Patologie jater, pankreatu, žlučníku a žlučových cest MARKÉTA HERMANOVÁ Exokrinní pankreas Exokrinní pankreas produkuje trypsin, lipázu, fosfolipázu, amylázu, elastázu…enzymy s vyjímkou lipázy aktivovány z neaktivních proenzymů v duodenu Většina proenzymů aktivována trypsinem, který sám je aktivován enteropeptidázou z neaktivního trypsinogenu v duodenu Acinární a duktální epitelie secernují inhibitory proteáz Kongenitální abnormity pankreatu Vznikají nejčastěji v důsledku poruchy migrace a splynutí dorzálního a ventrálního základu pankreatu Mohou působit obstrukci duodena, zvyšují riziko pankreatitidy - Pancreas annulare - Pancreas divisum - Ektopický pankreas (v žaludku, duodenu, jejunu, ..) - Kongenitální/dysgenetické cysty pankreatu - Cystická (pankreato)fibróza (mukoviscidóza) • AR dědičné onemocnění, podmíněné mutacemi v CFTR genu (7q 31.2) • CFTR gen kóduje protein chloridového kanálu, CFTR se podílí i na regulaci jiných iontových kanálů (Na, K) a buněčných procesů (transport ATP, bikarbonátů a na sekreci hlenu) • Kanalopatie způsobující abnormální transport iontů a vody přes membrány • Účinek CFTR tkáňově specifický: - Potní žlázy: reabsorpce chloridů i sodíku; ztráta funkce CFTR → hypertonický pot (s vysokým obsahem NaCl – „slané děti“) - Epitel dýchacích cest a GIT: CFTR je cestou pro aktivní luminální sekreci chloridů; ztráta CFTR → snížení luminální sekrece chloridů a zvýšená reabsorpce sodíku a vody z lumen → hustý zvýšeně viskózní sekret ucpávající vývody žláz Cystická (pankreato)fibróza (mukoviscidóza) Fenotypicky vysoce variabilní onemocnění 5 tříd mutací CFTR genu: - kombinace 2 „závažných mutací“ → klinicky závažný fenotyp - kombinace méně závažných mutací → mírnější postižení + modifikující faktory (např. polymorfismy v genech, jejichž produkty ovlivňují funkci neutrofilů v rámci zánětlivé odpovědi na bakteriální infekci) Cystická (pankreato)fibróza (mukoviscidóza): orgánové postižení Postižení pankreatu - viskózní sekret blokuje dilatující se vývody, atrofie parenchymu, fibróza - insuficience exokrinního pankreatu (malabsorpce tuku a vitamínů AEDK) - insuficience endokrinního pankreatu (diabetes asociovaný s cystickou fibrózou) Postižení plic - obstrukce DC viskózním sekretem, opakované infekce - bronchitidy, bronchiektázie, bronchopneumonie, abscesy - Pseudomonas aeruginosa, Hamophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Strenotrophomonas maltophilia, atypická mykobakteria Mekoniový ileus Obstrukce žlučovodů (s rozvojem biliární cirhózy) Postižení slinných žláz (analogie pankreatického postižení) Azoospermie a infertilita (v důsledku bilaterální ageneze vas deferens) Postižení potních žláz Pankreatitidy • Akutní Systémová zánětlivá odpověď na samonatrávení/autodigesci pankreatu a peripankreatických tkání vlastním neadekvátně aktivovaným enzymatickým aparátem. • Chronické Trvale progredující zánětlivý proces, při kterém je funkční parenchym pankreatu postupně nahrazován vazivovou tkání, s rozvojem ireverzibilní nedostatečnosti exokrinního a později i endokrinního pankreatu. Etiologie akutní pankreatitidy pancr Klíčový spouštěč: Předčasná a masivní aktivace trypsinogenu. Aktivace elastázy a fosfolipázy → poškození buněčných membrán a krvácení, ARDS (fosfolipázy interagují se surfaktante) Aktivace ostatních enzymů, komplementu, kalikrein-kininového systému, koagulačního a fibrinolytického systému → DIK, šok (mortalita 2-4 %) Spouštěcí mechanismy neadekvátní aktivace enzymů: - obstrukce duktů - primární poškození acinárních buněk - primární porucha intracelulárního transportu proenzymů Nejčastější etiologie biliární a alkoholická. Akutní pankreatitida Mezi základní morfologické alterace pankreatu patří: • interstitiální edém způsobený poruchou mikrocirkulace • nekrózy tukové tkáně způsobené lipázami • akutní zánět • destrukce pankreatického parenchymu proteolytickými enzymy • destrukce cév způsobená elastázou a krvácení. • Klinické příznaky: Bolest v epigastriu a horním mezogastriu, anorexie, nauzea, zvracení; těžké formy pod obrazem NPB DIK, ARDS, šok Hypokalcémie, zvýšená sérová amyláze a lipáza Postnekrotické pseudocysty, sekundární infekce, absces Klinicko-patologické formy akutní pankreatitidy • Akutní interstitiální pankreatitida mírný zánět, intersticiální edém a fokální nekrózy tukové tkáně pankreatu i peripankreaticky • Akutní nekrotizující pankreatitida nekrózy tukové tkáně pankreatu i paripankreaticky (Balserovy nekrózy, vážou Ca, v krvi hypokalcémie), kolikvace nekróz, destrukce acinárních a duktálních struktur exokrinního pankreatu i struktur endokrinního pankreatu, krvácení do pankreatické tkáně • Hemoragická pankreatitida extenzivní nekróza parenchymu pankreatu, krvácení Akutní pankreatitida pancreas-acute-hemorrhagic-pancreatitis-surf Akutní pankreatitida, nekrotizující pancreas-enz-necrosis Akutní pankreatitida, nekrotizující s7-3-pancreas-ak-nekr-40x-he Nekrózy tukové tkáně omenta peritoneum-omentum-fat-necrosis-panceratitis-392g Etiologie chronické pankreatitidy – klasifikace TIGARO Toxicko-metabolická (alkohol, nikotin, hyperlipidémie, léky, urémie, toxiny…) Idiopatická Genetická - hereditární pankreatitida, AD (mutace v genu PRSS1 (trypsinogen 1)), vysoké riziko karcinomu pankreatu - geneticky indukované pankreatitidy (alterace v genech CFTR, SPINK1 (inhibitor trypsinu),…) - deficit alfa-1 antitrypsinu)) Autoimunitní (imituje karcinom!) Rekurentní (ataky akutní pankreatitidy) Obstrukční (obstrukce kamenem, nádorem,…..) Následky a klinika: Atrofie a nedostatečnost exokrinního a endokrinního pankreatu, fibrotizace. Bolesti, hubnutí, ikterus Pankreatogenní malabsorpční syndrom Zvýšené riziko vzniku karcinomu Alkoholická (kalcifikující) chronická pankreatitida v resekátu 05a 05 Alkoholická chronická pankreatitida 06-11-23-1-7 06-11-23-1-6 Autoimunitní pankreatitida 2 druhy histopatologických a klinických nálezů: ◦ lymfoplazmocytární sklerozující pankreatitida (LPSP, typ 1) ◦ častá asociace s jinými sklerozujícími lézemi ve vztahu k IgG4 ◦ ◦ idiopatická duktocentrická pankreatitida (IDCP, typ2) ◦ označovaná těž jako AIP s granulocytárními epiteliálními lézemi ◦ ◦ vyskytuje se obvykle izolovaně ◦ výjimečně v asociaci s ulcerózní kolitidou ◦ ◦ denzní periduktální zánět asociovaný s destrukcí duktálního epitelu neutrofilními ◦ granulocyty ◦ ◦ absence nebo nízký počet IgG4+ plazmocytů Klinické známky AIP obstrukční ikterus vágní bolesti břicha zobrazovací metody – difúzní či fokální zvětšení pankreatu ERCP – difúzně iregulární hlavní pankreatický vývod se strikturami a striktury ductus choledochus klinická odpověď na imunosupresivní terapii Sklerozující léze ve vztahu k IgG4 Autoimunní pankreatitida Sklerozující cholangoitida Lymfoplasmocytická sklerozující cholecystitida Sklerozující sialoadenitida (Küttnerův tumor) Idiopatická retroperitoneální fibróza (M. Ormond) Inflamatorní pseudotumor jater, plic a hypofýzy Tubulointerstitiální nefritida ve vztahu k IgG4 Interstitiální pneumonie ve vztahu k IgG4 Sklerozující prostatitida Sklerozující tyreoiditida Hypofysitis Pachymeningitis Sklerozující dacryoadenitis (Mikuliczova choroba)………. - M>F; odpověď na kortikoidy, lymfadenopatie; imitují neoplastické léze - sklerozující léze s difúzní lymfoplazmocytární infiltracím, iregulární fibrotizací, někdy s přítomností eosinofilů, známkami obliterující flebitidy a a s přítomností četných IgG4 pozitivních plazmocytů. - vyšší riziko rozvoje maligního lymfomu Nádory pankreatu dle četnosti, lokalizace a charakteru růstu. Typ nádoru Četnost Lokalizace Charakteristiky Duktální adenokarcinom (PDAC) 85-90 % H˃K Solidní, neohraničný, desmoplastické stroma Vysoce agresivní Intraduktální papilární mucinózní neoplazie 3-5 % H˃K Cystický, intraduktální, progreduje v karcinom Neuroendokrinní neoplazie (NEN)/ nádory endokrinního pankreatu 1-2 % H=K Solidní, pseudocystický*, různý stupeň malignity, viz klasifikace NEN GIT; funkční/hormonálně aktivní Mucinózní cystická neoplazie 1-2 % K˃˃H Cystický, nekomunikující s dukty, u žen, progreduje v karcinom Serózní cystadenom 1-2 % H=K Cystický, nekomunikující s dukty, benigní Karcinom z acinárních buněk 1-2 % H=K Solidní, pseudocystický*, agresivní Solidní-pseudopapilární nádor 1-2 % H=K Solidní, pseudocystický*, mladé žen, nízce maligní Pankreatoblastom ˂1 % H=K Solidní, u dětí, maligní H, hlava; K - kauda; * často s pseudocystickou degenerací Duktální adenokarcinom hlavy pankreatu (PDAC) _pancreas-adenocarcinoma Rizikové faktory karcinomu pankreatu Exogenní rizikové faktory Endogenní rizikové faktory Věk Familiární výskyt Kouření Hereditární syndromy Alkoholismus* Chronická pankreatitida Dietní návyky, obezita Diabetes mellitus Expozice organickým sloučeninám a radiaci *nepřímý vliv způsobující chronickou pankreatitidu Genetické syndromy asociované s PDAC Syndrom Typ dědičnosti Gen Lynchův sy (hereditární nepolypózní CRC) AD MSH2, MLH1,… Familiární karcinom prsu; geny Fanconiho anémie AD BRCA2, PALB2, FANCC, PANCG, (BRCA1) Familiární karcinom pankreatu AD Není znám Syndrom familiárního melanomu (FAMMM) AD CDKN2A (p16) Hereditární pankreatitida AD (PRSS1) AR (SPINK1) PRSS1 SPINK1 Peutz-Jeghersův sy AD STK11 Prekurzorové léze karcinomu pankreatu Pankreatická intraepiteliální neoplazie (PanIN) – prekurzor PDAC Mucinózní cystická neoplazie (MCN) Intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN) - vícestupňový proces histologické a genetické progrese v invazivní karcinom - odlišné klinicko-patologické a genetické charakteristiky Charakteristiky PDAC § představuje 85-90 % všech nádorů pankreatu § vysoce nepříznivá prognóza, 5leté přežití nepřesahuje 5 %, mortalita se téměř rovná incidenci § vzrůstající incidence, Česká republika zaujímá celosvětově první místo v incidenci této choroby § v zemích západního světa je 4.-5. nejčastější příčinou úmrtí v souvislosti s onkologickým onemocněním, v gastrointestinálním traktu 2. nejčastější po kolorektálním karcinomu § příčiny tohoto nepříznivého stavu: absence efektivního screeningu diagnostika v pozdních stádiích onemocnění vzhledem k dlouhému asymptomatickému průběhu onemocnění vlastní molekulárně-biologické vlastnosti duktálního adenokarcinomu pankreatu § radikální resekce - příznivě ovlivňuje přežití pacientů; v době diagnózy resekabilních pouze 10-15 % duktálních adenokarcinomů pankreatu, u 70 % pacientů je přítomno metastatické postižení regionálních lymfatických uzlin. I přes radikální resekci dochází k recidivě tohoto onemocnění do dvou let až u 90 % pacientů. Klinické příznaky PDAC Nejčastější lokalizace v hlavě pankreatu (2/3) Bolest břicha, ztráta hmotnosti, náhle vzniklý bezbolestný ikterus, pruritus Migrující tromboflebitida Příznaky vyplývající z metastáz a postižení okolních orgánů Onkomarkery (CA 19-9, CEA,…nejsou specifické) DM asociovaný s PDAC (atypický) - vznikající náhle ve vyšším věku - absence obezity, rychlá progrese k inzulinoterapii - opakující se infekty včetně mykotických - nestabilita vnitřního prostředí s opakujícími se hyperglykémiemi a tendencí ke ketoacidóze a kachektizaci Šíření PDAC Metastázy lymfogenní do regionálních lymfatických uzlin Hematogenní metastázy v játrech, plicích, kostech Karcinomatóza peritonea Perineurální propagace Duktální adenokarcinom a perineurální propagace 06-11-23-1-1 06-11-23-1-4 Cystické nádory pankreatu Mucinózní cystické nádory Mucinózní cystické neoplazie (MCN) Intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN) Benigní, mohou progredovat v karcinom. Serózní cystické nádory Téměř vždy benigní; u některých asociace s VHL chorobou. Klasifikace neuroendokrinních neoplazií GIT: platná i pro nádory endokrinního pankreatu Neuroendokrinní tumor - NET G1/G2/G3 dobře diferencované neuroendokrinní neoplazie; low grade (G1/G2) a high grade (G3) malignity (dříve karcinoidy a atypické, maligní karcinoidy) Neuroendokrinní karcinom - NEC G3 nízce diferencované neuroendokrinní neoplazie (neuroendokrinní karcinomy, high grade malignity) - malobuněčný (ovískový) neuroendokrinní karcinom - velkobuněčný neuroendokrinní karcinom - Smíšené neuroendokrinní a nonneuroendokrinní neoplazie (MiNEN) (dříve MANEC) WHO 2010: NET G1/G2; NEC; MANEC) WHO 2017: NET G1/G2/G3; NEC; MiNEN) Klinické syndromy asociované s funkčními neuroendokrinními tumory 1) Insulinom/hyperinzulinismus…..hypoglykémie 2) Gastrinom/ZollingerEllisonův syndrom……peptické ulcerace v atypických lokalizacích 3) Glukagonom….diabetes, migrující erytém, anémie 4) Somatostatinom…diabetes, cholelitiáza, steatorhea, hypochlorhydrie 5) VIPom/WDHA syndrom….(„watery diarrha, hypokalémie, achlorhydrie) 6) Karcinoid/karcinoidový syndrom + nádory s ektopickou produkcí ACTH..Cushingův syndrom, MSH..hyperpigmentace, ADH..diabetes insipidus Patologie jater a žlučových cest Struktura jater Jaterní nemoci Příznaky Patologický základ Ikterus/žloutenka (žluté zbarvení kůže a sliznic, ↑bilirubin) Hemolytický (↑hemolýza, nekonjugovaná hyperbilirubinémie) + hereditární nekonjugovaná hyperbilirubinémie (vrozené poruchy glukuronizačních enzymů, lehké i těžké formy) Hepatální (u jaterních onemocnění, alterovaná konjugace a/nebo exkrece žluči, konjugovaný a nekonjugovaný) Posthepatální/obstrukční/konjugovaný (při obstrukci žlučovodů (nádorem, kamenem, stikturou,..) + vrozená porucha sekreční fce hepatocytů (př. AR Dubinův-Johnsonův syndrom) Tmavá moč U konjugované hyperbilirubinémie Acholická stolice U obstrukčního ikteru Pavoučkovité névy, gynekomastie Sekundárně, u hyperestrinismu Edémy Při snížení onkotického tlaku při hypoalbuminémii Xanthelazmata Kožní depozita u hypercholesterolémie při chronické obstrukci Steatorhea Malabsorpce tuků v důsledku absence žluči ve střevě při obstrukčním ikteru Pruritus/svědění Při obstrukčním ikteru Ascites; splenomegalie V důsledku hypoalbuminémie a portální hypertenze; při portální hypertenzi Hemoragická diatéza Při nedostatečně tvorbě protrombinu a dalších koagulačních faktorů v játrech Hepatomegalie Zvětšená játra v důsledku inflamace (u hepatitid), při steatóze a steatohepatitidách a nádorové inifltraci Encephalopatie Při jaterním selhán, v důsledku toxického poškození mozku amoniakem, který krví nejde do jater ale přímo do systémového oběhu, falešné neurotransmitery Hematemeza Při ruptuře jícnových varixů - portokaválních anastomóz Jaterní selhání: - v návaznosti na akutní či chronické poškození, resp. na akutní inzult při chronické poškození A: Acetaminophen, hepatitida A, autoimunitní hepatitida B: Hepatitida B C: Hepatitida C, + „cryptogenic“ D: Drugs/toxins, hepatitida D E: Hepatitida E, „ezoterické“ příčiny (Willsonova choroba, Budd-Chiari sy (trombóza jaterních žil)) F: „fatty“ změny (steatóza a steatohepatitida (alkoholická i nealkoholická (u metabolického syndromu), těhotenství, valproát, tetracyklin, Reyův sy) Reyův syndrom: - Nasedá na virózu -Poškození mitochondrií → steatóza jater, ledvin, srdce + edém mozku -Chorobu spouští léčba salicyláty (+ genetická predispozice). Virové hepatitidy Virus Typ viru Inkubační doba (týdny) Klinika Chronicita/ ↑HCC Sérologie Přenos HAV RNA 2-6 Obvykle mírná, nízká mortalita Ne IgM anti-HAV Ab Fekálně-orálně HBV DNA 2-26 Možný fulminantní průběh, ↑riziko chronické HBV, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC) Ano (5-10 %) HBsAg, HBcAg, HBV DNA Krev, krevní produkty, jehly, pohlavním stykem HCV RNA 4-26 Fluktuující; ↑riziko chronické hepatitidy, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC) Ano (>80 %) anti-HCV Ab, HCV RNA Krev, krevní produkty, jehly, pohlavním stykem HEV RNA 4-5 Nízké riziko chronické HEV*, obvykle plné uzdravení, v těhotenství vysoká mortalita. anti-HEV Ab Fekálně-orálně +HDV: defektní RNA virus, parenterální superinfekce chronických nosičů HBV Alkoholické poškození jater 1. Alkoholická steatóza 2. Alkoholická steatohepatitida 3. Alkoholická cirhóza Další chronická onemocnění jater Chronické hepatitidy Hemochromatóza -Zvýšené vstřebávání železa, ukládání Fe ve tkáních, cirhóza -Hereditární hemochromatóza a sekundární hemochromatóza (hemosideróza) Wilson´s disease -Vrozená porucha metabolismu Cu s akumulací v játrech, mozku a rohovce; defekt přenašeče mědi - ceruloplazminu Alpha-1 antitrypsin deficiency -Kongenitální defekt syntézy antiproteázy, plicní emfyzém a cirhóza jater Autoimunitní nemoci jater -Autoimunitní hepatitida -Primární biliární cirhóza (antimitochondriální Ab) -Sklerozující cholangoitida (často asociace s IBD/UC) Toxická poškození jater (poléková a jiná) Sekundární biliární cirhóza při obstrukci žlučových cest Schopnost progrese v cirhózu! Cirhóza jater Klinické konsekvence portální hypertenze - difúzní uzlovitá přestavba jater - rozsáhlý zánik hepatocytů – fibrotizace – uzlovitá hyperplazie zachovalého parenchymu - mikronodulární a makronodulární Konsekvence: - portální hypertenze portokavální anastomózy (jícnové varixy, caput meusae, hemoroidy) ascites splenomegalie venostáza ve sliznicích GIT - snížená obranyschoplnost - krvácivost - ikterus Pavoučkovité névy Selhání jater (hepatocerebrální a hepatální) Nádory jater Benigní - Hepatocelulární adenom (při užívání kontraceptiv) - Cholangiocelulární adenom - Hemangiom Maligní -Primární Hepatocelulární karcinom (téměř vždy v terénu cirhózy, nejčastěji v souvislosti s HCV) Cholangiocelulární karcinom Angiosarkom Hepatoblastom (u dětí) -Sekundární – metastatické Nemoci žlučníku: cholelitiáza Cholelitiáza - cholesterolové konkrementy (solitární, při ↑cholesterolu ve žluči či poruše sekrece žlučových solí játry) - pigmentové konkrementy (mnohočetné, bilirubin+kalcium) - smíšené (mnohočetné, v zánětlivě změněném žlučníku) Klinika: bezpříznakové nebo nauzea, zvracení, bolesti v pravém epigastriu, nesnášenlivost tučné stravy Komplikace cholelitiázy: - žlučová kolika při průchodu kamene - uzávěr choledochu, dilatace žlučovodů, cholestáza, ascendentní infekce (cholangoitidy-cholangitické abscesy jater-cholangiogenní sepse) - akutní pankreatitida! - cholecystitida, perforace žlučníku - karcinom žlučníku Nemoci žlučníku: cholecystitida Akutní kalkulózní (90 %) Akutní akalkulózní (10 %, při bakteriémii, komplikace šokových stavů, operací; u salmonelózy, cholery) Chronická Záněty flegmonózní a gangrenózní; empyém žlučníku (=žlučník vyplněný hnisem). Komplikace: perforace žlučníku, peritonitida Nádory žlučníku a extrahepatálních žlučových cest Karcinom žlučníku - častěji u žen - v souvislosti s cholelitiázou a chronickou cholecystitidou - nejčastěji ve fundu a krčku žlučníku - formy infiltrující stěnu i exofytické/polypózní - adenokarcinomy, vzácněji adenoskvamózní, skvamózní/dlaždicobuněčné, karcinosarkomy - obvykle pozdní diagnostika při dlouhém bezpříznakovém průběhu, špatná prognóza Karcinomy extrahepatálních žlučovodů - perihilózně lokalizované tzv. Klatskinovy tumory - karcinomy choledochu - adenokarcinomy - komplikace: obstrukční ikterus cholangoitidy, sepse akutní pankreatitida - prognóza: nepříznivá Děkuji za pozornost….