Specifické typy diabetu MUDr. Petra Konečná, Ph.D. Pediatrická klinika LF MU a FN Brno Klasifikace DM nDIABETES MELLITUS nI. DM 1. typu n Destrukce beta buněk obvykle vedoucí k absolutnímu nedostatku inzulínu n A) autoimunní – vzniká na podkladě autoimunitní reakce, která probíhá u geneticky predisponovaných osob a jejímž spouštěcím mechanismem je pravděpodobně virová infekce či styk s jiným exogenním nebo endogenním agens.Genetickou náchylnost k diabetu určuje interakce rizikových, protektivních a neutrálních genů z HLA a non-HLA systémů. Charakteristická přítomnost protilátek proti řadě autoantigenů. Ke klinické manifestaci nutná destrukce více než 70 % tkáně produkující inzulin. Výskyt v kterémkoli věku, průběh často akutní, s rozvojem DKA zejména v dětství a dospívání. n Klasifikace DM nI. DM 1. typu n B) idiopatický – etiologie není známa, pacienti závislí na exogenním inzulinu, mají sklon ke ketoacidóze, nejsou prokazatelné známky autoimunity ani vazba na HLA. n n Klasifikace DM nII. DM 2. typu nMůže se pohybovat od predominantní inzulinové rezistence s nrelativním deficitem inzulinu až po predominantně sekretorický ndefekt s inzulinovou rezistencí nebo bez ní. nNa vzniku choroby se podílí faktory genetické i exogenní – obezita, nstres, fyzická neaktivita, kouření. nManifestace – dospělost obvykle po 40. roku věku, v současné ndobě vzrůstá počet pacientů v mladším věku a v dětství. nTypický je pozvolný začátek, často náhodný záchyt, není sklon ke nketoacidóze. nDM 2. typu je jedním z projevů metabolického syndromu, pacienti nmají často další abnormality, které zvyšují kardiovaskulární riziko. n n n Klasifikace DM nIII. Jiné specifické typy nA) Genetické defekty funkce beta buňky n MODY (AD typ dědičnosti, manifestace do 25 let, 5 let bez inzulinu, kromě MODY 2 vysoké riziko vaskulárních komplikací), novorozenecký diabetes permanentní nebo tranzientní, MIDD, další nB) Genetické defekty v působení inzulinu n Inzulinová rezistence typu A, leprechaunismus, syndrom Rabsonův-Mendenhallův, lipoatrofický diabetes a další nC) Onemocnění exokrinního pankreatu n Pankreatitida, trauma, tumor, CF, hemochromatoza, fibrokalkulózní pankreatopatie a další n Klasifikace DM a poruch homeostázy nIII. Jiné specifické typy nD) Endokrinopatie n Akromegalie, cushingův syndrom, glukagonom, feochromocytom, hypertyreoza, somatostatinom a další nE) Diabetes indukovaný léky n Pentamidin,glukokortikoidy, hormony št. žlázy, diazoxid, beta adrenergní agonisté, thiazidy, alfa interferon a další nF) Infekce n CMV, coxsackie, rubeola a další nG) Vzácné formy imunitně mediovaného diabetu n Stiff man sy, APS typ Ia II a další nH) Genetické syndromy s možným diabetem n Down syndrom, Klinefelterův syndrom, Turnerův syndrom, Wolframův syndrom, Porfyrie, Prader Willi syndrom a další n n n n Klasifikace DM n nIV. Gestační diabetes n n n n n A) Genetické defekty funkce beta buňky nMODY – Maturity Onset Diabetes of The Young n nMonogenně podmíněné formy diabetes mellitus - 4% osob n nČasný začátek n nDědičnost AD MODY – Maturity Onset Diabetes of The Young nmonogenně podmíněné formy diabetes mellitus - 4% osob ndiabetes mellitus s časným začátkem - před 25 rokem života nautosomálně dominantní typ dědičnost - patří dle klasifikace diabetu do samostatné kategorie: n diabetes mellitus vyvolaný genetickým n defektem b-buněk. n nnení životně závislý na inzulinu, může být léčen bez inzulinu déle než pět let od stanovení diagnózy nebo je při inzulinové léčbě zachována významná sekrece C-peptidu jako ukazatele endogenní inzulinové sekrece. ninzulinová léčba však může být potřebná k zajištění dostatečné metabolické kontroly pacienta n n n n Indikace k vyšetření MODY genů npozitivní rodinná anamnéza diabetes mellitus (porucha glukózové tolerance, gestační diabetes, mírná hyperglykémie nalačno) s výskytem nemoci do 30 let věku v každé generaci (autosomálně dominantní typ dědičnosti); nsplňující alespoň jedno z těchto kritérií: npacient, u něhož došlo k manifestaci diabetu (hyperglykémie) bez známek diabetické ketoacidózy, npacient sledován pro trvalou stacionární mírnou hyperglykémii, npacient dlouhodobě dobře kompenzován na malých dávkách inzulinu, PAD nebo na dietě, npacient, u něhož byly zjištěny negativní anti-GAD, ICA, IAA protilátky, případně s protektivním HLA genotypem proti autoimunitnímu typu diabetu. 2. n Rozdělení MODY diabetu n1. Diabetes transkripčních faktorů – je především reprezentován MODY 3, ale zahrnuje i další typy MODY: MODY 1, MODY 4, MODY 5 a MODY 6. Pacienti s diabetem transkripčních faktorů mají při narození normální glukózovou toleranci, ale postupně dochází k rychlé progresi ve zhoršování funkce beta-buněk. To vede ke vzniku diabetes mellitus a nutnosti léčby často se zapojením inzulinu nebo PAD. Riziko diabetických komplikací je velké. n n n2. Glukokinázový diabetes – tvořen pouze skupinou MODY 2, je naproti tomu typický mírnou hyperglykémií s minimální progresí během života. Mechanismem vzniku hyperglykémie je porušení senzoru beta-buněk pro glukózu, které pak zahajují sekreci inzulinu při vyšší glykémii, než je obvyklých 5 mmol/l. Tento defekt je přítomen již intrauterinně a zvýšená glykémie nalačno je zachytitelná v kterémkoli věku. Pacienti většinou nevyžadují jinou léčbu a zřídka dojde ke vzniku diabetických komplikací. n MODY 2 (defekt glukokinázy) nNásledující projevy vedou k podezření na glukokinázový diabetes : n nHyperglykemie nalačno je stejná a stabilní během měsíců až let n nHbA1c je typicky na horní hranici normy nebo ji lehce překračuje. n nPři oGTT (orální glukózový toleranční test) je vzestup glykemie mezi 0. a 120. minutou mírný (typicky o méně než 3 mmol/l), i když se doporučuje vzhledem k variabilitě v oGTT nepovažovat tuto hodnotu za absolutní pravidlo n nRodiče mohou mít T2DM nebo být bez diabetu. Při testování má jeden z rodičů mírně zvýšenou glykemii nalačno v rozmezí 5,5–8,5 mmol/l, což potvrzuje autozomálně dominantní dědičnost n MODY 2 (defekt glukokinázy) nStandardní vyšetření MODY 2 nRodinná anamnéza nGlykemie u obou rodičů nDynamické zátěžové testy (oGTT, ivGTT) nStanovení autoprotilátek nHbA1C nMolekulárně genetické vyšetření MODY 2 (defekt glukokinázy) nCílové hodnoty pro léčbu pacientů s glukokinázovým diabetem lze shrnout takto: nglykemie nalačno: 5–8 mmol/l, n nAčkoli je hladina glykémie nad úrovní doporučovanou ADA (Americká diabetologická asociace) i ČDS (Česká diabetologická společnost) pro zahájení intenzivní léčby diabetika, u pacientů s glukokinázovým diabetem se jedná o bezpečnou hranici nezvyšující riziko dlouhodobých diabetických komplikací. Je však třeba pacienty upozornit na zásady zdravého životního stylu a na nutnost udržet optimální tělesnou hmotnost s cílem předejít rozvoji diabetu mellitu 2. typu. n MODY 2 (defekt glukokinázy) nTěhotenství pacientek s GCK nPerzistetntní glykemie nalačno, malý vzestup glykemie při oGTT a pozit. RA nČasto terapie inzulinem ke korekci glykemie a ochraně plodu – makrosomie nPokud dítě nese mutaci v GCK genu – snížené vnímání k nadprodukci inzulinu u plodu, není makrosomie nPokud je zdravá matka a plod nese mutaci- rodí se dítě s nižší ph o 520 g. HNF diabetes nHNF-1α diabetes (dříve MODY3 ) způsobený heterozygotní mutací v genu pro hepatocytární nukleární faktor 1a n nHNF-4α diabetes (dříve MODY1), který vzniká na podkladě heterozygotního nosičství mutace v genu pro HNF-4α Klinickou charakteristiku pacientů s HNF diabetem lze shrnout takto : nČasně vznikající diabetes, který není životně závislý na inzulinu. Např. nevede ke ketoacidóze při vysazení inzulinu, může být dobře kompenzován malými dávkami inzulinu, má detekovatelný C-peptid při léčbě inzulinem při glykemii > 8 mmol/l mimo období iniciální remise (3 roky po manifestaci). n nRodinná anamnéza diabetu. Diabetes může být léčen inzulinem a hodnocen jako T1DM, typicky je diagnostikován ve věku do 40 let, nejčastěji do 25 let života. n nHodnoty zjištěné při oGTT v časném stadiu vykazují velký vzestup glykemie, a to vyšší než 5 mmol/l . Někteří pacienti mohou mít glykemii nalačno normální, a přitom ve 120. minutě se jasně projeví diabetická křivka . n nChybění známek autoimunity (negativní autoprotilátky anti-GAD, anti-IA2, antiinzulinové protilátky) n Pozitivní glykosurie při relativně normální glykemii způsobená sníženým renálním prahem pro glukózu (platí zvláště pro screening nediabetických příbuzných pacientů s HNF-1α diabetem) nDoložitelná senzitivita k derivátům sulfonylurey (SU) vedoucí až k hypoglykemii, navzdory špatné kompenzaci diabetu před zahájením léčby deriváty SU nNavíc pouze u HNF-4α diabetu: tendence k novorozenecké makrosomii (přítomno u 56 % nositelů mutace), která může být provázena tranzientní novorozeneckou hypoglykemií (u 15 % nositelů mutace) n Komplikace HNF diabetu n nPacienti s HNF diabetem mají vysoké riziko mikrovaskulárních komplikací. nPacienti nedodržující léčebná doporučení mají vývoj komplikací akcelerován. nTaké riziko makrovaskulárních komplikací a z toho vyplývající mortality na kardiovaskulární onemocnění je vysoké . nPři porovnání diabetických nositelů mutace v HNF-1α genu a jejich příbuzných bez mutace byla zjištěna celkově vyšší mortalita v nižším věku (průměr ve studii 66 Ī 10 let). V 66 % případů bylo příčinou úmrtí právě kardiovaskulární onemocnění. nV komplexní péči o starší pacienty s HNF diabetem je proto třeba sledovat také krevní tlak a hladinu lipidů, případně poruchy včas léčit dle běžných doporučení pro diabetické pacienty. Novorozenecký diabetes (NDM) nVzácné onemocnění se vznikem v prvních 6. měsících života n nPrevalence 1:400000 a 1:500000 živě narozených dětí n nTranzientní – vymizí do 12. týdnů života ( 50-60%) nPermanentní Etiologie novorozeneckého diabetu nTranzientní NDM nZpůsobený anomáliemi na 6. chromozomu nPaternální duplikace nPaternální isodisomie nDefekt methylace nOstatní Etiologie novorozeneckého diabetu nPermanentní NDM nAktivační mutace genu KCNJ11 kódujícího Kir6.2. podjednotku KATP kanálu nAktivační mutace genu ABCC8 kódující SUR1 podjednotku KATP kanálu nMODY 2 nIPEX syndrom nMutace mitochondriální DNA nMutace IPF-1 nWolcott-Rallisonův syndrom (NDM, spondyloepifizární dysplazie) n n Tranzientní NDM nEtiologie nejasná, u 1/3 pacientů paternální přenos nGeneticky podmíněný permanentní defekt beta buněk s variabilní expresí v průběhu růstu a vývoje ? nPříznaky: nHyperglykémie v prvních dnech života nIUGR nNeprospívání nDehydratace nNegativní protilátky proti strukturám beta buněk nVyšetření HLA II. třídy – není rizikový genotyp nTerapie: inzulin nPřetrvává porucha glukozové tolerance Permanentní NDM nMutace genů kódujících struktury kaliového kanálu nDůsledek aktivační mutace genů kódujících Kir6.2 a SUR1 podjednotky kaliového kanálu nTrvalé otevření kaliového kanálu – nemožnost uvolnění inzulínu z granulí – těžká inzulinopenie nTerapie: deriváty sulfonylurey nDEND syndrom – tvoří asi 20-40 % nPMR, epilepsie, hypotonie, dysmorfní rysy – ptoza, atypický tvar úst, kontraktury na končetinách Permanentní NDM nMutace IPF-1 nIPF-1 – inzulinový promotorový gen (MODY4) – transkripční faktor pro správný vývoj pankreatu, regulace exprese genů pro inzulin a somatostatin nHomozygotní forma – NDM, ageneze pankreatu, kompletní insuficience endokrinní funkce pankreatu nHeterozygotní forma – časně vzniklý DM, klinický průběh podobný DM 2. typu (MODY4) nLéčba: inzulin Permanentní NDM nMutace genu pro glukokinázu (MODY 2) n nIPEX syndrom – mutace genu FOXP3 nImunodysregulace nPolyendokrinopatie nEnteropatie nX vázaný typ dědičnosti nKlinické projevy: exfoliativní dermatitida, průjmová onemocnění, orgánově specifická autoimunitní onemocnění nLéčba: imunosuprese následovaná transplantací kostní dřeně n n Permanentní NDM nWolcott-Rallisonův syndrom nDědičnost AR nMutace genu EIF2AK3 na krátkém raménku 2. chromozomu nPříznaky : nNDM + spondyloepifyzární dysplazie nHepatomegalie nMentální retardace nRenální insuficience nTerapie: symptomatická nMitochondriální diabetes nVznik maternálním přenosem delecí a mutací mitochondriální DNA nMELLAS syndrom – mitochondriální encefalopatie, laktátová acidoza, stroke like epizody B) Genetické defekty v působení inzulinu nInzulinová rezistence typu A, leprechaunismus, syndrom Rabsonův-Mendenhallův, lipoatrofický diabetes nHlavní příznaky IR: nAkantosis nigrikans nVysoká hladina androgenů nVýrazně zvýšená koncentrace inzulínu při nepřítomnosti obezity nTerapie: nInzulin – vysoké dávky nInzulinové senzitizéry, metformin, glitazony n C) Onemocnění exokrinního pankreatu nCystická fibróza nDědičnost AR nPrevalence 1:2500 živě narozených dětí nCFRD ( cystic fibrosis related diabetes) nejčastější komorbidita u CF nPrevalence se zvyšuje s věkem nVěk 5-9 let 9% nVěk 10-20 let 26% nVěk 30 let 50% n n n nCFRD n nA) S hyperglykemií nalačno – gly≥7 mmol/l n nB) Bez hyperglykemie nalačno – gly <7 mmol/l a gly ve 120. min oGTT ≥11,1 mmol/l n n n nCFRD nPatofyziologie nGenetika GFRD – mutace CFTR genu nvztah mezi CFRD a geny asociovanými s T2DM geny – vyšší prevalence u monozyg. dvojčat nvztah mezi CFRD a geny asociovanými se zánětem jako TNF a heat shock protein, calpain 10 n nPatologie pankreatu nAbnormální funkce Cl kanálu→sekrece viskozního hlenu→obstruktivní změny exokrinního pankreatu a tuková infiltrace→destrukce architektury ostrůvků→dysfunkce beta buněk→nedostatek inzulinu nCFRD - klinické příznaky nPolyurie, polydipsie nPokles hmotnosti nProblémy s udržením hmotnosti navzdory nutriční podpoře nNedostatečná růstová rychlost nOpožděná nepokračující puberta nNevysvětlitelné zhoršování plicních funkcí nCFRD nTestování CFRD nHbA1C není doporučován noGTT – á 1 rok od 10 let věku, glu 1,75g/kg nCMGS nPřežití a prognoza nSpojen se zhoršením plicních funkcí a stavu výživy nZhoršení klinického stavu vzniká 2-6 let před dg. CFRD nMikrovaskulární komplikace- retinopatie, mikroalbuminurie, neuropatie, gastropatie nNutriční doporučení pro pacienty s CFRD jsou odlišné od doporučení pacientů s DM 1. a 2. typu, protože jejich potřeby jsou velmi rozdílné. nVšichni pacienti s CF, včetně těch co nemají diabetes, potřebují vysokokalorickou, vysokotukovou dietu s vyšším obsahem soli. nInzulinová insuficience je primární příznak CFRD, proto je léčba inzulinem jediná forma léčby doporučovaná u pacientů s CFRD, kdy terapie inzulinem pomůže stabilizovat plicní funkce a zlepšit stav výživy. nVýběr inzulinového režimu závisí na individuálních potřebách pacienta. nKrátkodobě působící inzulin pomáhá korigovat postprandiální hyperglykémie a umožňuje flexibilitu při jídle. n Pacienti na terapii inzulinem by měli umět spočítat obsah sacharidů v potravinách, aby byli schopni určit dávku inzulinu před jídlem. nZákladní počáteční dávka rychle působícího inzulinu by měla být 0,5-1 j na 15 g sacharidů. nPodání bazálního inzulinu můžeme zahájit dávkou 0,25 j/kg/24 hodin a upravujeme na základě glykémie nalačno. Další možností může být terapie inzulinovou pumpou. n n n DM 1. a 2. typu CFRD n nKalorie ≤100% normálního kalorického příjmu 120-150% normálního kalorického n pro daný věk a pohlaví, často restrikce příjmu pro daný věk a pohlaví n jako prevence nadváhy k prevenci podvýživy n nTuk <35% celkové energie 40% celkové energie n n nSacharidy 45% až 60% celkové energie 45% až 50% celkové energie n nSacharóza do 10 % celkové energie bez omezení n nVláknina doporučována doporučována u nadváhy, jinak ne n nBílkoviny 10% až 20% celkového energetického 200% referenčního nutričního příjmu n příjmu, ne > 1g/kg tělesné hmotnosti u non CF pacientů n nSoli nižší příjem, ≤6 g/d I zvýšená spotřeba, bez restrikce n n n n D) Endokrinopatie nNadprodukce GH nNejčastěji hypofyzárním adenomem nKlinické projevy: nZvětšení akrálních částí rukou a nohou nHrubé rysy obličeje nVisceromegalie nHyperhidroza Účinky růstového hormonu na metabolismus nutričních substrátů 1.Intermediární metabolismus 1.1. Proteiny –Stimulace vychytávání aminokyselin ve tkáních Þ ¯ prekursorů glukoneogeneze –Stimulace syntézy DNA a RNA 1.2. Sacharidy –Snížení citlivosti na inzulin –Tlumení utilizace glukózy v extrahepatických tkáních –Hyperinzulinémie a porucha glukózové tolerance u akromegalie 1.3. Lipidy –Stimulace lipolýzy v tukovém tkáni - FFA –Stimulace oxidace volných mastných kyselin v játrech 2.Metabolismus vitaminů 2.1. Vitamin A –Snížení jaterních zásob retinolu –Zvýšené vychytávání retinolu extrapatickými tkáněmi 2.2. Pyridoxin –Stimulace pyridoxinem indukovaného vychytávání aminokyselin ve tkáních Hypersekrece GH n n nHyperinzulinémie (80%) nPGT (20-40%) diabetes mellitus 13-20% n nHypertenze u 33% nRetence Na a extracelulární tekutiny n aktivita sympatiku n nHypertriglyceridémie 19-44% n nå @ příčina 3-násobné kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbidity a mortality nemocných s akromegalií D) Endokrinopatie nCushingův syndrom nNadprodukce kortizolu nadledvinami n nKlinické projevy: nObezita nMěsíčkovitý obličej nKožní změny nHypertenze nSvalová slabost nOsteoporoza nPsychické změny Účinek glukokortikoidů na metabolismus nutričních substrátů 1.Metabolismus sacharidů –Stimulace jaterní glukoneogeneze –Stimulace uvolnění glukoplastických aminokyselin ze svalů pro glukoneogenezi –Potlačení utilizace glukózy v periferních tkáních –Vzestup glycerolů z tukové tkáně pro glukoneogenezi –Vzestup citlivosti glukoneogeneze na glukagon a katecholaminy –Zvýšení zásob glykogenu v játrech 2.Metabolismus proteinů –Zvýšení transportu alaninu ze svalu do jater –Stimulace katabolismu proteinů –Snížení syntézy proteinů v extrahepatických tkáních (svalstvo) 3.Metabolismus lipidů –Stimulace lipolýzy v tukové tkáni při zátěži –Zvýšení metabolického obratu glycerolu a mastných kyselin –Zvýšení citlivosti na katecholaminy a indukovanou lipolýzu –Zvýšení syntézy triacylglycerolů v játrech –Potlačení aktivity endotheliální lipázy v játrech Hypersekrece glukokortikoidů n nVzestup hmotnosti (97%) redistribuce tuku –predilekčně se tuk ukládá intraperitoneálně, v mediastinu a na šíji, facies lunata 88% n nPorucha glukosové tolerance nebo diabetes mellitus nPorucha GT 40-90% nDM 10-15%, kompenzace DM často vyžaduje léčbu inzulinem n nZnaky metabolického syndromu nHyperlipoproteinémie: chol,TG, ¯ HDL/LDL n nå @ příčina kardiovaskulární morbidity a mortality nemocných s hyperkortizolismem D) Endokrinopatie nFeochromocytom nNádor z chromafinních buněk sympatiku produkující katecholaminy- A, NA, někdy i dopamin nKlinické projevy: nHypertenze n50% pacientů hyperglykemie nKlinicky mírná forma DM2, nevyžaduje inzulin Hypersekrece katecholaminů n nAdrenalin, noradrenalin, dopamin n nGlykogenolýza a lipolýza (HSL) nHypertenze 90%, bolest hlavy, palpitace,pocení nHorečka 66%-projev hypermetabolického stavu nHyperglykémie ve 42% nPodezření na feochromocytom při paroxysmu hypertenze při endoskopii, CA, při konzumaci potravin obsahujících tyramin D) Endokrinopatie nHyperthyreoza nPříčina: GB choroba, toxický adenom, toxická polynodozní struma, subakutní thyreoditida nKlinické projevy: nTachykardie nPocení nTřes nExoftalmus nPorucha GT u 50% nDM u 2-3% nE) Diabetes indukovaný léky nLéčba kortikoidy n nF) Infekce n CMV, coxsackie, rubeola a další n n n n n n G) Vzácné formy imunitně mediovaného diabetu nAPS-1 (APECED)- autoimunitní polyendokrinopatie, kandidóza, ektodermální dystrofie)- Blizzardův syndrom nMutace AIRE – mutace autoimunitního regulačního genu→ perzistence autoreaktivních lymfocytů→ autoimunitní destrukce různých tkání a orgánů nHlavní klinické komponenty APECED- mukokutánní kandidoza, hypoparathyreoza a Adisonova choroba n G) Vzácné formy imunitně mediovaného diabetu nAPS II nVýskyt spojen s vazbou na HLA A1, B8, DR3 nPostiženy častěji ženy než muži v poměru 8:1 nManifestace mezi 30.-40. rokem nPříznaky: nAI adrenalitida nAI thyreoiditida nDM 1. typu nDalší – hypoparathyreoza, hypofyzitida, primární hypogonadismus nAPS III nAIT + perniciozní anemie + jiné autoimunitní onemocnění n H) Genetické syndromy s možným diabetem nWolframův syndrom nDědičnost AR nMutace v genu WFS1 – u 90% pacientů nPříznaky: nDiabetes insipidus nDiabetes mellitus nAtrofie optiku nHluchota nDále: dilatace kalichopánvičkového sytému ledvin, trunkální ataxie, proměnlivé neurologické projevy nLéčba: inzulin H) Genetické syndromy s možným diabetem nRogersův syndrom- thiamin responzivní megaloblastická anémie nDědičnost AR nMutace v genu SLC19A2 nPříznaky: nMegaloblastická anemie nDM nSenzorineurální hluchota nTerapie: nInzulin, thiamin nPrader Willy syndrom n nDiagnóza PWS: hlavní diagnostická kriteria n nproblémy s krmením, vyžadující spec. techniky , (nasogatrická sonda, lžička) neprospívání n nexcesivní přírůstek hmotnosti mezi 1-6 rokem n ncharakteristický vzhled (min 3 znaky) n nopoždění vývoje, mentální retardace, problémy n s učením n nhyperfagie, obsese jídlem H) Genetické syndromy s možným diabetem nDiagnóza PWS: vedlejší klinická kritéria nsnížený fetální pohyb, letargie po narození, zlepšující se n s věkem nvýchovné problémy - min. 5 typů nporuchy spánku, spánková apnoe nmalý vzrůst v l5 letech (154/145cm) nhypopigmentace kůže a vlasů nmalé ruce a nohy núzké ruce nabnormity oči ( myopie, esotropie) n n nporuchy artikulace ndrobná sebezranění kůže nzvýšený práh bolesti nviskosní sliny, ústní koutky nsnížená frekvence zvracení nskoliosa nebo kyfosa nčasné pubarche před 8 rokem nosteoporosa nneobyčejná schopnost skládat puzzle nnormální neuromuskulární stav n n