Patofyziologie endokrinního systému II HPA a HPT osy a chronobiologie Cirkadiánní rytmus Nadledviny - kůra a dřeň Štítná žláza Homeostáza - zpětnovazebně regulace - úrovně Nonapeptide Hormone(s) Endocrine System Subdivisions Neuroendocrine Hypothalamus Nonapeptides j Releasing hormone(s) Pituitary J Tropic hormone(s) Endocrine gland(s) Hormone(s) Target organ(s) Target organ(s) i Endocrine (only) Endocrine gland(s) Hormone(s) Target organ(s) i MUNI med HypOtalamUS — místo integrace signálů z různých částí CNS CHRONOBIOLOGIE Biologické rytmy Cirkadiánní hodiny a jejich princip Poruchy biologických hodi Biologické rytmy I Melatonin Glandula pinealis impulzy ze sítnice \ reguluje cyklus spánku a bdění produkce liberinů a statinů vPVN (světlo / tma) do SCN Hypothalamus / „--Hypofýza ,N\(GH) 1/ inhibuje ACTH &GH \ \ cortizol DHEA ACTH Nadledvina • většina procesů v organizmu má nějaký charakteristický časový (cyklický) průběh např. cyklus spánek/bdění, příjem potravy, reprodukce,... • délka biologického cyklu je různá cirkadiánní rytmus produkce hormonů během dne a jimi regulované procesy ultradiánní-kratší než 24 hod. např. cykly apetit/sytost, respirační regulace, ... infradiánní-delší než 24 hod. lunární, sezónní,... • základní biologický rytmus -cirkadiánní-je generován automaticky vnitřními "biologickými" hodinami perioda bez synchronizace s vnějším prostředím je delší než 24 hod. (cca 25 hod.) nucleus suprachiasmaticus (SCN) hypotalamu nucleus paraventricularis (PVN) hypotalamu melatonin ovlivňuje produkci hormonů liberiny a statiny tractus hypothalamo-hypophysialis (oxytocin a ADH) orexiny glandula pinealis hypofýzy - ovlivňuje produkci melatoninu v kooperaci s SCN • mediátory řízené periodickou aktivitou biologických hodin ovlivňují aktivitu periferních endokrinních žláz a dalších orgánů a takto zejména cyklus spánku a bdění aktivitu, pozornost a mentální výkon energetickou homeostázu imunitní funkce, reparaci, růst a hojení,... • synchronizaci v závislosti na vnějším prostředí zajišťují receptory a smyslové orgány světlo/tma - signály ze sítnice ale také kůže příjem potravy - hladina nutrient (via kortizol a leptin) teplota - sezóna u člověka oslabeno M U N I med Světlo je nejsilnější externí signál synchronizující cirkadiánní rytmus • percepce světla zahrnuje 3 typy fotoreceptorů v sítnici: • klasické tyčinky a čípky • a speciální fotosenzitivní retinální gangliové bb. (RGCs) produkující fotopigment melanopsin • tento kontroluje produkci melatoninu neuronálním okruhem přes a zpět k SCN • efekt melatoninu je zprostředkován trans membránovými receptory • MTl a MT2 - ubikvitérně exprimované - chronobiologický efekt (synchronizace periferních hodin) • MT3 - antioxidační efekt Paraventnc nucleus Suprachiasmatic nucleus Light Light Entrain ment -*( SCN ] Hypothalamus Spinal cord Tryptophan Preganglionic fibres Pinealocyte 5-Hydraxytryptophan 5 - Hydro xyt ry ptamí ne j NAT -*^~ N- A cely Iser aton i n HIOMT J5-Adrenergic A7P receptor Protein synthesis 8- Melatonin a-Adrenergic receptor Melatonin Intermediolateral cell column MUNI med Cirkadiánní „hodiny generování cirkadiánních rytmů spočívá v koordinované expresi specifických „clock' genů • podstatou je stupňovitá transkripční regulace systému „clock" genů • většina produktů „clock" genů funguje jako transkripční faktory změny v koncentraci, subcelulární lokalizaci, post-translačních modifikacích (fosforylace, acetylace, deacetylace, SUMOylace aj.) a zpoždění mezi transkripci a translací ustavuje ~24-h cyklus • spíše však delší, k 24-hodinové synchronizaci dochází vlivem vnějších podnětů (světlo-tma) geny kódující „clock" mechanismus zahrnují • Circadian locomotor output cycles kaput (Clock) • Brain and muscle-Arnt-like 1 (Bmall) • Period 1 (Perl), Period2 (Perl), Period3 (Per3) • Cryptochromel (Cryl) a Cryptochrome2 (Cry2) M U N I med Molekulární podstata cirk. „hodin podstatou rytmicityjsou negativní i pozitivní zpětnovazebně smyčky transkripce určitých genů (CGs), jejich translace, postransl. modifikace a degradace, tyto složí jako transkr. faktory dalších stovek genu (CCGs) v n. suprachiasmaticus a periferně a synchronizují tak podle zevního prostředí organizmus hypotalamus • hodinové geny (clock genes, CGs) • Clock • BMall (Mop3), BMal2 • Perl, Per2 (Period) • Cryl, Cry2 (Cryptochrome) • Rev-Erb-a • CK1G CKló (kaseinkinase) • geny kontrolované hodinami (clock controled genes, CCGs) • Per 3 • AVP (arginin vasopresin) • Dbp (D-element binding protein) periferní orgány Central and basal forebrain molecular circadian clock Suprachiasmatic nucleus Light Retino-hypothalamic tract Hypothalamus AVP Pineal gland Melatonin B Ventral tegmental* Nucleus Accumbens Dopamine Perl Substantia Nigra' ^^^^^— Caudate-Putamen Dopamine CPer1.Per2. TIM Clock. BmaM J im u n i Molekulární mechanizmy cirkadiánního rytmu a Orcadian timing system Brain targets SCN ipRGCs twxaim • RMTg DUjEI • VTA DH [läHM'NAc n flM • Sptm • DR • LC my Brown adipose tissue b Mammalian molecular clock Auxiliary loop Spleen Pancreas Adrenal gland Kidney Clock-regulated pathways: • Neurogenesis • Cortical development • Neurotransmission • Synaptic homeostasis • Inflammation • Neuronal metabolism • Mitochondrial function • Redox signalling • Oxidative stress • Blood-brain barrier Metabolic loop Tissue-specific CCGs Heart Brain Liver CCG acrophases and amplitudes vary between tissues a I The circadian timing system synchronizes clocks across the entire body to adapt and optimize physiology to changes in our environment. Light is received by specialized melanopsin-producing photoreceptive retinal ganglion cells (ipRGCs) in the eye. These ipRGCs project through the retinohypothalamic tract to the suprachiasmatic nucleus (SCN), among other brain regions. The SCN relays timing information to other areas of the brain via direct projections (dark green boxes) and indirect projections (light green boxes). Humoral signals and the peripheral nervous system (that is, the sympathetic nervous system (SNS) and parasympathetic nervous system (PNS)) convey information from the SCN to orchestrate peripheral clocks. Feeding schedules and exercise can also entrain central and peripheral clocks. Circadian rhythms are key regulators of thermogenesis, immune function, metabolism, reproduction and stem cell development, b | The mammalian molecular clock is composed of transcriptional and translational feedback loops that oscillate with a near-24-hour cycle. The positive loop is driven by the heterodimerization of either circadian locomotor output cycles protein kaput (CLOCK) or neuronal PAS domain-containing protein 2 (NPAS2) with brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL1) in the nucleus. The resulting heterodimers bind to enhancer boxes (E-boxes) in gene promoters to regulate the transcription of clock-controlled genes (CCGs), including those encoding period (PER) proteins and cryptochrome (CRY) proteins. PER and CRY proteins accumulate in the cytoplasm during the circadian cycle, eventually dimerizing and shuttlingto the nucleus to inhibit their own transcription, thus closing the negative-feedback loop. The auxiliary loop includes the nuclear retinoic acid receptor-related orphan receptors (RORa and RORfJ) and REV-ERBs (REV-ERBa and REV-ERBP), which are also transcriptionally regulated by CLOCK-BMAL1 heterodimers. REV-ERBa (REV in the figure) and RORa repress and activate the transcription of Bmall, respectively, by inhibiting and activating the ROR or REV-ERB response elements (RREs). CLOCK-BMAL1 complexes also control the expression of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), which is the rate-limiting enzyme of NAD+ biosynthesis from nicotinamide (NAM). NAM is modified by NAMPT to produce nicotinamide mononucleotide (NMN), which in turn is converted to NAD+ by several adenyltransferases. Thus. NAMPT oscillations control circadian fluctuations in NAD+ levels, which in turn modulate sirtuin 1 (SIRT1) activity and signalling. High levels of NAD+ promote SIRT1 activation. SIRT1 interacts directly with CLOCK-BMAL1 to deacetylate BMAL1 and inhibit CLOCK-driven transcription. Between tissues and cell types, CCGs and other molecular and cellular rhythms may be expressed with different acrophases (phase of peak expression), amplitudes and even periodicities. ArcN, arcuate nucleus; DmH, dorsomedial hypothalamus; DR, dorsal raphe; IGL, intergeniculate leaflet; LC, locus coeruleus; LH, lateral hypothalamus; LHb, lateral habenula; MA, medial amygdala; mPOA, medial preoptic area; NAc, nucleus accumbens; PVN, paraventricular nucleus of the hypothalamus; PVT, paraventricular nucleus of the thalamus; RMTg, rostromedial tegmental nucleus; Sptm, septum; SPZ, subparaventricular zone; VLPO, ventrolateral preoptic nucleus; VTA, ventral tegmental area. MUNI ed Koordinace signálů z centrálních a periferních „hodin" Cell Metabolism ww* ceHpiesi com Time-Restricted Feeding Prevents Obesity Food, Feeding regimens *► SCN Adipose tissue Liver Autonomic innervation, Humoral factors Muscle Locomotor activity, Sleep-wake cycle, Blood pressure Hormones, Metabolic pathways Froy O Endocrine Reviews 2010;31:1-24 ©2010 by Endocrine Society ENDOCRINE REVIEWS MUNI med Poruchy cirkadiánní rytmicity poruchy cirkadiánního rytmu • mutace clock genů • polymorfismus v „clock" genech —» interindividuální variabilita - chronotyp • extrém „sovy" vs. „skřivani" • stárnutí • externí vlivy • práce na směny • jet lag • expozice světlu během večera a noci • zej. krátkovlnné spektrum (modré světlo - displeje) • sociální faktory-životní styl • infekce - sleeping sickness (Trypanozoma brucei) • psychiatrická a neurologická onemocnění • deprese • neurodegenerace • obezita a abnormální příjem potravy • slepota (úplná) • zachovalý rytmus (percepce světla kůží resp. podkožím) • u ~50% „free-running"non-24-hour sleep-wake disorder (N24SWD) důsledky • T2DM, kardiovaskulární onem., imunologické poruchy, nádory koncept chrono-farmakologie Gambian or West African form Rhodesian or East Afričan form Lake Vict oi Adrenal Gland Nadledviny l l Obecný mechanizmus vzniku endokrinopatií * (1) deficit hormonu = hypofunkce • hereditární- porucha vývoje žlázy nebo syntézy hormonu (či enzymu nutného k d • genetický defekt = mutace genu pro hormon nebo enzym nutný k jeho syntéze • získaný - destrukční proces postihující žlázu • infekce • infarkt či hemoragie • komprese tumorem • autoimunita • většinou hypersensitivita II. či IV. typu * (2) nadbytek hormonu = hyperfunkce • autotopická sekrece - ve žláze • tumor (adenom) • imunopatologická • hypersensitivita V. typu - stimulace anti-receptorovými Ig • ektopická sekrece-jinde • tumor • exogénni (iatrogenní) - terapeutická nutnost * (3) rezistence k hormonu • abnormální hormon • protilátky proti hormonu nebo receptoru • receptorový defekt • post-receptorový defekt Female LH/FSH Male ACTH LH / FSH pituitary gland thyroid gland adrenal glands kidneys pituitary gland thyroid gland adrenal glands kidneys MUNI med Kortizol - profil & regulace Anatomie a histologie nadledvin Adrenal gland Kidney Adrenal cortex Adrenal medulla Zona glomerulosa Zona fasciculata Zona reticularis Connective tissue capsule Adrenal cortex Adrenal medulla MUNI med Biosyntéza adrenálních steroidů Cholesterol Adrenal steroidogenesis pathway ^» Mineralocorticolds Glucocorticoids Sex hormones Dehydroepiandrosterone sulfate 17a-hydroxylase 17.20 Lyase Dehydr^T 17|5-HSD Pregnenolone ■ 17-OH pregnenolone 1 androsterone ' Androstenediol 3P-HSD P450SCC StAR protein Progesterone 21-Hydroxylase j Deoxycorticosterone 1ip-Hydroxylase J Corticosterone I 3|i-HSD I 3f*-HSD I 3|VHSD I 17a-hydroxylase I 17,20 Lyase I 170-HSD * ' 17-OH progesterone ■ Androstenedione ' Testosterone 18-Hydroxylase J rti( I I 21-Hydroxylase 11-Deoxycortisol Jl1|i-Hydroxylase Cortisol Estrone Aromatase 17P-HSD J Aromatase Estradiol 18-OH corticosterone 18-Oxidase Aldosterone fyziologická role hormonů kůry nadledvin • regulace bazálního metabolismu • kr. tlaku a dalších funkcí v kooperaci s katecholaminy • permisivní účinek • zákl. součást adaptace na stres (GC) • udržení objemu a rovnováhy Na+a K+(MC) • acidobazická rovnováha -exkrece H+a NH4+(MC) huni med Steroidní receptor H Hlil i □ ii C OH H Interacts with other DNA Hormone transcription factors binding binding biologické efekty se do značné míry překrývají • efekt na gen. expresi prostřednictvím HRE • sekvenční homologie • afinita steroidních receptoru (pro GK, aldosteron, estradiol) není specifická!! • např. GK se pohotově váží MR v mozku, v ledvině ale omezeně (degradace, viz dále) aktivace receptoru • konformační změny a uvolnění z inhibičního komplexu s Hsp90, 56, 70 • homodimerizace vazba na hormon- responsivní elementy (HREs) • krátké specifické sekvence DNA v promotorech • fosforylace indukce transkripce • vazba na HRE usnadňuje vazbu TF na TATA box • komplex hormon-receptor-HRE tedy funquje jako enhancer M U N I MED Účinek GK - genomické efekty • (1) většina metabolických účinků GK je realizována genomicky • aktivace receptoru • po vazbě GK v cytoplasmě nastává konformační změna a uvolnění z inhibičniho komplexu s Hsp —» translokace do jádra a homodimerisace • efekty: • (1) transaktivace = vazba na GRE • krátké specifické sekvence DNA promotory genů) —» transkripce [I] • (2) transreprese = vazba na negativní GRE (nGRE) [II], interakce s jinými TF [III] nebo jejich koaktivátory [IV] • represe transkripce nebo blokáda působení TF (např. AP-1, NFkB, ...) • sled událostí po vazbě GK na receptory trvá min. 20 - 30 min - pozdní efekty ve srovnání s peptidovými hormony nebo non-genomickými účinky GK • (2) ne-genomické efekty • nespecifické interakce v rámci buněčné membrány • specifické interakce s cytosolovými GRs (cGRs) • nebo membránovými GRs (mGRs) Genomic mechanisms NO BINDING Metabolické aj. efekty GK - zvýšený obrat volných a skladovaných substrátů Tkáň/orgán Fyziologické efekty Důsledky nadprodukce Játra Tjaterní glukoneogeneze (t Glc) (stimulace klíč. enzymů - pyruvátkarboxyláza, PEPCK, G6Páza) porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus jaterní lipogeneze (t MK a VLDL) (stimulace klíč. enzymů acetyl-CoA-karboxyláza a syntetáza M K) steatóza/steatohepatitida Tuková tkáň Tlipolýza v subkutánní tuk. tkáni (Ť VMK) (aktivace HSL a inhibice LPL) insulinová rezistence ve svalu (kompetice VMK s Glc o oxidaci) ^vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.) insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu Tdiferenciace adipocytů viscerálnítuk. tkáně (exprese GR a 11(3HSD1 je rozdílná v podkožní a viscerální tuk. tkáni) trunkální (abdominální) obezita, metabolický syndrom Kosterní sval ^vychytávání Glc (down-regulace IRS, inhibice PI3K, Glut4 translokce aj.) insulinová rezistence v důsledku interference s post-receptorovou signalizací v insulinu Ťproteolýza, proteosyntáza (Ť AK) (protisměrný efekt k IGF, aktivace ubiquitin/proteasom degradace, t myostatin a glutamin syntetáza) svalová atrofie, slabost, steroidní myopatie (totéž kost - osteoporóza) Pankreas (ß bb.) ^sekrece insulinu (suprese GLUT2 a K+ kanálů, apoptóza) porucha glukózové tolerance/diabetes mellitus gastrointestinální trakt • -i- vstřebávání kalcia, -l tvorba žaludečního hlenu prostaglandiny) • osteoporóza, žaludeční vřed imunitní systém (protizánětlivé účinky) • -i- cytokiny a lymfokiny prostaglandiny histamin; -i počtu lymfocytů • imunosuprese • Tgranulocytů oběhový systém • T srd. výdeje a perif rezistence • hypertenze ledviny • T glom. filtrace, T retence Na chování • nejasný mechanismus • deprese, psychózy embryonální a neonatální vývoj • surfaktant a dozrávání plic fétu • indukce jaterních a GIT enzymů • nezralost plic novorozenců hun i med Mechanizmus působení GK na imunitní systém • (A) genomické efekty [I] • transaktivace a transreprese celé řady proteinů zúčastněných v imunitních reakcích • (B) ne-genomické efekty - celá řada efektů je tak rychlých, že se nedá vysvětlit genomickými efekty • sekvestrace proteinů cGR [II] • např. kináz (MAPK) —» blokáda jejich působení • mGR [III] - multi-proteinové komplexy s jinými membránovými receptory —» blokáda působení • např. růstové faktory • alternativně indukce apoptózy • přímá interakce GK s buněčnými membránami [IV] —» interkalace do membrány —» stabilizace • inhibice Na/Ca výměníku • "proton leak" v mitochondriích —» pokles ATP • xlATP-dependentních procesů v imunitním systému (cytokineze, migrace, fagocytóza, prezentace antigénu, syntéza protilátek, cytotoxicita,...) Genomic mechanisms Antiinflammatory, immunomodulatory and other (including unwanted adverse) effects muni med Shrnutí GK a imunitní systém Efekt GK na buňky imunitního systému Monocyty / makrofágy slz počet cirkulujících bb. (•], myelopoéza, -J/ uvolňování) slz exprese MHC-II molekul a Fc receptoru s|/ syntéza pro-zánětlivých cytokinů (např. IL-1, -2, -6, TNFa) a prostaglandinů T lymfocyty slz počet cirkulujících bb. (apoptóza, redistribuce) slz produkce a účinek IL-2 Granulocyty /T" počet cirkulujících neutrofilů slz počet cirkulujících bazofilů a eosinofilů Endotelové bb. slz cévní permeabilita slz exprese of adhesivních molekul slz produkce IL-1 a prostaglandinů Fibroblasty slz proliferace slz produkce fibronektinu a prostaglandinů Production of Platelet- Nitric activating oxide factor Inflammatory response Phosphatidyl choline Phospholipase Arochidonic acid Cyclooxygenase Prostaglandins Thromboxanes Lipooxygenase Leukotriene* ♦ Vasodilation Permeability Leukocyte trapping Neutrophil function Phagocytosis Bacterial killing í;■"■"I Inhibition by Cortisol Immune response Macrophage <-Antigen I lnterieukin-1 \m * Fever T cells' lnterleukin-2 and 6 Tumor necrosis factor a iferation T-cell pro B-cell proliferation 1 Antibody production muni med Periferní modulace dodávky GK — prostřednictvím enzymů katalyzujících konverzi aktivní a neaktivní formy GK (a) lip hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 (llpHSDl) • působí jako reduktáza, regeneruje kortisol z kortisonu —» T intracelulární koncentraci kortisolu zejm. v játrech a tukové tkáni exprese lipHSDl je vyšší vve viscerálním než podkožním tuku -» viscerální tuk je tedy flexibilnějším poolem energie, ale zase je citlivěji suprimovatelná (což hraje roli v rozvoji abdominální obezity u Cushingova syndromu) • ko-lokalizována s GR (v játrech a tuk. tkáni) a tak lokálně amplifikuje efekt kortizolu ÍIPHSDI overexprese u myší vede k obezitě, zatímco 11PHSD1 knock-out myši jsou rezistentní k obezitě i při přejídání tkáňově-specifické inhibitory lipHSDl by mohly být terapeuticky využitelné u metabolického syndromu a obesity? • patologie spojené s lipHSDl • Cushingův syndrom - vyšší exprese 11PHSD1 ve vise. tuku vede k adipogenezi vise. bb. a převaze lipolýzy v podkožním tuku a jeho kumulaci ve viscerálním kongenitální deficit lipHSDl (apparent cortison reductase deficiency) -nadbytek adrenálních androgenů —» oligomenorhea, hirsutismus u žen ■ kompenzatorní aktivace HPA osy ■ overexprese lipHSDl v subkutánním tuku (kongenitální nebo získaná) vede k lipodystrofii deficit lipHSDl hraje roli v patogenezi syndromu polycystických ovarií (PCOS) —» kompenzatorní aktivace HPA osy —» hyperandrogenizmus —» oligomenorhea, hirsutismue, cystická ovaria • regulace: hladovění, kortisol, další hormony (b) lip hydroxysteroid dehydrogenáza typu 2 (llpHSD2) • působí jako dehydrogenáza, degraduje kortisol na kortisonu i intracel. koncentraci kortisolu zejm. v ledvině = degradací kortisolu umožňuje tkáňově specificky preferenční působení aldosteronu na MR i přesto, že konc. plazm. kortisolu »> aldosteronu • patologie spojené s 11PHSD2 kongenitální deficit 11PHSD2 (apparent mineralocorticoid excess) —» monogenní forma hypertenze ÍIPHSDI je exprimována v placentě (udržuje nižší hladiny kortizolu ve fetální cirkulaci) - deficit napomáhá některým těhotenským komplikacím (preeclampsie, IUGR,...) a možná hraje roli při tzv. "fetálním či metabolickém programování" 0°' Cortisol Cortisone Co' _ . 11RHSD1 _ . Cortisone > ' —» Cortisol NADP(n) Á-Á. H6PD Nucleus Aldosterone HO CH,OH ■ Aldosterone 10x 11I5HSD2 THE (Urine) muni med Cholesterol Poruchy funkce kůry nadledvin • hyperfunkce (hyperkortikalismus) • obvykle selektivní • primární vs. sekundární • Cushingův syndrom • primární, sekundární popř. terciální • hyperaldosteronismus (Connův syndrom) • adrenální hyperandrogenismus • DHEA produkující adrenální adenom • hypofunkce (hypokortikalismus) • obvykle generalizovaný • perif. insuficience (Addisonův syndrom) • porucha produkce ACTH • hypopituitarismus (např. Sheehanův syndrom) • rezistence • disociace adrenálních funkcí v důsledku enzymového Deoxycorticosterone defektu syntézy kortizolu |hp • abnormality syntézy steroidů „ 1 77 7 Corticosterone CAH (congenital adrenal hyperlasia) I 18 I len J3B Pregnenolone Progesterone 17c 17a ^^^^ 21 hydroxylase 11 beta hydroxylase 17 alpha hydroxylase 3 beta hydroxylase 17,20 17-OH-Pregnenolone -► 3ß 4- ► 17-0 H-Progeste rone 4- 17,20 1 DHEA 11-deoxycortisol |l1ß Cortisol Androstenedione 17ßR Testosterone 5a R Dihydrotestosterone Aldosterone Poruchy funkce adenohypofýzy jako etiologie hypo- nebo hyperfunkcí kůry nadledvin • 5 typů endokrinně aktivních bb. • TSH • FSH + LH • ACTH + MSH + (3-endorfin (z proopiomelanokortinu) • růstový hormon (STH) • prolaktin (PRL) • Hyperfunkční stavy (hyperpituitarismus) • nejč. benigní nádory (adenomy) • prolaktinom • STH nebo ACTH produkující adenom • ostatní vzácně • Hypofunkční stavy (hypopituitarismus) • často postihuje nespecificky všechny typy bb. • úrazem, hemoragií, ischemií (např. při porodu) • Sheehanův syndrom • v těhotenství adenohypofýza hypertrofuje, je citlivá k ischemii • při velkých poporodních ztrátách krve může dojít k ischemii a akutní nekróze Paraventricular nucleus Supraoptic nucleus Median eminence Thyrotropic cells secrete thyroid-stimulating hormone (TSH). Mammotroptc cells secrete prolactin (PRL). CoMicotropic cells secrete adrenocorticotropic hormone (ACTH). Adrenal gland Somatolropic cells secrete growth hormone (GH). Gonadotropic cells secrete follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). Pars intermedia cells secrete mela nocyle-st i mutating hormone (MSH). Melanocytes muni med GC exces - Cushingův syndrom - etiologie • primární • GC produkující tumor kůry nadledvin (adenom nebo karcinom) • GC produkce ektopicky (embryonálně společné, nejč. ovarium nebo varle) • sekundární • ACTH-produkující hypofyzární tumor (= Cushingova nemoc) • hyperpituitarismus - nejč. benigní nádory (adenomy) • prolaktinom • STH nebo ACTH produkující adenom • ostatní vzácně • CRH-produkující tumoru hypotalamu • ektopická produkce ACTH • typicky v mediastinu, nejč. malobuněčný ca plic ACTH Inii.-jH-nd.-nt i, "Initiating event Secondary aldosteronism T Volume . T NaH T Renin*! T Aldosterone •Initiating event muni med Nedostatečná funkce kůry nadledvin- etiologie destruktivní proces zpravidla v celém rozsahu kortexu = tj. snížená produkce kortisolu, aldosteronu a adrenálních androgenů • při postupné destrukci kůry nadledvin zpočátku snížená tolerance stresu • adrenální insuficience se manifestuje až v okamžiku zničeno ~90% žlázy (1) primární generalizovaná (= Addisonova nemoc) • chronická nebo akutní manifestace (= Addisonská krize) - těžký život ohrožující stav • kompensatorně t ACTH • příčiny autoimunní destrukce • TBC ischemie při hypotenzi/šoku masivní hemoragická nekróza při meningokokové sepsi (Waterhouse-Friderichsen) vzácné: vrozený defekt, hemochromatóza, adrenalektomie, X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD), amyloidóza, trombóza,... (2) primární disociace adrenálnífunkce • see further (3) sekundární v důsledku nízké sekrece ACTH hypopituitarismus Sheehanův syndrom v důsledku závažné postpartální hemoragie nebo jiné ischemie hypofýzy (např. šok) symptomy • slabost (ŤK) anorexie, hypotenze (^Na) nausea, průjem nebo konstipace (Tea) zvracení hypoglykemie bolest břicha (lymfocytóza) ztráta váhy hyperpigmentace u primárních (POMC -» MSH -» melanocyty) M U N I med Addisonova nemoc Congenital adrenal hyperplasia (CAH) Cholesterol Pregnenolone 17-OH pregnenolone De h y dro e p i a nd roste ro ne 3p-hydroxysteroid dehydrogenase Progesterone 17-OH progesterone Androstenedione 21-hydroxylase ll-deoxycorticosterone 11 -deoxy Cortisol Testosterone 11ß-hydroxylase Corticosterone Cortisol Aldosterone 17a = 17-alpha-hydroxylase | 17,20 = 17,2 O-lyase synonymum adrenogenital™ syndrom vrozený (AR) defekt enzymů metabolizmu glukokortikoidů s kompenzatorním T ACTH způsobujícím hyperplasií kůry • v 95% případů deficit 21-hydroxylázy • v 5% deficit 11-hydroxylázy a dalších enzymů • ll-Beta hydroxylase deficiency • 17a-hydroxylase deficiency • 3-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency • congenital lipoid adrenal hyperplasia • p450 oxidoreductase deficiency frekvence 1/8000 - 10000 novorozenců klinicky důsledky kolísají od mírných po velmi závažné („salt wasting") v závislosti na míre enzymového deficitu • u klasické CAH typicky abnormality vývoje a růstu (pohlavní diferenciace) for 21-hydroxylase deficiency: • kompenzatorní zvýšení ACTH vede k hyperplazii kůry a stimuluje produkci androgenů (DHEA a androstendionu), které jsou v periferii konvertovaný na testosteron • malformace zevního genitálu a virilizace u dívek (vnitřní genitál při norm, karyotypu 46XX beze změn) • nadměrná maskulinizace a infertilita u chlapců • u obou pohlaví rychlejší ale ve výsledku menší vzrůst • při těžších formách hrozí elektrolytová dysbalance a adrenálhl I (Addisonská) krize ,VI u 11 1 med Embryologie - organogeneze zevniho genitalu muni MED Dřeň nadledvin a její poruchy (a) Sympathetic Paragangliomas Paravertebral Sympathetic Chain' Retroperitoneal Sympathetic Nerve' Fibers Organ of Zuckerkandl Sympathetic Nerve Fibers in Pelvic Organs Posterior mediastinal Paraganglioma Retroperitoneal Paraganglioma Paraganglioma arising in Organ of Zuckerkandl Urinary Bladder Paraganglioma (|}) Parasympathetic Paragangliomas kučma! Jugular Vtki VňjuiSci.f GtomusTympanicurn Glomus Jugulare Glomus Vagale Carotid Body Paraganglioma Aortxo pulmonary Paraganglioma /re- produkce katecholaminů • adrenalin (90%) • noradrenalin (10%) • dopamin hyperfunkce - v důsledku hormon produkujícího nádoru (feochromocytom) • projevy: • hypertenze (často záchvatovitá) • tachykardie (typicky záchvatovitá) • bolesti hlavy • hyperglykemie • flush feochromocytom je typem nádorů vycházejících z nervové tkáně sympatických a parasympatických ganglií mimo dřeň jsou nazývány jako paragangliomy • často blízko kr. cév mohou být benigní či maligní M U N I med Štítná žláza Anatomie a histologie štítné žláza, HPT osa Thyroid O—< TRh\ Hypothalamus Pituitary TSH 0 0 4 Thyroid gland / \ ■0 Liver, Muscle 0" Target tissues Heart Nerves Bone Liver Muscle Glands Anatomie, histologie, fyziologie la Cubadal epilhelium 2 Blood vessels and loose connective tissue 1 Follicles secnellng thyroxin Full thyroid follicle 1 Follicles secreting Ihyroxlne Ernsty thyroid follicle 1 Follicles secreting Ihyrosine Microscopic section through thyroid gland 3 Parafollicular Ocells secreting calcitonin la Cutjoiiiai epilhelium lb Colloid 1 Follicles secreting ihyroxine 2 Blood vessels and loose connective tissue Capillary Thyroid follicle " Follicular cells Colloid in follicle cavities Connective tissue capsule Slamurm ■Ccell součást APUD systému (kalcitonin) při maligní transformaci medulární karcinom deficit/odstranění nemá klinický projev .Thyroid cartilage TnytůJd gland Trachea Clavicle muni med Syntéza hormonů folikulární buňkou jodid (dietního původu) je přijat thyreocyty prostřednictvím sodium-iodidového symportéru (NIS) a transportován do folikulárního lumen pomocí apikálně membránového enzymu thyreoperoxidáza (TPO, na straně koloidu) jsou tvořeny hormony • TPO katalyzuje dva postupné kroky/reakce: • jodidace tyrosinů na thyroglobulinu (TG)^ krok zvaný jako "organifikace jodidu,,, za vzniku mono- a di-jodtyrosinu (MIT a DIT) • syntéza tyroxinu (T4) a trijodothyroninu (T3) z dvou jodotyrosinů • molekula thyroglobulinu obsahuje 134 tyrosinů, ale pouze malé množství z nich jsou využity k syntéze T4 a T3 po stimulaci TSH se částice jodinizovaného thyroglobulinu vrací do folikulárních bb. endocytózou endocytické váčky fúzují s lysozomy za vzniku endozomu proteázy lysozomu štěpí peptidové vazby mezi jodinizovanými rezidui a thyroglobulinem za vzniku T3, T4, MIT a DIT volný T3 a T4 přestupuje membránou a je uvolněn do kapilární mikrocirkulace • T4 částečně dejodován • vazba na TBG (75%), transthyretin (15%) a albumin (10%) MIT a DIT uvolněny do cytoplazmy, jod uvolněn deiodinázami a znovu použit thyroglobulin Thyroid peroxidase Thyioid peroxidase tyrosine thyroxine lodinoUon j Secretion Colloid droplet muni med Natrium-iodid symportér symport s Na+ proti velkému konc. gradientu iodidu vyžaduje rovněž velký gradient Na+ • aktivní transport !!! (Na+/K+ATP-áza) Pituitory Proposed structure of the Na/I symporter showing 13 membrane spanning domains and 3 extracellular glycosylation sites. Iodide ion Sodium ion / High extracellular Na+ i Low intracellular Na+ \ maintained by sodium pumps • • O Out of cell into colloid Out of cell via Na pumps Target Tissues Exocylosist?) \, T4.Tj ( i_ . . ■ Deiodmase , . IodoTyrosmes-- Iodide í ^ \ (Recycle) Seconder y Lyscsome__ Lysosome Q /N. f Nucleus .A--P--CREB - — V_ mRNA-íV/',)'f09'ol>u"n (JG) Synthesis Colloid Droplet I (Endocytos*) } ®-> @ ^ \ /Phagocytosis; / /•— 1 Reabsorption J 7/-S ^ »* ^--^^ Lacunae iv / Thyroglobuhn ^—<—r—r ^ OIT DIT MIT OIT .„ . . ^ j (Oxidative Coupling) T4 T3 Follicular Lumen (Colloid Space) muni med Periferní modulace hladin T4 aT3 enzymatickou konverzí dejodázami tkáňová a orgánová specifita (játra, ledviny, ostatní) biologický efekt: T3 lOx » T4 > rT3 různé dejodázy • aktivace (Dl a D2): T4 -> T3 • inaktivace(D3):T4^ rT3(^T2) T4 Type I ttelodinase S V Type Type II deiodinaseV^ Typ Type I deiodinase g [II detodinase T3-> rT3 Type II deiodinase* Type 1(1 deíodJnase* ^present in placenta T2 H i LI 0 H-C-H i H00C^,í^NH2 H Tyrosine H i U H-C-H H00C(r^NH2 H Or1 H-C-H H00C^NH2 H Thyroxine (T4) Triiodothyronine (T3) H i 0 H-C-H i H00C"C^NH2 H "Reverse T3" (inactive) muni med Kvantitativně Acute psychosis Cold Hypothalamus Anterior Pituitary Thyroid Low Iodide High Iodide ■Wolff-Chaikoff effect Circadian rhythm Severe stress 'cnosis i t(Peripheral tissue metabolism of '4 (-80% T4: 20% T3) >99% of circulating T3 & T4 are protein-bound, primarily to Thyroid-Binding-Globulin. Peripheral Tissues Other ^ tiegra dative pathways Inactive reverse T- ^ Biological activity Thyroid Inactive Brain & Pituitary: T4 D2 *T, Negative feedback on TRH & TSH D2 catalyzes production of T3 for negative feedback muni med Sumárně... Kontrola T3/T4 produkce Major Regulatory Step TSH Release Hypothalamus I TRH Anterior Pituitary I TSH Thyroid Gland i T4, u Target Tissues t T3 T3 Negative Feedback Control lodinase -> T4,T3,rT3 Thyroid-stimulating hormone Luteinizing hormone Follicle-stimulating hormone hypotalamus: • TRH • somatostatin hypofýza: • TSH • vazba TSH na TSH-R stimuluje: • syntézu iodidového transportéru • thyroidální peroxidázy • přeměna iodidu na atom iodu • syntézu thyroglobulinu • rychlost endocytózy koloidu autoregulace • vychytávání a transport jodu MUNI med Molekulární podstata působení tyreoidálních hormonů (1) genomické efekty • komplexy hormon/hormon-aktivovaný nukleární receptor funguje jako trankcripční faktor • po vazbě T3 změna represorového komplexu (bez T3) na aktivátorovy komplex (s T3) • exprese genů (enzymů) s velmi širokým spektrem / v ■ i o ucmku • na rozdíl od steroidů váží receptory tyroid. hormonů DNA i v nepřítomnosti hormonu a v tomto stavu fungují jako represory transkripce (2) kromě pozdních (genomových) efektů se předpokládají i akutní (negenomické) účinky vazbou na • mitochondrie • membránové proteiny "7 T3' D2 •I D3 T3-responsive gene Nucleus Protein Cytoplasm muni med Receptor TľPe rxl fx2 PI p2 Transamination H2N Receptory tyroidálních hormonů • fungují jako hormony-aktivované transkripční faktory ovlivňující genovou expresi • kódovány 2 geny označovanými jako alfa a beta • primární transkripty obou genů jsou navíc alternativně sestřihovány do 4 isoforem: a-1, a-2, p-l a p-2 • tkáňově a časově (stadia vývoje) specifická exprese isoforem • THR se váže na repetitivní sekvenci DNA - thyroid (T3) response elements (TREs) • THR se váže na TRE jako mono-, homo-nebo hetero-dimer s retinoid X receptorem (RXR) • heterodimer má nejvyšší afinitu k vazbě -hl. funkční forma receptoru DNA Binding Ligand-binding and dirnerization I I 159 227 -AG&TCAHHHHň&r/TCA--TC CAGTHHMHTC CAGT- Monorner a -AG&TCAHHHHň&r/rCA--TC CAGTHHMHTC CAGT- Hornodirner ala m I COOH 514 T3 -ÄttTCÄMHMHň&tTCÄ--TCCA&THHHOTCCAGT- Heterodimer a /RXR muni med T3 účinek na transkripci genů RXR receptor (for 9-c/s--retinoic acid) 9-c/s-Retinoic acid 6 TR —receptor (for triiodothyronine) Dimerization \Ě—Triiodothyronine )> DNA Hormone- Genetic response transcription element ^mRNA Fyziologické efekty T3/T4 • (1) vývoj • zásadní efekt na terminálni stadium diferenciace mozku, tvorbu synapsí, růst dendritů a axonů a myelinizaci (zejm. pyramidové a Purkyňovy bbv bazálni ganglia) • v těhotenství jsou zvýšeny nároky na št. žlázu • u žen se subklinickým hypotyroidismem může těhotenství manifestovat poruchu • metamorfóza obojživelníků jako model efektu T3/T4 cretinism • (2) růst • růstová retardace • účinek hormonů št. žlázy na růst je nerozlučně propojen s růstovým hormonem AGES: CHRONOLOGICAL BONE MENTAL Axolotl mexický - T3 efekty a regenerace Fyziologické efekty T3/T4 (3) metabolizmus • zvýšení bazálního metabolismu • produkce tepla při zvýš. spotřebě 02 a snížené tvorbě ATP • "rozpojení" oxidatívni fosforylace • tukový metabolismus • mobilizace tuků —» zvýš. kone. FFA v plazmě • oxidace FFA • cholesterol a triglyceridy v plazmě inverzně korelují s hladinami tyreoidálních hormonů • hypotyreóza - komb. dyslipidemie hypetriglyceridemie, lypercholesterolemie), NAFLD • sacharidový metabolismus • stimulace mnoha kroků v sacharidovém metabolismu vč. insulin-dependentního vychytávání glukózy zvýš. glukoneogeneze a gíykogenolýzy • hypertyreóza - zhoršení kompenzace DM nebo az T2DM • proteinový metabolismus (4) ostatní efekty • kardiovaskulární, CNS - kognitivní fce, reprodukce TRENDS in Endocnnotogy & Melabol M U N I med UoT coiv Onemocnění a poruchy štítné žlázy Endokrinopatie štítné žlázy • poruchy štítné žlázy jsou vůbec nejčastějšími endokrinopatiemi !!!! • funkční klasifikace • hyperthyroidismus • toxická difuzní struma (Graves-Basedovova nemoc) • autoimunní etiologie • toxická nodulární struma (Plummer-Vinsonova nemoc) • toxický adenom • thyroiditis (deQuervain) • primární nebo metastatický folikulární karcinom • TSH-produkující tumor hypofýzy • hypothyroidismus • hypotalamický nebo hypofyzární insuficience • autoimunní thyroiditis (Hashimotova) • morfologická klasifikace • struma • zvětšení šť. žlázy, ale různě funkční!! m u n i med Vyšetření funkce štítné žlázy jodurie sérové hladiny • hormony • TSH, celk. T4/T3, fT4, fT3, rT3 • protilátky • anti-thyroglobulin (anti-TG) • anti-thyroid peroxidase (anti-TPO) • kalkulované indexy • fT4/fT3, fT3/rT3 ultrazvuk radionuklidový scan • jod (123l) nebo pertechnetát (Tc-99) • detekce nodulů a zhodnocení funkce tenkojehlová biopsie/aspirace žlázy scintigramy (marker 99Tc) • A) normální žláza • B) Graves-Basedowova nemoc, difuzně zvýšené vychytávání jodu v obou lalocích • C) Plummer-Vinson sy (TMNG, toxic multinodular goitre) • D) adenom • E) thyroiditis MUHI med Struma abnormální zvětšení štítné žlázy, které může být spojeno s • normální produkcí hormonů = netoxická (euthyroidní) • příčiny • endemická • v důsledku deficitu jodu v dietě (vnitrozemní oblasti všech kontinentů) • sporadická • "strumigeny" v potravě (např. kapusta, sója, ořechy špenát, ředkev) • forma zpravidla difuzní • hyperfunkcí = toxická (vede k hyperthyroidismu, thyreotoxikóze) • deficitem hormonů (hypothyroidismus) struma tedy značí problém, ale neříká jaký iuiumi med Endemická struma • typická pro vnitrozemí, hornaté oblasti • postihuje ~13% populace • dalších ~30% v riziku manifestního deficitu • Himaláje (Pákistán, Indie, Nepál, Čína), Thajsko, Vietnam, Indonésie, N. Zéland, centr. Evropa (Alpy a ost. hory), Andy, centr. Afrika • profylaxe!!! Kretenismus • vzniká v důsledku vrozeného deficitu hormonů šť. žlázy • (A) neurologická forma • mentální retardace, hluchota, spastická obrna • prenatální deficit T3 (kritický zejm. mezi 12. - 18. týdnem gestace) • (B) myxedematózní forma • těžká růstová retardace, malformace obličeje, myxedém, hypogonadismus, sterilita • postnatální deficit T3 • často atrofie šť. žlázy, proto se uvažuje o dalších etiol. faktorech jako jsou toxiny (kasava, technecium atd.) Toxická struma příčina hyperthyreózy (thyreotoxikózy) • nodulární (Plummer-Vinson) • autonomní funkce jednoho nebo více adenomů ve žláze • difuzní (Graves-Basedow) • stimulace anti-TSH protilátkami (typ V hypersenzitivita) [LATS = long-acting thyroid stimulators] převaha žen, střední věk STIMUIAT1NG AUTO-ANTIBODIES (Graves' disease) 'Pituitary gland AutiKintibc >d\ to receptor TSII receptor Thyroid cell Regulated production of thyroid hormones • • • • Unregulated overproduction of thyroid hormones m u n i med Graves-Basedowova nemoc hyperthyreoidismus infiltrativní opftalmopatie • ~l/2 případů, nezávislá na T hormonech • postihuje periorbitální tkáň, oční svaly a tuk infiltrativní dermopatie • ~l/5 of případů • pretibiální myxedém ? TSI i receptor antibodies bind loTSH receptors in retro-orbital connective tissue Clinical presentation of hyperthyroidism ^ Glycosaminoglycans Swelling in muscle and connective tissues behind eyes / Ophthalmopathy m u n i med Oftalmopatie u G-B Normal Anatomy Advanced Graves' Ophthalmopathy Protrusion it <*v lyilxDi caund by Inert—d «mw content of reiro-ocuisr ortiltal bssues: associated with thyrotd disease, usually hyperthyroidism muni med Hypothyreoidismus • nejčastější endokrinologická porucha • cca 2-5% populace, u žen středního věku až 20% • volá po populačním screeningu • zpravidla důsledek (auto)imunní destrukce • de Quervainova thyroiditis • navazuje na virovou infekci, recidivuje • Hashimotova thyroiditis • primárně autoimunitní • porucha centrální autotolerance (genetická dispozice vázaná na HLA), spouštěcí faktory • v akutní fázi často transitorní hyperthyreoidismus, poté pokles funkce m u n i med a Hashimoto's thyroiditis b Graves' disease •f A V rhyreid m A. During Hashimoto's thyroiditis, self-reactive CD4+ T lymphocytes recruit B cells and CD8+ T cells into the thyroid. Disease progression leads to the death of thyroid cells and hypothyroidism. Both autoantibodies and thyroid-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) have been proposed to be responsible for autoimmune thyrocyte depletion. TSH-reactive (~Hvpertnyr< 'Ctd-sti Nature Reviews | Immunology B. In Graves' disease, activated CD4+ T cells induce B cells to secrete thyroid-stimulating immunoglobulins (TSI) against the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR), resulting in unrestrained thyroid hormone production and hyperthyroidism. muni med