KAZUISTIKA PANÍ UČITELKY Bohdan KADLEC, Jana SKŘIČKOVÁ Klinika nemocí plic a tuberkulózy LF MU a FN Brno MUDr. Bohdan Kadlec, Ph.D. Klinika nemocí plic a tuberkulózy LF MU a FN Brno 1.png Klasifikace NSCLC se vyvíjí směrem od histologické k molekulární subtypizaci nádoru •EGFR mutaci vykazuje přibližně 10 % NSCLC v „západní“ populaci a 30 % – 40 % nádorů v asijské populaci 2 Li T, King H-J, Mack DC, et al. J Clin Oncol. 2013;31:1039-1049. Histologické podtypy NSCLC AKT, proteinová kináza B; ALK, kináza anaplastického lymfomu; Amp, amplifikace; BRAF, serin-treoninová kináza typu B; DDR2, receptorová tyrozinová kináza typu 2; FGFR, receptor pro fibroblastový růstový faktor; HER2,receptor pro lidský epidermální růstový faktor typu 2; KRAS, plasmatická tyrozinová kináza; MAP2K1mitogenem aktivovaná proteinová kináza typu1; NRAS, plasmatická tyrozinová kináza; PIK3CA, katalytická podjednotka alfa -4,5-difosfát 3-kinázy; RET, receptorová tyrozinová kináza; ROS1, receptorová tyrozinová kináza ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET EGFR KRAS Neznámo EGFR EGFR Adenokarcinom Skvamózní karcinom EGFRvIII PIK3CA EGFR DDR2 FGFR1 Amp Neznámo Adenokarcinom 55% Jiné 11% Skvamózní karcinom 34% Tradiční histologická subtypizace NSCLC ustupuje určování molekulárního profilu >50% adenokarcinomů vykazuje přítomnost řídících mutací, proti některým lze specificky zacílit léčbu EGFR mutace patří k těm nejčastějším a rovněž jsou nejčastějším cílem specificky zacílené léčby Reference Li T, Kung HJ, Mack PC, Gandara DR. Genotyping and genomic profiling of non-small-cell lung cancer: implications for current and future therapies. J Clin Oncol. 2013;31(8):1039-1049. Rezistence v důsledku získané mutace je nejčastější příčinou progrese onemocnění 1 3 Buňka plicního karcinomu se senzitivní mutací EGFR 1.png 1.png Počáteční odpověď na TKI Objevení se získané mutace, například T790M Progrese při léčbě TKI Ukončení léčby TKI – další progrese nádoru Buňka plicního karcinomu se získanou rezistentní mutací Metastazující EGFRm NSCLC U většiny pacientů s metastazujícím EGFRm NSCLC dojde v průběhu léčby TKI v 1. linii k progresi v průběhu 8–14 měsíců2 1. Diagram adapted from Sacher AG, Jӓnne PA, Oxnard GR. Cancer. 2014;120:2289-2298. 2. Langer CJ. J Clin Oncol. 2013;31:3303-3306. U většiny pacientů dojde po úvodní odpovědi na léčbu TKI k rozvoji ^1,2 Cílená léčba vytváří selekční tlak na populaci nádorových buněk, čímž umožňuje množení a růst jiných mutovaných buněčných typů. Tím dochází ke zmnožení vůči léčbě refrakterních nádorových buněk a progresi nádoru ^2 Klinicky se progrese projeví v okamžiku, kdy bylo dosaženo kritického množství refrakterních buněk ^3,4 References 1.Sacher AG, Jänne PA, Oxnard GR. Management of acquired resistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2014;120(15):2289-2298. 2.Kosaka T, Yamaki E, Mogi A, Kuwano H. Mechanisms of resistance to EGFR TKIs and development of a new generation of drugs in non-small-cell lung cancer. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:165214. 3.Kwak EL, Sordella R, Bell DW, et al. Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(21):7665-7670. 4.Landi L, Cappuzzo F. Irreversible EGFR-TKIs: dreaming perfection. Transl Lung Cancer Res. 2013;2(1):40-49. Mutace EGFR T790M patří k nejčastějším příčinám získané rezistence vůči léčbě EGFR TKI •Téměř dvě třetiny pacientů s metastazujícím EGFRm NSCLC, u kterých došlo při léčbě EGFR TKI k progresi, vykazovaly přítomnost získané mutace EGFR T790M 4 Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247. Četnosti různých mechanismů získané rezistence. Ve studii se 155 pacienty s EGFRm NSCLC a radiografickou progresí , vznikající po úvodní odpovědi nebo stabilizaci onemocnění při léčbě první generací EGFR-TKI, byla mutace EGFR T790M nejčastější příčinou získané rezistence vůči TKI, která byla pozorována zhruba u 2/3 léčených pacientů (95%CI 55%-70%)^1 Jinými příčinami vzniku rezistence byly mimo jiné amplifikace HER2 a MET^1 Vzácnými mechanismy vedoucími k rozvoji rezistence jsou mutace PIK3CA, BRAF, FGFR, a transformace nádorových buněk na malobuněčný typ^2 References 1.Yu HA, Arcila MA, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2240-2247. 2.Gerber D, Gandhi L, Costa DB. Management and Future Directions in Non-Small-Cell Lung Cancer with Known Activating Mutations. ASCO Educational Book. 2014; e353-e365. Získaná rezistence vůči léčbě EGFR TKI •1. a 2. generace TKI inhibuje EGFR signalizaci 5 Léčba 1. linie EGFR TKI Získaná mutace EGFR T790M odpovědná za rezistenci TAGRISSO EGFRm TKI TKI TAGRISSO •Mutace T790M vede k rozvoji získané rezistence •TAGRISSO inhibuje jak EGFR- senzitivní mutace, tak mutaci EGFR T790M, odpovědnou za rezistenci vůči TKI 1./2. generace SPC Tagrisso. TAGRISSO je inhibitor EGFR kinázy, který se nevratně váže na specifické mutované formy EGFR (T790M, L858R, delece exonu 19) ve zhruba 9x nižších koncentracích než jaké jsou zapotřebí k navázání na divoký typ EGFR ^1 V buněčných kulturách i u zvířecích modelů s implantovanými nádory, TAGRISSO vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk NSCLC, které nesly specifické mutace EGFR (T790M/L858R, L858R, T790M/delece exonu 19 nebo delecí exonu 19). V menší míře byl aktivní i u buněk s amplifikací WT EGFR ^1 TAGRISSO byl připraven tak, aby měl minimální aktivitu vůči IR nebo IGFR^2 Reference 1.TAGRISSO [Package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2015. 2.Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014;4(9):1046-1061 TAGRISSO® (osimertinib): Léčebné indikace •Indikace •TAGRISSO je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s prokázanou mutací T790M receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). SPC Tagrisso 6 Obvyklý léčebný postup Lokálně pokročilý nebo metastazující EGFRm NSCLC Vyšetření EGFR T790M mutace při progresi (v plasmě nebo v nádorové tkáni) Alternativní léčba gefitinib afatinib erlotinib Kazuistika •žena, 46 let •učitelka angličtiny •nikdy nekouřila, dosud zdravá, PS1 •3/2016 dg. nízce diferencovaný adenokarcinom horního laloku levé plíce, klin. st. IV s maligním pleurálním výpotkem a metastázami skeletu •EGFR M+ delece v exonu 19 •symptomy: bolesti, dušnost, •v dubnu 2016 dochází k patologické subkapitální fraktuře stehenní kosti vlevo, která byla řešena totální endoprotézou •ECOG – PS 1-2 Výsledek obrázku pro metastasis proximal femur Výsledek obrázku pro francouzské berle Jedná o mladou dosud zcela zdravou ženu s vysokoškolským vzděláním zaměstnanou jako učitelka angličtiny, žijící v úplné rodině s dvěma nezletilými dětmi, nekuřačka. V době zjištění diagnozy této ženě bylo 46 let. Onemocnění se projevilo bolestmi skeletu zejména horní části pravé stehenní kosti, vyšetřována byla od února 2016. Při celkovém vyšetření bylo zjištěno na rtg ložisko v horním laloku levé plíce a při CT vyšetření hrudníku včetně skeletu bylo potvrzeno maligní ložisko v plicním parenchymu v segmentu 3 vlevo subpleurálně velikosti asi 17 mm, popisováno jako velká měkkotkáňová patologická formace výrazně cípatých kontur s adhezí ke hrudní stěně, postkontrastně dochází k jejímu zřetelnému sycení (Obr. 5+6). Na CT dále byla patrna destrukce pediklu a levé strany obratle L2, drobné ložisko bylo v lopatě kosti kyčelní vlevo, nepravidelných kontur byla kost křížová oboustranně výrazněji vlevo v oblasti synchondrózy - snad v rámci arthrotických změn, objemné patologické ložisko velikosti cca 35 mm meta charakteru v krčku kosti kyčelní vlevo. Scintigrafie skeletu potvrzovalo patologicky zvýšenou aktivita v hlavici, krčku a diafyzální části levé kosti stehenní, v levé lopatě kosti kyčelní a v L2. Při bronchoskopickém vyšetření makroskopicky nebyly shledány známky patologie, bylo provedeno 5 transbronchiálních biopsií z oblasti bronchu pro segment 3 levé plíce, histologicky byly zachyceny nádorové buňky nízce diferencovaného nemalobuněčného karcinomu nejspíše adenokarcinomu. V mezidobí jsme již nálezy na CT zkonzultovali, zda by bylo možné provést biopsii plic pod CT z důvodu většího dostatku materiálu včetně možnosti genetického vyšetření na stav mutace EGFR. Tato biopsie byla provedena bez komplikací, z původního materiálu z bronchoskopie sice byl patologem nádorový materiál poslán do Centra molekulární biologie a genové terapie (CMBGT) ve FDN, ale materiál nebyl vhodný ke stanovení mutační analýzy, navíc nešlo bezpečně vyšetřit ani přestavbu genu ALK (anaplastické lymfomové kinázy), nicméně na cestě již byl bioptický materiál z transtorakální punkce pod CT, kde byl potvrzen primárně plicní adenokarcinom středně diferencovaný a z tohoto materiálu byla zjištěna EGFR pozitivní mutace, opět běžný typ mutace delece exonu 19. Pokročilost nádorového onemocnění s metastatickým postižením skeletu byla dle TNM klasifikace určena jako T2N0M1b - stádium IV, byla splněna indikace k zahájení biologické cílené léčby afatinibem od konce března 2016 současně s pravidelnou aplikací denosumabu v rámci prevence komplikací metastatického postižení skeletu. U pacientky hned na začátku léčby v dubnu 2016 dochází ke komplikaci a to k patologické subkapitální fraktuře stehenní kosti vlevo v místě metastatického postižení, která byla řešena totální endoprotézou na ortopedické klinice Fakultní nemocnice u sv. Anny. Pacientka nadále pokračovala v terapii afatinibem a denosumabem se zlepšením na kontrolním CT hrudníku i na zadopředních skiagramech, končetinu nejprve odlehčovala první měsíce pomocí berlí, dále pak plně zatěžovala. Její zdravotní stav se během léčby afatinibem a denosumabem natolik zlepšil, že vyžadovala návrat do práce, tedy zpět do školy k žákům, což jí bylo umožněno a zlepšilo tak i její kvalitu života a spokojenost. Léčebná odpověď parciální regrese v plicích trvala do července 2017 (celkem 16 měsíců), nově při zadopředním a bočním skiagramu hrudníku byl zjištěn malý pohrudniční výpotek (obr.7), současně na pravidelných CT vyšetřeních hrudníku po 3 měsících po celou dobu léčby byly rovněž nově popsány kromě výpotku i noduly s až drobnými sytícími se ložisky na pleuře, jinak stacionární obraz regrese patologického ložiska v horním laloku levé plíce (obr.8). Nadále na CT bez patologické lymfadenopathie mediastina a hilů, bez čerstvých ložisek na skeletu, bez expanze nadledvin či v jaterním parenchymu. Tentokrát jsme si vystačili s probatorní pleurální punkcí a zasláním materiálu na cytologii a znovu požadovanou mutační analýzu se zjištěním mutačního stavu EGFR. V odebraném výpotku byly potvrzeny nádorové buňky adenokarcinomu a v CMBGT znovu provedeno testování – kromě již přítomné delece exonu 19 byla zjištěna rezistentní mutace T790M. Opět jsme rychle reagovali žádostí o schválení úhrady pro osimertinib pro nemocnou ženu, která klinicky cítila oblast levého hemitoraxu jako citlivější, bolestivější a lehce se zhoršenou dušnost. Se žadostí na pojišťovnu jsme opět nebyli úspěšní, byla doporučena chemoterapie, což pro ženu vykonávající povolání učitelky by nebylo vhodné z důvodu vyššího rizika infekce, větší únavy a nutnosti přerušení této pracovní činnosti. Opět jsme s povděkem využili vzorky osimertinibu poskytnuté firmou a po nasazení již na dalším rtg hrudníku levostranný nález zcela zregredoval, což se za další měsíc potvrdilo i na CT. Nadále pokračuje i v současné pravidelné aplikaci denosumabu pro postižení skeletu, které se klinicky nezhoršuje. Nemocná přípravek Tagrisso užívá od srpna 2017 dosud s trvající léčebnou odpovědí parciální regrese původního nálezu na plicích, nové změny – nodularity na pohrudnici a pleurální výpotek vlevo zcela zregredovaly dle RTG i CT (obr. 9). Nadále vykonává svoji profesi, léčbu TKI 3. generace snáší zcela bez vedlejších účinků. Zahájení léčby afatinibem a denosumabem Průkaz rezistentní mutace •7/2017 klinické zhoršení stavu, pleurální bolest, zjištěn pleurální výpotek vlevo • •provedena probatorní punkce pleurálního výpotku z níž prokázána mutace T790M ctDNA Cílená léčba osimertinibem •zahájena v dávce 80 mg 1x denně od 8/2017 •při léčbě došlo k regresi pleurálního výpotku •došlo k zlepšení bolestí i dušnosti Cílená léčba osimertinibem - Tagrisso® F:\Grycová_Spacil_tagrisso\RTG 8_2017_PD.jpg F:\Grycová_Spacil_tagrisso\RTG 1_2018_CR.jpg Regrese plicního tumoru, pleurálních nodularit i výpotku. Závěr • • •Uvedená kazuistika dokládá léčebné možnosti cílené léčby - osimertinibu u metastazujícího nádoru plic s výskytem mutace T790M, ukazuje oproti konvenční léčbě chemoterapií významně vyšší přežití při komfortním perorálním podání a významně nižší toxicitě. • Kazuistika vietnamské dívky • •Žena, 22 let, vietnamka •Anamnesticky – v rodině bez výskytu závažnějších onemocnění, nekuřačka, alergie na trávy pyly a roztoče. • •Déle než měsíc potíže s dýcháním, kašle, sípe, při menší námaze lapá po dechu, přes noc je to horší, pozoruje tlak na hrudníku, bolesti neudává. • 13 Klinické a zobrazovací vyšetření •Klinicky četné pískoty a vrzoty oboustranně. •CRP 21, KP bez respirační insuficience, ostatní laboratorní vyšetření v normě. •Nasazena ATB léčba, podány bronchodilatační infuze včetně kortikoidů, bronchodilatační léčba a inhalační kortikoidy •Do týdne přijata pro nelepšící se potíže 14 • Návrh dalšího vyšetření? •A) spirometrie a bronchodilatační test •B) bronchoskopie •C) CT hrudníku •D) PET-CT •E) PET-MR • 15 > Spirometrie • 16 Hospitalizace •Laboratoř: •IgE 233 (0-90) •hCG menší než 2 ( 0 - 5 ) SCCA 0.7 ( 0 - 1.5 ) •AFP 1.08 ( 0.74 - 7.29 ) •CYFRA 7.99 ( 0 - 3.3 ) •NSE 25.5 ( 0 - 16.3 ) •Bronchoskopie •trachea je volná •hlavní karina není identifikovatelná, je zavzata do hrbolaté na dotyk lehce krvácející infiltrace, která se šíří do obou hlavních bronchů tak, že jsou ze 2/3 obturovány a dorzálně zbývá štěrbina, která umožňuje ventilaci 17 CT hrudníku vstupní • • 18 Diferenciální diagnostika? •A) Lymfom •B) Germinální tumor (teratom) •C) Karcinom plic (NSCLC/SCLC) •D) Karcinoid •E) Jiný primární plicní tumor • 19 B- lymfom 20 Intrapulmonární teratom •Vzácný germinální nádor. •Způsobuje bolesti, kašel a hemoptýzu. •Základní léčba je chirurgická 21 Plicní karcinoidy —Tvoří cca 1 % plicních nádorů, incidence 0,5-1,5/105 . —Řadí se k maligním plicním nádorům. —Typické karcinoidy se vyskytují spíše u mladších, atypické u starších. —Převažuje centrální lokalizace (>80%), zbylé periferně, mohou metastazovat do jater, kostí, mozku, nadledvin a ovarií — • • • • • • • • 22 https://c1.staticflickr.com/9/8074/8268010336_91690be44f_b.jpg pic_pulmonary_carcinoid_bronchi Histologie •nekrotický tumor tvořený dominantně splývajícími skvamózními nádorovými čepy okrskovitě s monocelulární keratinizací. Součástí nádoru jsou řídce roztroušeny světlé buňky s drobnějšími tmavými jádry odpovídající buňkám mucinózním, které jsou pozitivní při barvení na hlen. •Imuno: p63+, CK5/6+, TTF1-, CD5-, CD117-, CK7+, CK20 fok.+, chromogranin-, synaptofyzin- • • • • • • • • • •Závěr: mukoepidermoidní karcinom (high grade) • 23 Mukoepidermoidní karcinom •Vzácný maligní tumor ze slinných žláz (< 1% ), vzniká v malých slinných žlázkách bronchů. •Vyskytuje se u mladých lidí, není spojován s kouřením. •Symptomy jsou kašel, hemoptýza, bronchitida, pískoty, teploty, bolesti na hrudníku a proto bývá často diagnostikován jako astma, CHOPN nebo pneumonie. •Histologicky se rozlišuje na low-grade a high grade. •Léčba – podobná jako NSCLC, nejlépe operace. •Prognóza: 95% pacientů s low-grade přežívá 5 let, u high grade je 5-leté přežití < 10%. • • • • 24 CT regrese po chemoradioterapii • • 25 Spirometrie před a po léčbě •Před léčbou •Po kombinované léčbě 26 Průběh onemocnění 27 Výsledek obrázku pro radiotherapy Výsledek obrázku pro suicidium jump Výsledek obrázku pro rakev Výsledek obrázku pro lung cancer progression Závěr • • •Uvedená kazuistika ukazuje případ maligního nádorového onemocnění v dýchacích cestách, který klinicky připomíná obstrukční nemoc – astma bronchiale. Ukazuje na nutnost myslet na toto onemocnění a provést vyšetření k jeho vyloučení vrámci počáteční diferenciální diagnostiky, zvláště při přetrvávajících potížích při nasazené bronchodilatační léčbě.