Nádory pleury Jakubíková Lenka Klinika nemocí plicních a TBC FN Brno, LF MU Benigní nádory pleury ◼ mezenchymální původ – ze submezoteliální vrstvy ◼ je 10x vzácnější než maligní ◼ jasné vymezení jednoho uzlu Histologicky : fibrom, lipom, myom, fibrolipom, lymfangioendotheliom, neurom, chodnrom, osteofibrom, angiom … Maligní mezoteliom - definice a historie ◼ Mezoteliomy jsou nádory serózních blan – vznikají z pleury, peritonea, perikardu, tunica vaginalis testis a ovariálního epitelu. ◼ Je jeden z nejmalignějších a nejhůře ovlivnitelných nádorů. ◼ Poprvé r.1767 –zmíněn nádor pohrudnice , podrobnější popsán Laennecem r.1819, první morfologický popis ve Wagnerově zprávě 1870. ◼ Biggs r. 1890 použil termín endoteliom plery ◼ Eastwod a Martin r.1921 upřesnili jako mezoteliom Epidemiologie ◼ mezoteliom představuje 0,1 – 0,2% všech nádorů ◼ 80% mezoteliomů vzniká v pleurálním prostoru ◼ incidence u žen 1 – 2,5 / 1 mil., u mužů odhad 10 – 60 / 1 mil. ◼ prevalence u mužů 2 – 4 : 1 ◼ maximum výskytu mezi 55. – 60. rokem věku ◼ Do roku 1900 popsáno asi 100 případů difuzního mezoteliomu pleury ◼ Asociace s azbestem popsána až r. 1943 Wedlerem. ◼ Průkazné práce o vlivu azbestu uvedeny r. 1963 Wagnerem a Smithersem Etiologie a rizikové faktory ◼ U 50-80% nemocných zjištěna expozice azbestu ◼ Perioda latence 20 – 40 let ◼ U 20 – 50% nemocných bez zřejmé expozice azbestu – při histol.vyš. identifikována azbestová vlákna (ale menší množství než u profesionální expozice) -------------------------------------------------------------------- ◼ Možnost vzniku mezoteliomu i u krátkodobé náhodné expozici azbestu ◼ Severoafričtí horníci pracující více než 10let v dole na krocidolit – onemocněno jen 4,5%. Incidence maligního mezoteliom ◼ Od 60.let do 80.let minulého století se výskyt mezoteliomu zvýšil u mužů 3,5krát a u žen 1,4krát. ◼ Od 70.let zavedena regulace spotřeby a využití azbestu – očekáváme vliv na pokles incidence mezoteliomu až po roce 2020. ◼ Pracovně je v současnosti exponováno azbestu asi 125 miliónů lidí. ◼ Vysoký výskyt nádoru je zaznamenáván v Turecku, významný vzestup hlásilo Dánsko. ◼ Nejvýznamnější zdroj expozice : azbestocementová krytina na střechách, žáruvzdorné izolace v budovách, vysokotlaké desky, těsnění k součástem strojů pracujících za vysokých teplot, brzdové obložení, těsnění a izolace v dopravních prostředcích, vodovodní a kanalizační potrubí. Typy azbestu ◼ Karcinogenní účinek azbestu je více důsledkem jeho fyzikálních vlastností než chemické struktury. ◼ Azbest (osinek) je minerál ze skupiny silikátů vyskytující se v přírodě ve 2 hlavních formách: ◼ serpentiny (chryzotil = bílý azbest) nejméně nebezpečný, ale nejširší využití ◼ forma amfibolická : krocidolit - modrý azbest amosit – hnědý azbest, aktinolit , tremolit , anthofilit Patogeneze vzniku mezoteliomu ◼ Vláknitá struktura všech azbestových minerálů – délka mnohonásobně převyšuje průměr (tloušťku). ◼ Chrysotil – fibrily v průměru od 0,02 um ◼ Krocidolit – fibrily do 0,1 um délka vlákna dosahuje až několika desítek mm ◼ azbestová vlákna delší než 15 um nedokáže eliminovat ani mukociliární transport ani fagocytózou alveolárnímio makrofágy ◼ krocidolit ◼ Nejvíce kancerogenní jsou amfibolické formy azbestu ◼ respirabilní vlákno – nejsnáze způsobující fibroprodukci : délka : průměr > 3:1 průměr vlákna < 3 um délka vlákna > 5 um ◼ Respirabilní azbestové vlákno se dostává do malých dýchacích cest –absence řasinkového epitelu – do alveolů --- vstupuje do plic – aktivace makrofágů, lyzosomální enzymy + cytokiny --- vznik zánětlivé reakce až fibroza perzistující řadu let po ukončení expozice ◼ Azbestová vlákna vykazují pleurotropii –tj. schopnost migrovat k pleuře a subpleurálně se akumulovat ◼ Mezotelové bb. jsou až 10krát citlivější k poškození azbestem než epiteliální buňky. respirabilní azbestové vlákno tkáňová nitrobuněčná úroveň zánětlivá reakce deregul. c-sis onkogen fibroza alveol. makrofágů (PDGF) volné kyslíková radikály poškození DNA, buňky mezotelu mutageneze, exprese onkogenů (Valle, 1998; Lee, 2000; Kumar-Sing, 2001) transformovaná mezoteliální buňka CYTOKINY IL-6 TGF-beta IGF TNF alfa Snižují protinádorovou obranyschopnost individuální riziko po expozici azbestu vztah ke genetickému polymorfismu metabolických genů GSTM-1 a NAT-2 Kouření - potencuje kancerogenní působení azbestu ◼ U 20 – 50% nemocných bez zřejmé expozice azbestu – při histol.vyš. identifikována azbestová vlákna (ale menší množství než u profesionální expozice) ◼ Možnost vzniku mezoteliomu i u krátkodobé náhodné expozici azbestu ◼ Severoafričtí horníci pracující více než 10let v dole na krocidolit – onemocněno jen 4,5%. ◼ rizikové profese – lodní průmysl, elektrikáři, topenáři, tesaři, svářeči, instalatéři ◼ Zeolit = půdní silikát (Anatolská oblast Turecka), erionit ◼ SV40 – simian virus – DNA virus – malý (tag) a velký T antigen (Tag) cytoplazma buněčné jádro indukce chromosom. aberací (indukce IGF exprese, stimul. microtub.associat.protein inhib. p53, pRB, ind. c-met kinasy a AP-1 aktivitu sekvence SV40 nalezena u 29 z 48 (60%) vzorků mezoteliomu (Yates, 1997; Carbone, 1994, DeVita, 2005; Boccheta, 2003; Klein, 2002) ◼ Vlákna retinovaná v plicní tkáni jsou holá později se vytvoří obal --- vznik azbestových tělísek. ◼ Detekce ze sputa a hlavně z BAL, pokud se uvolní z tkáně na povrch epitelu dýchacích cest a do bronchiálního sekretu Histopatologie mezoteliomu ◼ vznik z mezodermu, ale může mít i diferenciaci epitelovou --- 3 základní typy * EPITELOIDNÍ mezoteliom * SARKOMATOIDNÍ mezoteliom * SMÍŠENÝ neboli bifázický typ Aneuploidie časté delece a translokace chromosomů 1p22, 3p21, 6q14-q21, 6q16-q21, 6p21-q23, 6q25… (Yates, 1997; Carbone, 1994, DeVita, 2005; Boccheta, 2003; Klein, 2002) vyčleněné podtypy ◼ dezmoplastický ◼ papilární ◼ adenomatoidní ◼ trabekulární ◼ lokalizovaný a difúzní typ mezoteliomu Epiteloidní mezoteliom - nejčastější předtsvauje asi 60% všech mezoteliomů ◼ prognosticky lepší ◼ Nutné odlišení od benigních zánětlivých procesů s mezoteliální hyperplazií , od metastazujícího adenokarcinomu plic, vaječníků, žaludku, ledvin i prostaty pozit. markery: calretinin, cytokeratiny CK 5/6, WT-1, D2-40 negat. markery: CEA, MOC-31, B72.3, Bg8, BerEP4, TTF-1, CD 15 nebo p63 Fibrosarkomatozní mezoteliom odlišení od: ◼ fibrosarkom, ◼ maligního fibrózní histiocytom ◼ maligního schwanom, ◼ synoviální sarkom ◼ hemipericytom Diagnostika mezoteliomu ◼ Skiagram hrudníku v zadopřední a bočné projekci ◼ Evakuace pleurální tekutiny – pak CT hrudníku (umožnění lepšího zhodnocení nádorové léze) ◼ CT hrudníku – nepravidelné nebo uzlovité ztluštění pleury, kalcifikace, posouztení LU mediastina Diagnostika mezoteliomu ◼ Magnetická rezonance – lépe posoudí prorůstání do hrudní stěny, bránice či perikardu ◼ Sonografické vyš.- umožní spolehlivě punktovat výpotek menšího rozsahu ◼ Bronchoskopie – zpravidla negativní, ale měla by být vždy provedena! ◼ Vyšetření pleurálního výpotku –makroskopicly bývá hemoragický. Může být značně viskozní (kys. hyaluronová). Diagnostika mezoteliomu VYŠETŘENÍ PLEURÁLNÍHO VÝPOTKU – ◼ makroskopicly bývá hemoragický ◼ může být značně viskozní (kys. hyaluronová) ◼ cytologické vyš. – aktivované mezotelie –není snadné odlišit od nádorových buněk Diagnostika mezoteliomu ◼ Nutná histologie k jednoznačnému stanovení dg. - punkce transtorakálně pod CT - biopsie videotorakoskopicky - biopsie torakotomicky (zřídka) Mediastinoskopie a PET/CT před extrapleurální pneumonektomií 75-letý pacient s mezoteliom vlevo, částečná regrese po již druhém cyklu chemo v kombin. pemetrexed + cisplatin Před léčbou Po léčbě Maligní mezoteliom pleury - dg. histologicky 26.7.2017 z biopsie pleury při pleuroskopii (maligní mezoteliální proliferace) - stabilní po dobu 15 měsíců (nepřál si léčbu) - od 3/19 progrese postižení pleury + bilat hilová lymfadenopatie - T4N3M1a, klin stadium IV - od 3/19 progrese postižení pleury + bilat hilová lymfadenopatie - T4N3M1a, klin stadium IV Klinické příznaky ◼ Celkové (15 – 30%) slabost, únava, ztráta váhy ◼ Lokální dušnost (80%), kašel (60%), bolest na hrudi (40%) ◼ Paraneoplastické IGF – hyperglykémie TNF alfa – váhový úbytek ◼ 60-65% případů mezoteliomu se nachází v pravém hemitoraxu Souvislost s anatomickou stavbou dýchacích cest - větší dispozice azbestových respirabilních vláken v pravé plíci ◼ 5% případů je přítomno bilaterální postižení Solubilní peptidy podobné mezotelinu (SMRP) ◼ Mesothelin-related peptid – zvýšení u epiteloidního a bifazického MMP ◼ OSTEOPONTIN –glykoprotein s vazbou na integrinové a CD44 recept. Vhodný k odlišení benigních pleurálních změn způsobených expozicí azbestu ◼ Solubilní megakaryocyty potencující faktor (MPF). Senzitivita se udává od 16 do 80 % Mezoteliom klasifikace TNM Poznámka: 1) T3 označ. nádor lokálně pokročilý, avšak potencionálně operabilní Poznámka: 2) T4 označ. nádor lokálně pokročilý, technicky neresekovatelný Shrnutí - klasifikace, klinická stádia stadium rozsah postižení TNM Ia Ib ipsilaterální parietální pleura dtto+ojed.ložiska na viscerální T1aN0M0 T1bN0M0 II postiž. parietální, mediastin., brániční či viscerální pleury + min.1 z možností: svalovina bránice, splývající postiž. viscerální pleury, prorůstání z visc. do plic T2N0M0 III dtto + možnost: - fascia endothoracica, mediastinální tuk, prorůstání do měkkých tkání stěny hrudní, netransmurální postižení perikardu T1-3 N1-2 M0 IV dtto + možnost difuzní či multifokální prorůstání do stěny,do bráníce s postiž. peritonea, přímé šíření na kontral.pleuru, šíření do orgánů mediastina, do páteře, na vnitřní perikard či myokard T4N0-3 každé TN3 každé TM1 Léčebné možnosti - chirurgie ◼ extrapleurální pneumonektomie EPP= blokové odstranění tkání hemitoraxu vč. parietální a viscerální pleury, postižené líce, mediastin.LU, bránice a perikardu. (perioperační mortalita 18% - 31%) –stádium Ia ◼ parietální pleurektomie/dekortikace P/D stádium Ib, II a III. Riziko lokální recidivy : P/D 64 - 72%, EPP 31 - 65% Riziko vzdálených meta : EEP 41 - 44%. P/D 10 - 36% (Flores 2008) Chirurgie u MMP ◼ Výhoda indukční chemoterapie ◼ Prognosticky pozitivní pro chirurgické řešení: časné stádium ženy, epiteloidní typ přežívání po P/D + multimodální léčba (CHT) lepší než po EPP (HE=1,4; p < 0.001) Léčebné možnosti -radioterapie ◼ radioterapie – adjuvantní pooperační ozáření 55Gy po EPP – pak jen 13% riziko lokální recidiv. ◼ předoperační radioterapie v dávce 21 Gy ◼ Paliativní analgetická radioterapie ◼ hypertermie + fotodynamická terapie bez efektu na dobu přežití intersticiální brachyterapie Imunoterapie historie: INF gama --- schopnost indukce buněčné diferenciace IL-2 --- aktiv. LAK buněk --- indukce cytolytické odpovědi V současnosti se probíhá klinické hodnocení imunoterapie typu check-point inhibitorů anti PD-1 terapie (pembrolizumab, nivolumab) humánní protilátka proti CTLA-4 - tremelimumab vakcíny se zaměřením např. na mezotelin ◼ chemoterapie – starší cytostatika v monoterapii i kombinacích bez efektu na prodloužení přežívání Studie EMPHACIS pemetrexed + cisplatina // cisplatina medián přežití 12,1 měs. 9,3 měs. med.do progrese 5,7 měs. 3,9 měs. celková odpověď 41,2 % 16,7 % TS enzymy závislé na folátu pemetrexed inhibice DHFR GARFT syntéza thymidinu a purinových nukleotidů ◼ MAPS – randomizovaná multicentrická studie fáze II/III s bevacizumabem + pemetrexed 200 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2. ◼ ze sledovaných 448 pacientů dostalo 223 pacientů bevacizumab ◼ tito nemocní měli medián celkového přežití signifikantně delší než pacienti na standardní chemoterapii (18,8 měsíce vs. 16,7 měsíce, HR 0,76, 95% CI: 061–0,94, p = 0,015) ◼ Signifikantní rozdíl byl také u mPFS (9,59 vs. 7,49 měsíce, HR 0,62, 95% CI: 0,50–0,75, p < 0,0001). ◼ Vysoká koncentrace VEGF v krvi byla nepříznivým prognostickým faktorem. ◼ Léčba bevacizumabem byla sice spojena s vyšším výskytem vedlejších reakcí stupně 3–4 (71,2 % vs. 62,1 %), ale přinesla zlepšení kvality života a signifikantní snížení únavy. CHT II.linie a biologická terapie ◼ NEEXISTUJE obecně akceptovaný režim pemetrexed, gemcitabin, vinorelbin (16%, přežití 9,6 měs) • NEEFEKTIVNÍ : ITK-EGFR, inhib.PDGFR • Perspektivní multikinázové inhibitory : • Nintedanib (multikinázový inhibitor :VEGF, FGF, PGF , Src a Abl signalizace) • semaxanib (VEGF i VEGFR ) • thalidomid (VEGF, TNFα, bFGF), • vatalanib (VEGFR-1, -3, PDGFR a c-Kit) - 11% PR, 66% SD • sunitinib (VEGFR, PDGFR, c-kit, Flt-3) • ranpirnáza (inhib. tRNA) • inhibitory histondeacetylázy –zábrana deacetylace a obnova kontroly nad buněčným cyklem příznivé prognost. faktory ◼ PS 0 ◼ věk do 55 let ◼ ženy ◼ stádium I ◼ epiteliální varianta ◼ normální počet trom a leu ◼ nepřítomnost bolesti ◼ pH pleurální tekutiny nad 7,3 ◼ vyšší poměr pleurální/sérová glukoza (Merrick, 2000) Prognostické faktory ◼ medián přežití podle léčených stádií: stádium I – 29,9 měs. stádium II – 19 měs. stádium III – 14 měs. stádium IV – 12 měs. (Merrick, 2000) Genetické změny u MMP ◼ důležitá je inaktivační mutace genu BAP1 (proteinu 1 asociovaného s BRCA1), což je i potenciální cíl epigenetické terapie ◼ vyskytuje se u 60 % MMP včetně jeho dědičného výskytu ◼ delece P16 je spojena se špatnou prognózou a je přítomna pouze u MMP, ale ne u pleurální hyperplazie. ◼ zkoumány signalizační dráhy např. YAP1 nebo Merlin a jejich interakce České zkušenosti s MMP ◼ Soubor 249 nemocných, 66 žen a 183 mužů, průměrný věk byl 63 let. ◼ Nejčastějším typem byl epiteloidní MMP u 167 nemocných. ◼ Kompletní remise byla prokázána u 2 %, parciální remise u 26 %, stabilizace u 47 % nemocných. ◼ Medián celkového přežití byl 19,8 (95% CI, 16,2–23,4) měsíce a PFS 9,1 (95% CI, 7,6– 10,7) měsíce, dvouleté přežití 21,9 % Data zpracovává Institut statistiky a bioanalýz Brno 71-letý pacient s maligním mezoteliom vpravo po 4 cyklech CHT pemetrexed + cisplatin, 26 měsíců po ukončené léčbě Stabilní onemocnění mezoteliom vpravo u 72-letého pacienta, po chemo a aplikaci talku torakoskopicky (18 měsíců) Obr.1 Obr.2 Obr.3 34-letý pacient s mezoteliomem – regrese na ob.2 po chemo trvající 5,2 měsíce, ob.3 s progresí s nutností fenestrace perikardu. Exitus za 14 měsíců od stanov.dg. Maligní mezoteliom u 70-letého pacienta vlevo s Postižením prorůstáním do parenchymu s endoskopickým nálezem s pozitivní histologií epiteloidního typu maligního mezoteliomu 56-letý muž s MMP vpravo, po 6 cyklech karboplatin + pemetrexed Rtg snímky muže 76 let s maligním mezoteliom vlevo v době diagnozy Po 6 cyklech pemetrexed + cisplatina muž 76 let s maligním mezoteliom vlevo progrese za 6 měsíců od ukončení léčby 1 2 3 1 – v době dg. před léčbou 2 – v době ukončení léčby 3 – progrese za půl roku Maligní mezoteliom pleury, dg. z VATS 7.12.2016, T3N2M1a, klin. st. IV, epiteloidní typ, PS1 - D1C1 29.12.2016 v komb. pemetrexed 500 mg/m2+cisplatina 75mg/m2 + stud. medikace (nintedanib nebo placebo) - aplikace 6 cyklu chemoterapie 13.4.2017 v komb. pemetrexed 500 mg/m2+cisplatina 75mg/m2 + stud. medikace (nintedanib nebo placebo) - od 24.5.2017 do 22.9.2017 monoterapie nintedanib/placebo,ukončeno pro PD Děkuji za pozornost