OPORTUNNÍ INFEKCE II VEN PP: Svatava Snopková VEN KRYPTOKOKÓZA (torulóza, evropská blastomykóza) VEN http://aidsinfo.nih.gov/guidelines - 28.10.2014 PP: Svatava Snopková VEN PP: Svatava Snopková http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Celkové infekční onemocnění •Hlavní predisponující faktor •Imunodeficit celulární imunity • (T-lymfocyty) • •CD4+ lymf. ˂ 100 bb/mm3 • •Indikativní onemocnění AIDS (klinická kat. C) Kryptokokóza http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Etiologické agens: •Mykotický organizmus •Ubikvitní půdní saprofyt •Celosvětová distribuce •Ptačí trus – nejvýznamnější rezervoár – Cryptococcus neoformans – Cryptococcus gatii » Častější v Austrálii, subtropech Asie, » SZ Pacifik, Africe » (i u non-imunokompromitovaných) Cryptococcus spp. PP: Svatava Snopková VEN Cryptococcus neoformans •Opouzdřená plíseň •Množí se pučením •Polysacharidové pouzdro •Želatinové konzistence •Chrání před fagocytózou polynukleáry PHIL_3771_lores-crypto.jpg PP: Svatava Snopková VEN •Predisponující faktory: •HIV infekce, Transplantace orgánů •Užívání kortikosteroidů a imunosupresiv •Biologická léčba •Hematoonkologické malignity (Hodgkinův lymfom, leukemie…) •Sarkoidóza •Diabetes mellitus •!?!?!? Polovina postižených nemá zjevné predisponující faktory !?!?!? Kryptokokóza PP: Svatava Snopková VEN •Brána vstupu – dýchací cesty •Hematogenní diseminací k dalším orgánům a tkáním •Diseminované onemocnění (obvykle u imunokompromitovaných) •Léze (kryptokokomy) mohou imitovat nádor •Kterýkoli orgán •Extrémní tropizmus k CNS •Plíce, nadledviny, kosti, oko, srdce (perikarditida, myokarditida, endokarditida), paranazální sinusy, močový trakt, pyelonefritida… •Kůže (imituje molluscum contagiosum) Kryptokokóza Kryptokokóz kůže 16 Kryptokoková tendosynovitida při terapii monoklonálními protilátkami •ADALIMUMAB •Monoklonální protilátka TNF-α •Antagonista TNF-α •Terapie revmatoidní artritidy • •Bioptovaný materiál z ložiska •Cryptococcus neoformans • • •Histologie – kryptokokový granulom http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •postižení CNS •80% diseminovaných kryptokokových infekcí •Predispozice – imunodeficit v oblasti T lymfocytů •Nejčastější onemocnění CNS u pacientů s AIDS •25% úmrtí na AIDS v Africe • •Klasický meningeální syndrom: •Nejvýše u 30% pacientů • Kryptokoková meningitida http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Subakutní meningitida nebo meningoencefalitida •Akutní až fulminantní (vzácněji, u těžce imunokompromitovaných) • •Protrahovaný nenápadný začátek nemoci •Teplota, bolesti hlavy, diskomfort •Narůstající intrakraniální tlak: •Nauzea, zvracení •Encefalopatie – letargie, změny osobnosti, ztráta paměti •Poruchy hlavových nervů, porucha vizu, ztráta sluchu •Křeče, fokální neurologický nález (kryptokokomy – mohou imitovat absces či tumor) •Postižení nervových i cévních struktur • Kryptokoková meningitida http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN Kryptokoková meningitida •Báze mozku •Maximum změn •Meningy •Ztluštělé •Subarachnoideální prostory •Vyplněny hutnými mukoidními hmotami z polysacharidového pouzdra kryptokoků (želatinová konzistence) • http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Cytologie a biochemie •CB – mírně zvýšená •Glukóza – nízká nebo normální •Pleocytóza – většinou lymfocytóza • - někdy zcela minimální buněčný nález • •Kompletně negativní cytologický a biochemický nález v CSF nevylučuje dg. krypt. meningitidy !!! •Insuficientní reakce imunodeficitního makroorganizmu • na přítomnost patogenu • (nedokáže reagovat obvyklou zánětlivou symptomatologií) Mozkomíšní mok http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Mikroskopie a kultivace •Průkaz Cryptococcus sp •Mikroskopický nátěr (barvení) – 60 – 80% případů •Kultivace •Tlak CSF ≥ 25 cm H2O •Norma 6-18 cm H2O •Kryptokokový polysacharidový antigen •Kapsulární polysacharid •Nepřechází hematoencefalickou bariéru •Vysoce sensitivní a vysoce specifická metoda (˃ 95%) Mozkomíšní mok Cryptococcus neoformans •Organizmy Cr. neoformans v mozkomíšním moku •This SABHI agar slant culture is growing Cr. neoformans grown at 37oC 28 PHIL_3199_lores-crypto.jpg http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Hemokultura •Pozit. 50 – 70% •Prognosticky nepříznivý faktor • •Kryptokokový antigen v krvi •Pozitivní v 55% při postižení CNS • • Kryptokoková meningitida http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •↑ ICP •93% mortalita během prvních 2 týdnů léčby •40% mortalita během 3 – 10 týdnů • •„otvírací tlak“ mozkomíšního moku změřit manometrem po LP u všech pacientů v době stanovení dg. • Intrakraniální tlak http://aidsinfo.nih.gov/guidelines - 28.10.2014 PP: Svatava Snopková VEN •Pravidelně měřit je-li •Zmatenost, neostré visus, edem papily, křeče končetin, jiná neurol. Symptomatologie • •Lumbální punkce - denně •20-30ml CSF denně do vymizení symptomatologie •Při intoleranci LP či perzistenci ↑ICP komorová drenáž, shunt, ventrikulostomie etc. • •Kortikosteroidy a manitol - nedoporučeno, neefektivní (CIII) • Intrakraniální tlak http://aidsinfo.nih.gov/guidelines PP: Svatava Snopková VEN •Minimálně 2 týdny • •Preferovaný režim •Liposomální amfotericin B 3-4mg/kg i.v./die »+ flucytosine 25 mg/kg p.o.QID » »(AmBisome, flucitosine – není v ČR registrace) • Indukční fáze terapie PP: Svatava Snopková VEN •Alternativní režim •Amfotericin B lipidový komplex (Abelcet) + flucytosine •Konvenční AmB + flucytosine •Liposomální AmB 3-4mg/kg i.v./die (AmBisome) • + fluconazole 800 mg i.v./die •Konvenční AmB + fluconazole •Lipozomální AmB •Fluconazole + flucytosine •Fluconazole 1200 mg i.v./die (inferiorní) Indukční fáze terapie PP: Svatava Snopková VEN •Následně po efektivní indukční fázi ( klinické zlepšení a negat. CSF při opakované LP), která trvala nejméně 2 týdny •Minimálně po dobu následujících 8 týdnů • •Preferovaný režim •Fluconazole 400 mg i.v./p.o.QD • •Alternativní režim •Intraconazole 200 mg p.o. BID • Konsolidační fáze terapie PP: Svatava Snopková VEN •Preferovaný režim •Fluconazole 200 mg p.o., QD nejméně 1 rok • • •cART •Zahájení odložit (2-6 týdnů) – nebezpečí IRIS Udržovací fáze terapie PP: Svatava Snopková VEN •Brána vstupu – dýchací cesty •inhalace kontaminovaného prachu •Klinický obraz – závisí na hloubce imunodeficitu •Asymptomatický, subklinický, tranzientní •Subakutní, chronický •Kašel, mukopurulentní expektorace, pleurální dráždění, hemoptýza, subfebrilie, úbytek hmotnosti •Střední a dolní laloky plic •Rezidua – asymptomatické uzlíky (relaps) Plicní kryptokokóza Plicní kryptokokóza PP: Svatava Snopková VEN •Brána vstupu – dýchací cesty •Klinický obraz – závisí na hloubce imunodeficitu •Progresivní forma, miliární rozsev •Perakutní průběh •Těžká dušnost •Septický stav •Klinický průběh jako ARDS •UPV Plicní kryptokokóza PP: Svatava Snopková VEN •Sputum •Nesignifikantní (kolonizace) •Pozitivní pouze u 10 – 30% pacientů • •Biopsie plic •Zásadní •Transbronchiální, transtorakální •Tkáňová invaze kryptokoků (mikroskopie a kultivace) • •!!! Nutno vyloučit diseminovanou formu kryptokokózy •CSF, krev a moč kultivačně a kryptokokový antigen • Plicní kryptokokóza - diagnóza PP: Svatava Snopková VEN •Lehká až středně závažná plicní forma kryptokokózy, •fokální plicní infiltráty: •Fluconazole 400 mg/die po dobu 12 měsíců • + efektivní cART • Optimální doba zahájení cART není stanovena. • •Non-CNS, extrapulmonální a difuzní pulmonální formy kryptokokózy: •Terapie stejná jako CNS kryptokokóza • • • Terapie •Kryptokokóza plic u pacienta s AIDS. Mucicarmine stain. Alveolární septum obsahuje málo zánětlivých buněk, ale mnoho kryptokoků. 962_lores-crypto-plíce.jpg •Numerous extracellular yeasts of Cr. neoformans within an alveolar space. Yeasts show narrow-base budding and characteristic variation in size. 963_lores-crypto-plíce.jpg CYTOMEGALOVIROVÁ NEMOC (orgánové postižení) VEN PP: Svatava Snopková VEN PP: Svatava Snopková PP: Svatava Snopková VEN •Ubikvitní DNA virus , největší virus infikující člověka •Po primoinfekci přetrvává v latentním stavu •Diseminované nebo lokalizované onemocnění •Indikativní onemocnění AIDS •Podmínka vzniku: •Těžký pokročilý imunodeficit •CD4+ lymf. ˂ 50 bb/mm3 • •Reaktivace latentní infekce •Reinfekce novým kmenem • CMV nemoc PP: Svatava Snopková VEN •Extrémně těžký imunodeficit, patofyz. není jasná •Předcházející oportunní infekce •Vysoká plazmatická virémie •Vysoký počet kopií DNA CMV (intenzivní replikační aktivita CMV – u různých pacientů různý, závisí na mnoha neidentifikovaných faktorech) •Vysoký počet kopií RNA HIV (˃100000 kopií/ml) •Pozdní diagnoza •UPV (k aktivaci CMV může dojít později) •CMV zvyšuje riziko dalších oportunních infekcí bakteriálních, mykotických, virových Rizikové a negativní prognostické faktory PP: Svatava Snopková VEN 1.Diseminované (generalizované) onemocnění s příznaky sepse (virémie) 2.Postižení různých orgánů •CMV retinitida •Nejčastější klinická manifestace CMV u HIV+ před cART •Před cART 30% pacientů s AIDS •CMV kolitida •CMV ezofagitida •Postižení CNS •Demence, ventrikuloencefalitida, polyradikulomyelopatie…. •CMV pneumonie •Často současně s PCP Klinická manifestace Nejčastější postižení orgánů CMV CMV retinitis •Nekrotizující retinitis s intraretinálními hemoragiemi •Malá zánětlivá reakce sklivce •Nejčastější manifestace CMV u AIDS před zavedením ART •Dg: 1.Oftalmoskopický obraz •U 95% případů typický 2.PCR – DNA CMV ze sklivce (tekutina) •Současně jiná agens – HSV, VZV, toxoplasmoza CMV retinitis CMV retinitis - terapie •Anti-CMV virostatika: •Valganciclovir – p.o. •Ganciclovir – i.v., p.o., intravitreálně •Ganciklovirový implantát (rezervoár gancikoloviru intraokulárně na 6 měsíců – velmi efektivní, t.č. není vyráběn) •Foscarnet i.v., intravitreálně •Cidofovir i.v., intravitreálně •Velmi dlouhý poločas •Anti-HIV virostatika – absolutně zásadní !!!!! PP: Svatava Snopková VEN •Predisponující faktory: •Hluboký imunodeficit, stavy po transplantaci •AIDS , imunosupresivní terapie, kortikoterapie… • •Symptomatologie •Úbytek hmotnosti •Nechutenství •Bolesti břicha •Těžké vysilující hemoragické průjmy •Vyčerpanost •Horečky (nepravidelně) • •Zánětlivá infiltrace colon (zvláště cecum) •Časté perforace a obraz „akutního břicha“ • CMV kolitis CMV colitis Sigmoideoskopie: segmentální ulcerace a krevní sraženiny na sliznici distálního colon, bez evidentního krvácení. CMV colitis Kolonoskopie: pravidelné segmentální ulcerace po obvodu střeva na intracoekální chlopni a ascendentním colon. V mucose colon četná CMV tělíska. V CMV-infikovaných buňkách hnědě zbarvená obě jádra a cytoplasma (imunohistochemické zbarvení). CT břicha: Zánětlivý infiltrát v okolí střední části colon transversum. Colonoskopie: Striktura proximálního transverza následkem CMV colitidy Kontrast s bariem: krátké zúžení ve středním transverzu (striktura jako následek proběhlé CMV colitidy) PP: Svatava Snopková VEN •Odynofagie •Nausea •Retrosternání dyskomfort •Horečky •Dg: •GF - Ulcerace distálního esofagu •Biopsie – intranukleární inkluze (tělíska) v buňkách endotelu se zánětlivou infiltrací na okraji ulcerací • • CMV esofagitis PP: Svatava Snopková VEN •Terapeutické zkušenosti obecně velmi malé •Neexistují standardizované postupy pro diagnostiku ani terapii (každé pracoviště vlastní postup) • •Ganciclovir i.v. – terapie 1. volby •Při projevech toxicity či •Ganciklovir-rezistentní kmen •Foscarnet i.v. – alternativa •Délka terapie 21 – 42 dnů •Do vymizení příznaků • CMV esofagitis, colitis - terapie PP: Svatava Snopková VEN •CMV v latentní podobě perzistuje i v plicních alveolárních makrofázích a v bb. plicního epitelu •Při prohloubení imunodeficitu •Nekontrolovaná virová replikace •Invaze CMV do tkáně •Mortalita 85% •Klinický i rtg obraz nespecifický • •Často paralelně při infekci jinými patogeny •Vysoce negativně ovlivňuje průběh stávajícícho onemocnění • CMV pneumonie PP: Svatava Snopková VEN •Horečka, kašel, dyspnoe, progredující RI •Rtg, HRCT: •Nespecifický obraz •Difuzní plicní intersticiální infiltráty • •Staršími dg. Metodami nediagnostikovatelná (velmi obtížně diagnostikovatelná) • • CMV pneumonie PP: Svatava Snopková VEN 1.BAL s průkazem viru v BAT (real-time PCR) •Není stanoven nejvhodnější cílový gen pro PCR diagnostiku •Metody nejsou většinou standardizované • (proto nejsou všeobecně akceptovaná guidelines) •Není stanoven cutt-off pro různý biologický materiál • •CMV pneumonie pravděpodobná •Počet kopií DNA CMV ˃ 105 kopií/1 ml BAT •Podle některých zdrojů 102 – 103 kopií/ml BAT – 2.Průkaz viru v bioptickém vzorku plicní tkáně (či jiné tkáně) Diagnóza Histologický průkaz CMV Intranukleární, intrabuněčné inkluze – dvoujaderné bb. vzhledu „sových očí“. PP: Svatava Snopková VEN •Počet kopií DNA CMV v periferní krvi •Nedoporučeno pro dg. orgánového postižení •Negativní výsledek nevylučuje orgánové postižení •K replikační aktivitě CMV může docházet izolovaně pouze v postižené tkáni •Pokles kopií DNA CMV v periferní krvi není validní parametr pro posuzování úspěšnosti léčby • •Cutt-off pro zahájení terapie •100 kopií/ml plazmy….vysoce rizikoví pacienti •500 kopií/ml plazmy…méně rizikoví Diagnóza PP: Svatava Snopková VEN •Útočná fáze: •Gnciklovir 5mg/kg/d á 12 hod….2-3 týdny •U HIV+ často doporučena délka terapie 21 – 42 dnů – •Konsolidační fáze: •Ganciklovir 5mg/kg/d 5 dnů v týdnu 3-6 týdnů •I déle •do negativity PCR •Sekundární profylaxe ??? •Zásadní je ART !!! •Polyvalentní imunoglobuliny •Pokud je plazmatická hladina IgG ˂ 5g/l Terapie PP: Svatava Snopková VEN •Gancyklovir-rezistentní CMV •Foskarnet •60mg/kg i.v. 3x denně po dobu 1 týdne •Následně 90mg/kg i.v. – délka léčby není stanovena •Cidofovir •Dlouhý intracelulární poločas •CMV retinitida, ostatní dg. – nejsou dostatečné zkušenosti •Nefrotoxický » Alternativní terapie http://aidsinfo.nih.gov/guidelines - 28.10.2014 PP: Svatava Snopková VEN •CMV encefalitida •demence, letargie, zmatenost, horečka •CSF – lymfocytoza (někdy ↑neu i lymf.), glukoza norm. či ↓, – CB norm. či ↑ •Ventriculoencefalitida •Bouřlivější klin. Symptomatologie, rychlá progrese s fatálním průběhem •Fokální neurol. Nález, postižení kraniálních nervů – paresy, nystagmus •CT, MR – periventrikulární enhancement (vysoce susp.) •Polyradiculomyelopatie •Klinická symptomatologie jako Guillian-Barre syndrom • CMV neurologické postižení PP: Svatava Snopková VEN •Zkušenosti s terapií (zejména u HIV+) jsou limitované a neoficiální •Optimální délka terapie není stanovena •Cutt-off si většinou každé pracoviště stanovuje na základě retrospektivní analýzy samo… •Různá schémata na různých pracovištích • •Terapie je dlouhodobá, až do negativity plazmatické virémie • •Monitorace PCR DNA CMV – u rizikových pacientů 1x týdně, při narůstajícím riziku 2x týdně Terapie PML PML •Těžké demyelinizační onemocnění CNS s rychlou progresí a fatálním koncem •JC virus (polyoma virus), séroprevalence 80% •Při imunosupresi diseminace JCV do CNS z orgánů, kde perzistuje (ledviny, kostní dřeň, lymfatické orgány, slezina, mandle…) • •Doba od prvních příznaků do smrti (medián 3-6 měsíců) •Specifická terapie není známá •S ART progrese snad pomalejší • Patogeneza PML PML •Žena 43 let, dosud zcela zdravá •Neobratnost PHK a palce LDK •MRI – vícečetná demyelinizační ložiska P-O, pouze lehce naznačeno splývání T2 •Během 2 měsíců •Rychlá progrese do těžké akrální parézy LDK, neocerebelární a paleocerebelární syndrom s ataxií a dysmetrií •MRI – rychlá progrese nálezu •Dg. HIV+ PML •Splněna kritéria pro dg. PML podle Americké akademie neurologie (AAN) •Typický MRI scan •Klinické známky •Pozitivní CSF JCV PCR •Zahájena terapie •Specifická terapie není známá •ART – s max. CPE •ABC/3TC + LPV/r + RAL (RAL podle studií rychle regeneruje počet CD4) PML •Během 2 měsíců po zahájení ART •Rychlý nárůst CD4 a zlepšení funkce regenerujících bb. •Regenerace imunitního systému – CD4/CD8 –Během 2 měsíců negat. CSF •Buněčná imunita – zásadní role v sanaci JCV infekce •Regenerace imunitních funkcí –Zahájení produkce protilátek (OB 4 → 3 → 2) •Protektivní efekt intratekálně produkovaných protilátek je nejasný, vs. není neutralizační kapacita •Regrese MRI – dosud nepopsána •Vs. efekt vysoce efektivní ART včetně rychlé regenerace počtu CD4 via RAL ????? Závěr •Rychlá stabilizace klin. stavu – důsledek rychle navozené regenerace imunitního systému •Rychlá clearance JCV z CSF •Změna Typu OB 4 via 3 via 2 (z anergie na produkci protilátek – humorální imunita není dominantní) •Absolutně zásadní imunita celulární •??? role raltegraviru ??? • •Složení ART při PML není determinováno •RAL pozitivní efekt • • • • •Děkuji Vám za pozornost…