival and reproductive success but potentially causes a predisposition to disease in later stages of life… https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4132057/ metabolický syndrom spojen s intrauterinní růstovou retardací a nízkou porodní váhou Þ(thrifty phenotype) hypothesis; „šetřivý fenotyp“ ÞI vysoká porodní hmotnost zvyšuje riziko obezity důležitá dostupnost potravy v následujícím období, catch-up growth časová okna působení, závislost na množství a délce expozice, individuální citlivost deficity vs. vysoké dávky makro i mikronutrientů představují možný problém teratogeny http://expectingparent.weebly.com/uploads/2/6/0/0/26008759/6255844_orig.jpg, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2621047/ The fetal and infant origins of adult disease. Barker DJ; BMJ. 1990 Nov 17; 301(6761):1111. Maternální expozice v průběhu těhotenství Pokud je vyvíjející se plod nedostatečně zásoben živinami (ať už z důvodu nevhodných stravovacích návyků matky či špatného cévního zásobení dělohy), rodí se s nízkou porodní váhou a jakoby „přednastaven“ na podmínky, ve kterých se mu živin nebude dostávat. Což není případ západního světa a to vede k obezitě. Pozn.: Ne na každého působí expozice stejně, význam délky a načasování EXPOZICE. Pozor na teratogeny! Např. Kontroverzce ohledně suplementeace vitamínem A. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3390698/ Metabolický syndrom – prenatální vlivy? Hladomor v Holandsku, zima 1944/1945 (Dutch famine, Hongerwinter) Moderní, rozvinutá země, přesné záznamy, follow-up jedinečná kohorta Rozdílné výstupy: horší pro 1. trimestr vyšší prevalence obezity a diabetu II. typu změny v metabolismu glukózy změny v lipidovém profilu defekty neurální trubice schizofrenie změny v metylaci IGF2? prenatální vliv vícegenerační vliv vs. strarvace v I. trimestru https://academic.oup.com/aje/article/146/10/810/74095 Hladomor v Holandsku během II. světové války byl obrovskou lidskou tragédií, ale z hlediska výzkumu vytvořil unikátní kohortu. Hladomor byl přesně časově omezen, + existují přesné lékařské záznamy (nezhroutila se infrastruktura, „jen“ nebylo co jíst). https://en.wikipedia.org/wiki/Dutch_famine_of_1944%E2%80%9345 Pozorované efekty byly opět závislé na době (časové okno expozice), kdy byl zárodek postihnut nedostatkem potravy, obecně horší pokud se tak dělo během 1. trimestru. Efekty často sex-specifické. ´Transgenerační efekt: U žen, které byly jako zárodky v prvním trimestru vystavěny hladovění nedochází během jejich pozdějších těhotenství k nárůstu porodní hmotnosti s paritou. (Normální je, že první narozené dítě je nejmenší = mateřský organismus si potřebuje „osahat“ co je schopný do dítěte investovat. Každé další dítě je v průměru větší). Pozn.: to že jsou jedinci v dospělosti obézní je způsobeno tím, že mají následně potravy dostatek! POKUD BY BYL NEDOSTATEK POTRAVY PŘETRVÁVAJÍCÍ, TOTO NASTAVENÍ BY BYLO EVOLUČNÍ VÝHODOU. (Existují podobné studie ze zemí kde je hlad pořád…) Offspring birth weights after maternal intrauterine undernutrition: a comparison within sibships. https://academic.oup.com/aje/article/146/10/810/74095 transgenerační vlivy II: Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) Överkalix (SWE) populační studie (záznamy 1895 – 1920): vztah mezi dostupností potravy v prarodičovské generaci a efektem u generace vnuků/vnuček děda před pubertou dobře živený (i krátkodobě) snížená životnost vnuků, větší diabetická mortalita vztah mezi kouřením u otce a obezitou u dětí prepubertální otec kouří syn má větší sklon k obezitě (BMI, obvod pasu); ne tak u dcer pozorované efekty často závislé na pohlaví https://en.wikipedia.org/wiki/%C3%96verkalix_study Pozn.: Výsledků tam byl mnoho, toto jsou jen některé příklady…, existuje i česká studie ELSPAC!  https://worldwide.promega.com/resources/product-guides-and-selectors/protocols-and-applications-gui de/epigenetics/ Epigenetika aneb co nad tím vězí? Epigenetika řeší regulacích funkce genů mimo změny v pořadí nukleotidů Epigenetické „značky“ jsou ovlivnitelné prostředím, reverzibilní a přenositelné do další generace Epigenetickými značkami jsou míněny modifikace DNA (e.g. Methylace či hydroxymethylace cytosinu) nebo histonů (e.g. acetylace lysinu, methylace lysinu and argininu, fosforylace serinu and threoninu a ubiquitinace či sumoylace lysinu) Komponentami buněčného jádra jsou DNA a proteiny (histony) a ty jsou chemicky modifikovány. Tyto modifikace vedou ke ZMĚNĚ STRUKTURY CHROMATINU, což se odráží v AKTIVACI NEBO INAKTIVACI PŘÍSLUŠNÝCH GENŮ. Význam epigenetických modifikací je i v IMPRINTINGU (toto je mimo rozsah této přednášky, netřeba zabíhat do detailů, jen pro info). https://www.wikiskripta.eu/w/Genov%C3%BD_imprinting_a_lidsk%C3%A9_patologie A lze ho ilustrovat např. i na faktu že dělnice i včelí královna jsou geneticky stejné a liší se pouze v epigenetických značkách https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180822130958.htm Long story short: DNA máme všude stejnou, ale to jak se načítá je oč tu běží.  Ty značky to mění, jsou tvárné (lze je výrazně ovlivnit životním stylem) a můžeme je předat i do další generace http://dx.doi.org/10.1038/nrd3674 Epigenetická regulace genové exprese Chemické značky mohou být vytvářeny, mazány a přenášeny s rozdílnou penetrací do dalších generace buněk. vliv maternální diety v těhotenství gen agouti, produktem je signální molekula ovlivňující pigmentaci melanocytů konstitutivní exprese vede (kromě zbarvení srsti) ke sklonu k obezitě a diabetu (agouti signální molekula je antagonista α-melanocyt stimulujícího hormonu, inhibice melanocortin-4 receptoru, jednoho z klíčových regulátorů potravního chování) exprese může být umlčena methylací Lekce od myší agouti viable yellow (Avy), recesivně letální alela https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822875/ Význam epigenetiky byl studován s využitím zvířecích modelů. Jedním z nich je agouti myš. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822875/ https://en.wikipedia.org/wiki/Agouti_(gene) https://www.nature.com/articles/nrg3142/figures/2 význam stravy bohaté na donory methylové skupiny (vitamín B12, methionin, kyselina listová, genistein, alkohol) Þ více S-adenosylmethioninu (SAM) vede k umlčení konstitutivní exprese methylací alternativního promotoru IAP Þ efekt patrně i nezávisle na SAM (genistein) Þ účinnost v určitých časových oknech opačný účinek endokrinních disruptorů (např. BPA), lze kompenzovat dietou https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20084100 https://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/nutrition/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21029734 Myši vlevo nahoře jsou geneticky shodné, jejich rozdílný fenotyp je způsoben stravou jejich matky v průběhu březosti. (Matka hnědé krmena prekurzory donorů methylových skupin => umlčení agouti genu) http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867414002864 Transgenerační nebo intergenerační efekt? https://harvardmagazine.com/sites/default/files/img/article/0417/HM_MJ17_RN_1-1.jpg https://harvardmagazine.com/2017/05/is-epigenetics-inherited https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0092867414002864-gr1.jpg Epigenetické značky nejsou stálé, transgenerační epigenetické efekty jsou tak stále kontroverzní téma, pro více informací: https://www.nature.com/articles/s41467-018-05445-5 https://en.wikipedia.org/wiki/Transgenerational_epigenetic_inheritance Netřeba hrotit, jen to mějte na paměti  behaviorální epigenetika aneb licking and grooming matters! koordinace stresové odpovědi glukokortikoidový receptor (GR) v neuronech hippokampu, koordinace stresové odpovědi při narození je GR methylovaný - umlčený Þmateřská péče v prvním týdnu vede k demethylaci genu pro GR => více GR, lepší zvládání stresu Þmálo péče = myš je snadno stresovaná, úzkostlivá (výhoda/nevýhoda v závislosti na prostředí) Þovlivnění exprese stovky dalších genů http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/rats/ Lekce od myší II Epigenetické značky mohou být ovlivněny mateřskou péčí! Na linku byla dříve i flashová hra kde jste si to mohli vyzkoušet, ale naposledy to nefungovalo  vlivy paternální prekoncepční expozice na epigenetiku spermií (aneb díky, táto) alkohol (chronická i akutní expozice) => méně potomstva, menší porodní váha, ADHD-like, menší mozek i další orgány, kognitivní a behaviorální defekty, náchylnost k infekcím vysokotučná dieta => deregulace β-buněk u samiček F(1) generace => vyšší BMI, poruchy metabolismu glukózy, insulinová rezistence, lze upravit cvičením otce nízkoproteinová dieta => změny v metabolismu lipidů a cholesterolu kokain => poruchy učení a paměti stres => behaviorální defekty akrylamid, radiace… => přímé poškození DNA ve spermiích https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4913293/ častá souvislost se sníženou aktivitou DNA methyltransferáz => hypomethylace a aktivace běžně „vypnutých“ genů Lekce od myší III I chování otce hraje v epigenetice roli! Obezita nadměrné nahromadění tukové tkáně v množství negativně ovlivňující zdravotní stav, způsobená nerovnováhou mezi příjmem a výdejem energie Þdiagnostika je založena na relativní hmotnosti, vyjádřené indexem BMI a obvodem pasu Þ Þpřesné stanovení je v běžné praxi obtížné (DEXA, CT, MRI) Þmetabolicky a sekrečně aktivní tkáň: rozdíly => bílá vs. hnědá tuková tkáň (role v termogenezi), podkožní vs. břišní (SAT vs. VAT) Þ Þprotektivní účinky podkožního tuku (riziko liposukce?) Þ Þ Þ Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K: Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Publ Gr 2011, 11:85–97. Dalším z příkladů komplexních chorob je obezita, kde je vztah mezi prostředím a genetickou výbavou jedince neoddiskutovatelný. TIP: kdo bude umět vysvětlit rozdíl mezi bílou a hnědou tukovou tkání nebude u zkoušky litovat. Sekreční role tukové tkáně Důležité je že tuková tkáň je endokrinně vysoce aktivní orgán. Takže problémem není ani tak mechanické nahromadění tuku (které samozřejmě také zatěžuje), ale především jeho sekreční činnost, ke které se přidává chronický zánět. Tohle je pro Vás ale nošení dříví do lesa.  https://www.dovepress.com/cr_data/article_fulltext/s52000/52018/img/ACG_52018_T002.jpg https://www.dovepress.com/obesity--ndash-are-we-continuing-to-play-the-genetic-ldquoblame-gamerd-pe er-reviewed-fulltext-article-AGG Polygenní formy obezity GWAS - genome wide assoaciation studies, geny asociované s obezitou (CNS vs. periferie, často tuková tkáň) FTO (Fat mass and obesity-associated protein) MC4R (Melanocortin 4 receptor) BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) Toto je jedna z oblíbených otázek u zkoušek.  Není samozřejmě nutné znát každý potenciální SNP významný v obezitě (jsou jich stovky), ale bylo by fajn vědět že se jedná o např. geny řídící potravní chování, geny spojené s regulací tukové tkáně. A pár si jich zapamatujte… Určitě alespoň FTO a BDNF! neurodegenerativní onemocnění mozku, nejčastější příčina demence, 90% případů se vyskytuje sporadicky, role polymorfismu ApoE ε4 u familiární formy mutace např. v PSEN1 a PSEN2 (podjednotky enzymu štěpící amyloid precursor protein, APP) Molekulární mechanismus nejasný: pravděpodobná role produktů metabolismu APP a vznik amyloidních plaků, abnormální fosforylace proteinu Tau (neurofibrilární klubíčka) častý výskyt AD u Downova syndromu (trisomie 21. chromosomu => extra kopie APP) http://www.brightfocus.org/sites/default/files/styles/full_width/public/BFF_2015MedIllust_Progressi on_of_Alzheimers.jpg?itok=tDpL9sm9 Alzheimerova choroba Dalším z komplexních onemocnění je AD, nicméně pozor existuje i dědičná forma (vzácná)! Molekulární princip zde (obecně videa z této série jsou super): https://www.youtube.com/watch?v=v5gdH_Hydes AD a výživa MIND diet (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay) Rostliná strava a omezený přísun nasycených tuků a důraz na listovou zeleninu a bobule (+ víno) nižší incidence AD, zpomalení kognitivních deficitů spojených se stářím (i bez AD) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4532650/ Ať je tu taky nějaká ta výživa… Dobré i po mrtvici…obecně asi dobré pro všechny  https://link.springer.com/article/10.14283/jpad.2019.28 AD a výživa II kurkumin nízký výskyt AD v Indii, protizánětlivý, antioxidant, studie na zvířecích modelech, double blind, randomized, placebo controlled studie u pacientů = bez signifikantního efektu vitamíny E, C, A, B12, selen, zinek double blind, randomized, placebo controlled studie u pacientů = bez efektu kofein, čokoláda, alkohol možný pozitivní efekt? terapeutický program metabolic enhancement for neurodegeneration (MEND) Þsoučástí protokolu je i úprava jídelníčku a suplementace vitamíny Þ10 pacientů s AD, všichni zlepšení Þkontroverze https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/alzrt146 http://www.trci.alzdem.com/article/S2352-8737(16)30033-6/pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19494429?dopt=Abstract http://www.aging-us.com/article/100981/text#fulltext https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4221920/pdf/aging-06-707.pdf https://sciencebasedmedicine.org/mend-protocol-for-alzheimers-disease/ Spousta látek vypadá velice nadějně (in vitro modely, zvířecí modely), ale jen do chvíle než se udělá double blind studie na velkém počtu lidí… terapeutický program metabolic enhancement for neurodegeneration (MEND) zavání šarlatánstvím Pokud se chcete pobavit, přečtěte si kritický rozbor zde: https://sciencebasedmedicine.org/mend-protocol-for-alzheimers-disease/ Tldr: Conclusion: Dubious science, based on questionable theory Korelace neimplikuje kauzalitu http://www.tylervigen.com/spurious-correlations Nejen v případě epigenetických studií je třeba mít na paměti, že korelace neimplikuje kauzalitu! Takže je třeba vše brát s rezervou. TIP: https://www.youtube.com/watch?v=JTBg6hqeuTg Podívejte se na tenhle TED talk, je tam dost možná pochopitelněji shrnuto i pár věcí z této přednášky, + x dalších zajímavostí Bonus: až budete všechno umět, podívejte se na film za který dostal Nicolas Cage Oscara (Leaving Las Vegas), případně na Little Miss Sunshine.