Terapie imunopatologických stavů Jiří Litzman Nejdůležitější léky využívané k tlumení zánětlivých procesů •Nesteroidní antiflogistika (antirevmatika): kyselina acetylosalicylová, paracetamol… •Glukokortikoidy •Antimalarika •Monoklonální protilátky proti prozánětlivým cytokinům a adhezivním molekulám. Imunosupresivní léčba •Antigen-nespecifické snížení imunitní odpovídavosti. •Indikována především u autoimunitních chorob, vaskulitid a u pacientů po transplantacích. •Výjimečně používána u těžkých alergických chorob nebo u onemocnění způsobených nadměrnou aktivací T-lymfocytů (psoriáza). •Léčba vždy vede k sekundárnímu imunodeficitu - náchylnosti k infekcím a častějšímu výskytu malignit, zejména lymfatického systému. •Ke snížení výskytu vedlejších reakcí se obvykle používá kombinovaná léčba. Glukokortikoidy jako imunosupresiva •Imunosupresivně působí především vysoké dávky (0,5-1 mg Prednisonu/kg/den). Nižší dávky mají pouze protizánětlivý efekt. •Mechanismy účinky: –Snížená produkce cytokinů (IL-1, TNF-a, IL-2) –Snížení exprese adhezivních molekul –Inhibice exprese HLA-II –Inhibice fosfolipázy A2 v granulocytech - blok tvorby metabolitů kyseliny arachidonové. •Vedlejší činky: redistribuce tuku, vznik vředové choroby, steroidní diabetes, hypertenze, poruchy růstu dětí, hypokalémie, osteoporóza, katarakta, psychózy.... Antiproliferativní imunosupresiva •Antagonisté kyseliny listové - metotrexat •Alkylační látky - cyklofosfamid •Purinové analogy- azathioprin •Inhibitory inosinmonofosfát dehydrogenázy - mykofenolát mofetil Imunusupresiva zasahující do metabolismu IL-2 •Kalcineurinové inhibitory: Blokují funkci Ca 2+-dependentního kalcineurinu, tím blokují aktivaci NF-AT. Nedojde k derepresi genu pro IL-2. –Cyklosporin A- vazba na cyklofilin –Tacrolimus vazba na FK 506 BF •Sirolimus (Rapamycin) - blokuje přenos signálu z IL-2, též se váže na FK 506 BF. Využití monoklonálních protilátek v léčbě autoimunitních a zánětlivých chorob •Imnosupresivní léčba: –Anti-CD20 –Anti-CD52 •Protizánětlivá léčba –Blokáda prozánětlivých cytokinů: •Anti –TNF-a, IL-6, IL-1 –Blokáda adhezivních molekul: •Anti-integrin a4b1 (léčba roztroušené mozkomíšní sklerózy) •Anti-CD11a (léčba psoriázy) •Protialergická léčba –anti-IgE • Imunopotenciační léky •Onkologická léčba: •Imunostimulací cytokiny – hlavně IL-2, IFN-a,g •Blokáda imunosupresivně působících T-lymfocytárních check-pointů – nyní zejména blokáda PD-1 a CTLA-4 . • •Léčba pacientů s různými klinickými příznaky imunodeficitu(časté, závažné infekce), obvykle u pacientů bez průkazu jasného laboratorního imunodeficitu •Syntetické imunomodulátory: inosiplex •Thymové hormony •Dialyzát lidských leukocytů („transfer faktor“) •Bakteriální „imunomodulátory“: Ribomunyl, Broncho-vaxom… •Mnoho dalších „potravinových doplňků“, kterým ale chybí klinický průkaz účinnosti Terapie alergie •Eliminace alergenů •Farmakoterapie úlevová/profylaktická terapie •Imunoterapie alergenem = jediná kauzální léčba alergie • • Terapie alergie Farmakoterapie zaměřená na alergický zánět •Antihistaminika (blokátory H1 receptorů) •Kortikosteroidy – lokálně nebo celkově (největší protizánětlivý účinek), jsou základem současné terapie alergií •Antileukotrieny (inhibitory 5-lipooxygenazy, antagonisté cysteinylových leukotrienových receptorů) •Kromony (stabilizace membrány ŽB) •Monoklonální protilátka anti-IgE, anti IL-4, IL-5, IL-3 – zejména u těžkých forem astmatu. • • Terapie alergie Farmakoterapie klinických příznaků alergie • • •Anticholinergika (inhibice působení acetylcholinu na muskarinové receptory, tlumí takto vyvolanou bronchokonstrikci a snižují vagový tonus) •Metylxantiny (inhibice fosfodiesterázy →zvýšení koncentrace cyklického adenozinmonofosfátu→bronchodilatace, stimulace bráníce i dechového centra, snížení cévní plicní rezistence, zvýšení perfuze myokardu) •Sympatomimetika ( zejména, ß2mimetika ) při terapii atmatu •Alfamimetika – při alergické rýmě • Terapie alergie: chorobu modifikující léky alergenová imunoterapie, desenzibilizace, hyposenzibilizace AIT: formy AIT •SCIT (s.c injekce) •SLIT (kapky) Současná terapie primárních imunodeficitů •Nejtěžší stavy (SCID, LAD syndrom, Wiskottův-Aldrichův syndrom) - transplantace hematopoetických buněk. •Protilátkové imunodeficity: substituční imunoglobulinová léčba + v případě nutnosti antibiotická profylaxe •Ve většině ostatních případů je možná pouze antibiotická profylaxe. •Vždy je nutné se vyhnout očkování živými vakcínami. •U nemocných s T- buněčnými a kombinovanými imunodeficity je možno podávat pouze ozářené krevní deriváty - nebezpečí vzniku transfúzí indukované GVHR. • • • Genová léčba imunodeficitních stavů •Principem je transdukce chybějícího genu do cílových (u primárních imunodeficiencí nejlépe CD34+) buněk. •Používány jsou retrovirové vektory, u nichž byly geny gag, env, pol nahrazeny požadovaným genem. Ponechány jsou sekvence LTR umožňující inzerci DNA do genomu buňky. •Součástí vektoru je i reverzní transkriptáza umožňující přepis z RNA na c-DNA. Imunologické aspekty nádorového bujení Nádorové antigeny •TSA (Tumor-specific antigens) - není je možno prokázat na maligně netransformovaných buňkách –produkty mutovaných genů –součásti onkovirů –produkty abnormální glykosylace proteinů –idiotypy myelomu a lymfomů •TAA (tumor-associated antigens): je možno je za určitých okolností nalézt i na normálních buňkách –onkofetální antigeny – melanomový antigen MAGE-1 –receptor HER2/neu –diferenciační antigeny malignit lymfatického systému PhD2005-I Cancer immunoedition (Dunn GV, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD: NatureImmunology 2002; 3:991-998) Nejdůležitější mechanismy imunitního systému v obraně proti nádorům •Tc lymfocyty •NK buňky •ADCC •Aktivované makrofágy Nejdůležitější obranné mechanismy nádorů proti útoku imunitního systému •Antigenní variabilita nádorů •Selekce nízce antigenních variant •Malá exprese HLA-I antigenů •Tlumení funkce T-lymfocytů (TGF-b, IL-10) •Exprese FasL - indukce apoptózy Tc buněk •Inhibice funkce dendritických buněk •“Enhancement” efekt protinádorových protilátek Imunologická diagnostika nádorů •„Onkomarkery“ –Alfa-feto protein (Ca jater) –CEA (Ca colon) –SPA (Ca prostaty) • Paraprotein •Diferenciační antigeny na buňkách malignit lymfatického systému •Průkaz klonality •(Nález senzibilizovaných T-lymfocytů) • Vývoj B-lymfocytů • Vývoj B-lymfocytů Imunologická léčba maligního bujení •Imunostimulační a imunomodulační cytokiny (IFN-a, IL-2) •Indukce zánětu se stimulací Th1 buněk - BCG vakcína. •Léčba monoklonální protilátkami (anti-CD20, anti-HER2). •GVLR po alogenní transplantaci kostní dřeně. •Imunizace nádorovým antigenem na dendritických buňkách. •LAK a TIL buňky. •CAR buňky • Monoklonální protilátky v onkologii •Rituxan; rituximab: IgG1 chimer. antiCD20, non-Hodgkinské lymfomy •Campath; alemtuzumab: IgG1 humanis. Anti-CD52, B-CLL •Herceptin; trastuzumab: IgG1 humanis. anti ERBB2, metastasující mamární karcinom •Erbitux;cetuximab: IgG1 chimer., anti-EGFR, kolorektální ca •Avastin;bevacizumab: IgG1 humanis., anti VEGF, kolorektální ca • Transplantační imunologie Transplantace •přenosy tkání nebo orgánů •nahrazují nefunkční tkáň nebo orgán příjemce zdravým ekvivalentem • •zásadní úloha imunitních pochodů •Dle vztahu a dárce a příjemce - autologní - alogenní - syngenní - xenogenní Dle charakteru transplantátu (štěpu) - orgánové - ledvina, srdce, plíce, pankreas, játra, - rohovka - tkáňové - kostní dřeň (kmenové buňky krvetvorby), kožní štěpy Typy transplantací •Shoda mezi dárcem a příjemcem štěpu v HLA znacích - snížení výskytu komplikací - vyšší úspěšnost transplantací - delší přežívání pacientů i transplantátů - zvýšení kvality života pacientů po transplantaci • •Imunitně zprostředkované komplikace transplantace -rejekce štěpu -reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) HLA a transplantace Vliv počtu neshod v HLA systému mezi dárcem a příjemcem na přežití ledvinného štěpu Transplantace – vyšetření příjemce štěpu •Určení krevní skupiny AB0 –transplantace orgánů •Typizace HLA I (A, B, C), HLA II (DR,DQ) –Tx ledvin (A, B, DR – nízké rozlišení) –HSCT (A, B, C, DR, DQ – vysoké rozlišení) •Přítomnost autoprotilátek •Preformované aloprotilátky (panel reactive antibody) •„Crossmatching“ – přítomnost preformovaných protilátek specifických pro potenciálního donora •Kultivace směsi lymfocytů (mixed lymphocyte culture assay) – shoda v oblasti D. • Transplantace – rejekce štěpu •Rejekce hyperakutní - během minut- protilátky proti AB0 nebo preformované protilátky proti HLA antigenům • •Rejekce akutní – po prvním týdnu - je způsobena efektorovými lymfocyty T příjemce, odpovídajícími na HLA dárce, a protilátkami • •Rejekce chronická – asi po půl roce- reakce pozdní přecitlivělosti, vedoucí k fibróze, poškození cév a ztrátě funkce štěpu • •Imunosupresivní léčba Mechanizmy rejekce štěpu D:\SCContent\9781437715286\graphics\fullsize\S9781437715286-016-f008.jpg Transplantace hematopoetických buněk •Užívá se buď kostní dřeň nebo izolované periferní CD34+ kmenové buňky •Indikace: –Maligní nádory (leukémie,lymfomy neuroblastom…) –Selhání kostní dřeně –Primární imunodeficity • Reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host reaction, GvHR) •Makulopapulární exantém, generalizovaná erytrodermie, puchýře, deskvamace • •Hepatopatie, zvýšení koncentrace bilirubinu v séru • •Průjem, velké bolesti břicha, ileus • •Imunosupresivní léčba • Transfúze krve = transplantace krve •Transfúze krve – nejčastější druh transplantace v klinické praxi • •Krevní skupiny –polysacharidové a peptidové antigeny –protilátky •Inkompatibilita krve v těhotenství •Komplikace transfúze