Přednáška 5 OHE_jarní období
Vrozené poruchy vývoje: definice, terminologie,
četnost, příčiny
Lidský zárodek na konci 1. měsíce vývoje
Stomodeum a vývoj obličeje
Rozštěpové vady obličeje
scech@med.muni.cz
Vrozené poruchy vývoje - definice, terminologie,
četnost, příčiny
- vrozené vady jsou hlavní příčinou dětské mortality - podílejí se cca 1/5
- pátá příčina úmrtí před 65. rokem života a hlavní příčina invalidity
vrozená vývojová vada (VVV)= porucha zdraví /orgánu či systému/
strukturní, funkční, metabolické, imunologické nebo behaviorální
povahy, která vznikla v prenatální fázi vývoje jedince
behaviorální - týkající se vrozených defektů chování (behaviorální teratologie)
znaky:
- vznikají skrytě - velké vady - od druhé poloviny 3. týdne až 8. týdne
po oplození; malé vady (nezpůsobují škody na zdraví) až v pozdější fázi
vývoje (mikrotie, kratké oční štěrbiny, pigmentové skvrny)
výskyt malých vad spojen s výskytem vad velkých
(dítě s 1 malou vadou - 3% pravděpodobnost velké vady, 2 malé vady -10%
pravděpodobnost velké vady, 3 malé vady - 20% pravděpodobnost velké vady)
- vyskytují se ve všech populacích s predikovatelnou incidencí
- řada vykazuje generační kontinuitu - tj. předávány potomkům
studiu VV věnují 2 obory:
teratologie - širší záběr - studuje morfologické projevy (vzorce), obecné
příčiny vzniku vývojových vad, klasifikace vad, prenatální projevy
vývojových vad, diagnostika vad za těhotenství, vede a spravuje registry
vývojových vad, sledování četnosti vývojových vad v mezinárodním
měřítku
klinická genetika - posuzování genetického rizika, provádí diagnostiku (v
některých případech i léčbu), hlavně však prevenci vrozených vad
podmíněných geneticky
(u jedinců s rizikovou anamnesou prevence začíná prekoncepčně,
pokračuje prenatálně a dále postnatálně (u dětí a dospělých)
vede registry a zajišťuje dispenzarizaci jedinců a rodin s dědičně
podmíněnou VV)
Terminologie vývojových vad
- vrozená vývojová vada (neutrální obsah) = jakékoliv strukturní,
funkční, metabolické, nebo imunologické postižení orgánu či
některé části těla
- kongenitální malformace = znetvoření (většinou těžké) - strukturní
defekty orgánů, jejich částí (event. určité části těla) způsobené od
prvopočátku chybným vývojem
- disrupce (disrumpere - rozlomit, roztrhnout) = strukturní či funkční
defekty orgánů, jejich částí (event. určité části těla), vyvolané
faktory vnějšího prostředí během původně normálně započatého
vývoje
teratogeny (disruptory)
/1940 - Gregg - virus rubeoly, 1961 - Lenz - thalidomid/
disrupce nejsou dědičné
- deformace, deformita = znetvoření (nerozlišuje se zda těžké či lehké)
- tvarové nebo polohové vady orgánu nebo části těla způsobené
průkazně mechanickými příčinami - např. pes equinovarus (tzv.
koňská noha) - chodidla v plantární flexi - u oligohydramnia
- dysplazie (dys - nesprávný, plassein - tvořit) = abnormální seskupení (uspořádání)
buněk ve tkáni nebo orgánu (bez jeho zjevných
velikostních nebo tvarových změn)
vznikají dyshistogenezí
Další termíny:
- mutilace - zkomolení, zmrzačení (používá pro pojmenování vrozených vad skeletu, většinou
lehčího rázu)
- anomálie - nepravidelnost, odchylka od pravidla-používá se k označení tvarové (početní)
odchylky orgánu lehčího rázu,
- vitium - chyba, vada, kaz - označení se používá pro některé vrozené vady srdce a cév
(vitium/-a cordis)
Četnost vývojových vad v populaci
statistické údaje:
2 - 3 % živě narozených plodů po 28. týdnu má nějakou vývojovou vadu;
u dalších 2 - 3 % dětí se vada zjistí nebo projeví prvních letech života (do 5. roku)
tzn., že 4 - 6 % dětí stejného věku (ročníku) je postiženo jednou
nebo více vývojovými vadami současně
nejsou zahrnuty preimplantační ztráty, které nemusí být rozpoznány jako gravidita
podle incidence (četnosti výskytu) lze VVV dělit:
vrozené vady s vysokou frekvencí
(poměr 1:200 až 1:400 porodů, 1:2 (4) x 102 porodů živých dětí) vrozené
srdeční vady, drobné skeletní mutilace (např. chybění článku
prstu)
vrozené vady se střední frekvencí
(poměr 1:500 až 1: 3000 porodů, 1: 3 x103 porodů)
rozštěpové vady rtu a dutiny ústní, stenózy a atrézie jícnu a střeva,
rhachischisis, anencephalie, hydrocehalus, vrozené vady močověpohlavního
ústrojí, Downův syndrom
vrozené vady s nízkou frekvencí
(poměr 1:10 000 porodů, 1:104 porodů) - vrozené vady dýchacího a
kožního ústrojí, kombinované skeletní vady
Typy výskytu VVV u jedince
jsou 3 typy :
- výskyt pouze jedné vady
- výskyt společných sestav vad, u nichž je známa příčina, typ
dědičnosti a riziko
sestavy = syndromy
(Downův syndrom - trisomie 21. chromosomu (1 D.s : 800 živě narozených)
tělesné malformace: brachycephalie (menší zploštěná hlava) plochý kořen
nosu, šikmé oční štěrbiny s kožní řasou ve vnitřním koutku oka (epikantus),
krátký a široký krk, protruze jazyka, klinodaktylie malíčku (malformace stř. článku
prstu), velká mezera mezi palcem na nohou a ostatními prsty, nepřerušená
příčná rýha na dlani (tzv. opičí rýha), vrozené srdeční vady + retardace
duševního vývoje
- asociativní výskyt vad - nenáhodný výskyt 2 a více vad pospolu, u
nichž není zatím známa vyvolávající příčina
(asociace VACTERL - vertebral, anal, cardiac, tracheo-esophageal, renal, limbs
anomalies)
Etiologie (příčiny) vývojových vad
genetický podklad (chromosomové abnormity, mutantní geny) -
10 -15 %
faktory zevního prostředí - teratogeny (disruptory) -7 - 10 %
kombinací genetických faktorů a faktorů vnějšího prostředí
(multifaktoriální vady/ vady s polyfaktoriální etiologií) - 20 -25 %
Genetické příčiny
jsou podkladem asi 1/6 vad
A) chromosonové aberace - jsou početní (numerické) a strukturní
- numerické aberace - většinou výsledkem nondisjunkce - poruchy buněčného dělení
(mitózy i meiózy), kdy nedojde k separaci chromatid či chromosomového
páru, následkem toho přejde dvojice chromatid či chromosomový pár pouze do jedné dceřiné
buňky
nondisjunkce - v průběhu spermatogeneze i oogeneze, nebo později v průběhu rýhování
(gonochromosomy, autosomy)
aneuploidní zárodek
trisomie
monosomie
abnormální meióza u ženy
nondisjunkce
trisomie 21 - Downův syndrom (mentální retardace, brachycefalie, plochý kořen nosu,
šikmé oční štěrbiny, protruse jazyka, opičí rýha, srdeční vady) 1: 800
trisomie 17 - Edwardsův syndrom - 1: 8 000
trisomie 13 - Patauův syndrom - 1: 25 000
trisomie pohlavních chromosomů - Klinefelterův syndrom (47,XXY), syndrom 3X (47,
XXX)
zárodky s monosomií obvykle umírají až na Turnerův syndrom (45,X)
- strukturní aberace
charakter: chromosomové zlomy, translokace (výměna úseků mezi 2 chromosomy),
delece (chybění části chromosomu), duplikace, inverze (segment na chromosomu umístěn
v obrácené poloze)
B) genové mutace (mutantní geny)
mutace - stálá a dědičná změna v sekvenci genomové DNA (ztráta genu nebo změna funkce
genu) - většinou škodlivé, některé i letální
vznikají náhodně
mutační frekvenci (výskyt mutací) zvyšují některé faktory vnějšího prostředí (kancerogeny,
velké dávky tvrdého záření aj.)
mutantní geny příčinou asi 7- 8% vývojových vad u člověka
Faktory vnějšího prostředí
působí na zárodek přímo
teratogeny (disruptory) - způsobují in utero nežádoucí ovlivnění zárodku,
jehož vývoj do doby zásahu probíhal normálně (fyziologicky)
o spuštění teratogenního procesu a výsledné teratogenní změně, rozhodují
 dávka a délka expozice (doba po kterou teratogen působí)
 vývojová fáze zárodku (stáří embrya)
prokázáno, že vyšší efekt vykazují teratogeny nižších a středních dávek, neboť
vysoké dávky způsobí zánik celého zárodku (odumření)
citlivost embryonálních buněk k teratogenu závisí:
genotyp zárodku, rychlost proliferace buněk, fáze buněčného cyklu,
strukturní a metabolický profil buněk (určuje způsob odpovědi)
předpokládá se i vliv genomu matky
zárodky člověka jsou na účinek teratogenů nejvíce citlivé v organogenetické fázi
vývoje, tj. mezi 15. až 60. dnem, kdy se vytvářejí základy orgánů nebo
orgánových systémů
kritické periody vývoje - časová údobí, během nichž buňky vyvíjejících se orgánů vykazují
zvýšenou citlivost vůči působení teratogenů a kdy je vznik vývojové vady nejpravděpodobnější
známy u jednotlivých orgánů - např. u mozku a míchy - 16. až 36. den, u srdce 19. až 38.den, u
oka 22. až 50. den, etc.
Přehled teratogenů
fyzikální teratogeny:
tvrdé (ionizující) záření - např. rtg (působí jako teratogen i mutagen)
radioizotopy
zvýšená teplota (hypertermie)
mechanické povahy- např. vibrace nebo oligohydramnion - nedostatek
amniové tekutiny
chemické teratogeny:
- léky – thalidomid (phocomelie, amelie), antibiotika (streptomycin – postižení
8. mozkového nervu, tetracyklinová antibiotika - hypoplasie skloviny), kortikoidy,
hormony (androgeny a progesteron - maskulinizace plodů ženského pohlaví,
chybný vývoj zevních genitálií)
- nadbytek vitaminu A - (vady ušních boltců, hypoplazie mandibuly, rozštěp
patra, srdeční vady aj.)
- antikonvulziva (hydantoin) - IUGR, mentální retardace, mikrocefalie, ptóza
víček
- alkohol - fetální alkoholový syndrom FAS (IUGR, mentální retardace, oční
anomálie aj.
- drogy - kokain a marihuana - IUGR, mikrocefalie, urogenitální anomalie; LSD
– končetinové anomálie a CNS
- těžké kovy (zejména organické sloučeniny rtuti - cerebrální atrofie,
mentální retardace, spastické křeče)
- pesticidy a polychlorované bifenyly (PCB) – IUGR
- alkaloidy (nikotin - IUGR)
biologické teratogeny:
virusy (zarděnek, spalniček, oparu a pásového oparu, cytomegalovirus),
parazitický prvok Toxoplasma gondii - napadá neurony
spirocheta Treponema pallidum aj.
Přehled projevů teratogenního účinku některých virů
- cytomegalovirus - microcephaly, chorioretinitis, hydrocephaly, delayed
psychomotor development
- herpes virus - hepatomegaly, trombocytopenia, hemolytic anemia,
hydranencephaly
- rubeolla virus - IUGR, microcephaly, cardiac and great vessels abnormalities,
mental retardation
- varicella virus - cutaneous scars, limb paresis, cataract, microphthalmia,
microcephaly
- Toxoplasma gondii - microcephaly or hydrocephaly, microphthalmia,
chorioretinitis
- Treponema pallidum (syphilis) - hydrocephalus, congenital deafness, mental
retardation, abnormal teeth and bones
- AIDS (HIV) - growth failure, microcephaly, triangular philtrum, hypertelorism
Lidský zárodek na konci 1. měsíce vývoje
zárodek měří cca 8 mm a je ohnut konvexitou dorzálně
hlavový oddíl zárodku je mohutný a směřuje ventrálně
čelní hrbolek se základem předního mozkového váčku (prosencephalon)
temenní hrbolek se středním mozkovým váčkem (mesencephalon) - zde patrno dorzální ohnutí
- flexura cephalica
hrbolek týlní se zadním mozkovým váčkem (rhombencephalon) ohnutým téměř do pravého
úhlu - flexura
occipitalis
na hlavovém oddílu rýsují
základy
oka (oční váčky a ploténka
čočky) a
nosní dutiny v podobě
nosních
(čichových) jamek
ventrálně od temenního a týlního hrbolku - žaberní (faryngový) aparát
žaberní oblouky - zakládá se jich 6
žaberní vklesliny (ektodermové žaberní brázdy) - celkem 4
žaberní výchlipky (entodermové žabermí brázdy) - 5, oddělené od vkleslin
obturujícími membránami - membranae obturantes
1. žaberní oblouk = mandibulární je rozdělen ve
výběžek pro horní = processus maxillaris a
dolní čelist = processus mandibularis
z kaudálního okraje 2. oblouku (hyoidní) vyrůstá mezenchymová ploténka
zvaná operculum, která se nakonec připojí k hornímu okraji srdečního hrbolu
pod operculem - sinus cervicalis - zaniknou zbývající vklesliny
(2. - 4.)
(z 1. vklesliny derivuje zevní zvukovod a kožní strana bubínku;
v místě napojení 1. a 2. oblouku na týlní hrbolek se založí sluchová ploténka
(plakoda), přeměňující se záhy v jamku a nakonec váček (otocysta), ze kterého
vyvine blanitý labyrint)
pod posledním obloukem
srdeční hrbol, jehož podkladem je perikardová dutina se základem srdce
hrbol jaterní, způsobený rychle rostoucím základem jater
zúžuje se kožní pupek a v něm uložené útvary (ductus omphaloentericus,
břišní stvol s alantois a mezoderm amnia) = pupečník (funiculus
umbilicalis)
kaudální konec zárodku ukončen
ocasním hrbolkem, na jehož
ventrální straně se nachází
kloaková membrána
na laterální straně embrya se rýsují
základy končetin v podobě
končetinových lišt
pro proximální končetinu ( 7. - 13. ) a
pro distální ( 21. - 26.)
základy jsou podobné ploutvičkám
Vývoj obličeje
základy obličeje rýsují koncem 4. týdne okolo primitivní ústní jamky - stomodeum
2 organizační centra:
- prozencefalické (leží rostrálně od notochordy a ventrálně od prosencefala)
- rhombencefalické (ventrálně od zadního mozkového váčku)
zakládá se 5 výběžků:
- nepárový frontonazální výběžek
- párové maxilární výběžky
- párové mandibulární výběžky
podklad výběžků tvoří ektomezenchym, který do nich vcestoval z dolního
mezencefalického a horního rhombencefalického úseku crista neuralis
povrch výběžků kryje ektoderm, jenž vystýlá i stomodeum; výběžky jsou zpočátku
od sebe odděleny hlubokými zářezy
dynamický proces - začíná na přelomu 4. a 5. týdne vývoje a je ukončen zhruba v 8.
týdnu
- spočívá v proliferaci ektodermu i ektomezenchymu výběžků a jejich dalším členění,
přesunech (migraci) výběžků, v rozdílných růstových rychlostech (změny jejich
velikosti)a ukončen splynutím (fúzí) výběžků
výchozí situace
front(onaz)ální výběžek
(processus front(onas)alis)
párové výběžky pro horní čelist
(processus maxillares)
párové výběžky pro dolní čelist
(processus mandibulares)
faryngová membrána
(membrana oropharyngea)
*
Vývoj obličeje
Frontonazální výběžek (vyvine čelo, nos - kořen, hřbet, špička a křídla a
střední část horního rtu - philtrum)
poč. 5. týdne - párové nazální
ploténky (plakody) 4 jamky
4kanálky
po vytvoření jamek se okolní ektomezenchym rozdělí ve 2 podkovovité valy :
processus nasalis medialis
processus nasalis lateralis
trojúhelníkovitá oblast mezi mediálními nosními výběžky je area triangularis
pravo- a levostranný processus nasalis medialis migrují ke střední rovině
(aktivně //pasivně - v důsledku tlaku prodlužujících se maxilárních výběžků)
až oba výběžky splynou v nepárový - intermaxilární segment (tzv. intermaxillare)
z horního úseku segmentu se vyvine hřbet a špička nosu (dorsum et apex nasi)
dolní úsek segmentu (zv. area infranasalis) proliferuje směrem k ústnímu otvoru a
vsune se mezi mediální konce obou processus maxillares a dá původ philtru střední
části horního rtu
celistvý horní ret se vytvoří po srůstu intermaxilárního segmentu s
processus maxillares
laterální nosní výběžek leží nad maxilárním výběžkem a je od něho původně oddělen
žlábkem, zv. nasomaxilární žlábek (okulonazální rýha)
ke srůstu zmíněných výběžku dojde teprve poté, co se ze dna nazolakrimálního
žlábku oddělí epitelový provazec pro ductus nasolacrimalis
z laterálních nosních výběžků se vyvinou nosní křídla
okulonazální rýha
Shrnutí časového průběhu srůstů obličejových výběžků
mezi 5. - 7. týdnem
- počátkem 5. týdne srostly mediální konce mandibulárních výběžků - dolní ret
a brada
- na začátku 6. týdne - srůst mediálních
konců maxilárních výběžků s oběma okraji
intermaxilárního segmentu - jednotný
horní ret
- v polovině 7. týdne na každé straně
sroste processus nasalis lateralis
s horní hranou maxilárního výběžku zanikne
nazomaxilární rýha
- na rozhraní 7-8. týdne srostou ještě
zadní úseky výběžků pro horní a
pro dolní čelist na téže straně zúžení
rima oris
když obličejové výběžky fúzují, základ mozku, zejména telencefalon rychle
roste a společně s ním i neurokranium
původně laterálně směřující oči se přetáčejí dopředu
na konci 2. měsíce vykazuje obličej zárodku již charakteristické lidské rysy
pokud vývoj některého z výběžků neproběhne správně: výběžek se
nezaloží, je menší nebo větší, zpozdil se jeho přesun (migrace se) a výběžky
nesrostly vznikají
rozštěpy
incidence cca 1,7 : 1 000 porodů
Přehled rozštěpů
obličeje
 rozštěpy horního rtu - cheiloschisis
 mediální rozštěp dolního rtu a brady
 šikmý rozštěp obličeje
 příčný rozštěp obličeje
Rozštěpy horního rtu - cheiloschisis superior
boční (laterální) - perzistence labiální rýhy /nesrostl mediální konec proc.
maxillaris s labiální částí intermaxilárního segmentu (proc. nasalis medialis)
cheiloschisis unilateralis /cheiloschisis bilateralis
střední rozštěp rtu - "zaječí pysk" (labium leporinum)
cheiloschisis mediana
opoždění vývoje intermaxilárního segmentu
při nesplynutí processus nasales mediales
vzácný výskyt
s rozštěpem apex nasi
Mohrův syndrom (spojen s
konduktivní hluchotou, částečnou
reduplikací palců nohou a
rozštěpem jazyka)
----------------------------------
variabilní rozsah
izolovaně nebo v kombinaci s rozštěpy skeletních součastí obličeje
kritické období - 27. - 35. den vývoje
frekvence: 1,7 : 1000 porodů
/ 20% - genetický podklad, 60-70 % - zevní faktory, zbytek = kombinace
obou/
Dg: ultrazvuk a magnetická rezonance (2D, 3D a 4D)
boční rozštěpy rtu mohou být kombinovány s bočním rozštěpem horní
čelisti a rozštěpy primárního a sekundárního patra
léčba: komplexní přístup - rozštěpové týmy
plastický chirurg, stomatolog - ortodont, foniatr /antropolog, příp. psycholog/
Doporučení pediatra:
1) vyšetření na plast. chirurgii nejp. do 2. měsíců po porodu -
2) u prostého rozštěpu rtu - cheiloplastika - 2-5. měsíc
3) rozštěpy rtu kombinované s bočním rozštěpem čelisti a primárního patra - řeší
mezi 2. až 4. rokem
4) mezi 12. -18. měsícem - foniatrické vyšetření + event. logoped
5) ortodontická péče - náhrada chybějících zubů
Mediální rozštěp dolního rtu a brady
cheiloschisis et gnathoschisis inferior
nesplynutí processus mandibulares
vždy spojen s rozštěpem dolní čelisti a jazyka
vzácný
Šikmý rozštěp obličeje
(coloboma faciale, fissura orbitofacialis)
processus maxillaris nesrostl s processus nasalis medialis (intermaxilárním
segmentem) a processus nasalis lateralis
zachována okulonazální rýha (žlábek)
jedno- nebo oboustranný
vzácný výskyt
Příčný rozštěp obličeje
fissura transversa faciei, macrostomia
laterální úsek proc. maxillaris nesrostl s laterálním úsekem proc.
mandibularis
ústní koutek dosahuje k zevnímu zvukovodu (tzv. žabí ústa)
velmi vzácný výskyt