Systémová terapie v dermatologii MUDr. Eva Březinová, Ph.D. Systémová terapie - indikace •Systémová onemocnění: •infekční, autoimunitní, život ohrožující stavy •jednorázová terapie u rizikových skupin pacientů • •Kožní nemoci: •rozsah onemocnění •neúčinnost předchozí terapie •nemožnost/neochota aplikovat místní léčbu – Systémová terapie v dermatologii •Systémové léky v dermatologii – klasifikace: •Léčba infekcí •Různé systémové léky •Imunomodulační a antiproliferativní léčba •Biologika • 1) Systémová terapie – infekční nemoci •Antibiotika •Antimykotika •Antivirotika •Antiparazitika 2) Systémová terapie - různé •Antihitaminika •Vazoaktivní a antiagregační léky •Antiandrogeny a androgeny •Psychotropní léky •Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) •Systémové protinádorové léky 3) Imunomodulační a antiproliferativní léčba •Systémové kortikosteroidy •Methotrexát •Azathioprin •Mykofenolát mofetil •Cyklosporin A •Dapson •Antimalarika •Systémové retinoidy •Interferony Glukokortikosteroidy •Hormony kůry nadledvin • •imunosupresivní efekt •morbidistatický (tlumící příznaky a vývoj onemocnění bez jeho vyléčení) •antialergický •protizánětlivý účinek Glukokortiskosteroidy - použití •krátkodobé podání vysokých dávek aplikovaných při život ohrožujících stavech •pulzní kortikoidní léčba •prolongovaná léčba glukokortikoidy •celkové podání – p. o., i. m., i. v., intranazálně •lokální aplikace – sliznice, kůže (kortikosteroidní dermatologika) Glukokortikosteroidy •dávkování: •dle typu onemocnění a váhy pacienta • •monitoring: •krevní obraz •urea, kreatinin, jaterní testy, glykemie, ionty • •systémové nejčastější vedlejší nežádoucí účinky: útlum osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin Glukokortikosteroidy •Poločas T1/2 odeznívání biologického účinku je delší než plasmatický T1/2: •- krátkodobě působící – biol. T1/2 8-12 h (hydrokortison, kortison) •- středně dlouho působící – biol. T1/2 18-36 h (prednison, prednisolon, triamcinolon, metylprednisolon) •- dlouho působící GKK – biol. T1/2 asi 36-54 h (dexametason, betametason) • Kortikosteroidy – nežádoucí účinky dlouhodobé •vznik či perforace vředu GIT •hypertenze •blok sekrece ACTH •poruchy minerálů •osteoporóza •Cushingův syndrom •akneiformní vyrážky •hypertrichózy •strie •steroidní diabetes •deprese, psychózy •trombózy •aktivace latentních infekcí Kortikosteroidy - indikace •Bulosní onemocnění (pemfigus, pemfigoid, jizvící pemfigoid, lineární IgA dermatóza, EBA, herpes gestationis) •těžké alerg. reakce (lékové alergie, angioneurotický Quinckeho edém) •Vaskulitidy •Onemocnění pojivové tkáně (SLE, dermatomyositida, polyarteritis nodosa) •Lymfomy, sarkoidóza, infekce se závažnou zánětl. Reakcí (Jarisch-Herxheimerova reakce, generalizovaný atopický ekzém) •XXX CAVE ne u psoriázy!!! Dapson (sulfon) •Antimikrobiální/antiprotozoární působení •Protizánětlivé • •Indikace: •dermatitis herpetiformis Duhring (+bezlepková dieta) •chronické dermatózy s akumulací neutrofilů a /nebo eozinofilů •lepra, pneumocystová pneumonie a prevence toxoplasmosy u AIDS Dapson (sulfon) •Nežádoucí účinky: •methemoglobinemie… dyspnoe, anemie (deficit glukoso-6-fosfát-dehydrogenázy) •- nutné kontroly hladiny metHb •hemolýza •agranulocytóza •hepatopatie Aminochinolony (antimalarika) •Hydroxychlorochin (Plaquenil) •Zasahuje do funkce lysosomů •Narušuje prezentaci antigenu dendritickými buňkami •Protizánětlivý efekt •Indikace: •SLE a diskoidní kožní LE •Fotodermatózy (polymorfní světelná erupce, porphyria cutanea tarda) •(sarkoidóza, dermatomyositida, lichen planus orální, chron.ulcerativní stomatitida) •CAVE! Retinopatie, keratopatie – oční vyšetření! Cytostatika •látky zastavující růst nádorových buněk – inhibice mechanizmů buněčné proliferace •inhibice biosyntézy nukleových kyselin (skupina antimetabolity) •poškození mikrotubulů, zábrana buněčného dělení •poškození funkce a struktury nukleových kyselin Metotrexát •antimetabolit - blokování enzymu dihydrofolátreduktázy, znemožnění redukce kyseliny listové, a tím i syntézu RNA a DNA •účinek: - imunosupresivní - antiproliferativní • •indikace: • - závažná forma psoriasis vulgaris - neoplázie Metotrexát •dávkování: - 1× týdně 7,5 mg v týdenní dávce (rozděleno do 2–3 dávek), ev. dle postižení a váhy pacienta - nutné současné podávání kyseliny listové, z důvodu rizika chudokrevnosti a snížení výskytu gastrointestinální a hepatální toxicity •monitoring: - kontrola hematologických funkcí (alespoň jednou měsíčně) - funkce jater a ledvin (jednou za 1–3 měsíce) Metotrexát •nežádoucí účinky: - hepatotoxicita - myelotoxicita - methotrexátová pneumonitida - nauzea - stomatitida - průjem - defluvium - nepřiměřená únava • - třesavka a horečka - závrať - snížená odolnost k infekcím Cyklofosfamid •indikace: •- neoplazie - psoriasis vulgaris závažné formy - autoimunitní choroby - vaskulitidy • •dávkování: •- průměrná dávka se pohybuje v rozmezí 50–100 mg denně - brzy ráno a močový měchýř by se měl často vyprazdňovat - nutná dostatečná hydratace pacienta, udržení rovnováhy tekutin, aby se předešlo vývoji cystitidy Cyklofosfamid •monitoring: - kontrola hematologických funkcí (alespoň jednou měsíčně) - funkce jater a ledvin (jednou za 1–3 měsíce) • •nežádoucí účinky: - nauzea a zvracení - anorexie a méně častý břišní dyskomfort, bolesti břicha a průjem - hemoragické kolitidy, ulcerace sliznice dutiny ústní - bolest hlavy - poruchy gonadálních funkcí (azoospermie, amenorea) Azathioprin •imidazolový derivát 6-merkaptopurinu (6-MP) •efekt terapie patrný až po několika týdnech nebo měsících léčby •imunosupresivní antimetabolit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky (kortikosteroidy) Azathioprin •Indikace: •těžká revmatoidní artritida •systémový lupus erythematodes •dermatomyozitida a polymyozitida •autoimunitní chronická aktivní hepatitida •pemphigus vulgaris •polyarteriitis nodosa •autoimunitní hemolytická anémie •chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura •relabující roztroušená skleróza •transplantovaní •střevní záněty Azathioprin •dávkování: - 1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den • •monitoring: - 1× týdně krevní obraz a diferenciál (8 týdnů), dále 1× měsíčně (útlum kostní dřeně) - urea, krea, jaterní testy Azathioprin •nežádoucí účinky: - infekční a parazitární onemocnění - novotvary benigní a maligní (včetně cyst a polypů) - poruchy krve a lymfatického systému – útlum funkce kostní dřeně - poruchy imunitního systému - respirační, hrudní a mediastinální poruchy - velmi vzácně: reverzibilní pneumonitida - poruchy kůže a podkoží - alopecie •Cave: nesmí být podána živá vakcína – atypické potencionálně škodlivé reakce Cyklosporin A •cyklický polypeptid •tlumí přirozenou imunitní reakci těla •tlumí nepřiměřenou reakci těla proti vlastním buňkám a tkáním Cyklosporin A •indikace: - prevence a léčba imunitních reakcí vůči transplantovaným orgánům a tkáním - autoimunitní onemocnění - nitrooční zánět (endogenní uveitidy) - nefrotický syndrom • - revmatoidní artritida - psoriasis vulgaris • - dermatitis atopica Cyklosporin A •dávkování: - celková dávka 2,5–5 mg/kg tělesné hmotnosti a den rozdělená do dvou dávek • •monitoring: - hladina cyklosporinu v krvi - krevní tlak – pravidelně během léčby - funkce jater, ledvin, hladina krevních lipidů Cyklosporin A •nežádoucí účinky: - projevy dočasného, přechodného postižení nervového systému – brnění rukou a nohou, bolesti hlavy až migrény, třes končetin • - tvorba jemných chloupků nebo zvýraznění stávajícího ochlupení - hypertrichóza - poškození funkce ledvin a vysoký krevní tlak - růst prsů a prsních žláz Retinoidy •analoga vitaminu A - normalizace proliferace, diferenciace a keratinizace epidermálních buněk •Cave: - současné podávání tetracyklinových antibiotik vede ke zvýšení rizika vzniku nitrolební hypertenze - snižují účinek nízkých dávek progestinů používaných jako kontraceptiva Acitretin •syntetický aromatický analog retinové kyseliny •indikace: - těžké formy psoriázy - palmoplantární keratoderma - vrozená ichtyóza - lichen ruber planus - folikulární keratóza - pityriasis rubra pilaris - palmoplantární pustulóza Acitretin •dávkování: - zahájení terapie 25 mg denně, dále dle stavu - maximální denní doporučená dávka je 75 mg •monitoring: - jaterní testy, lipidy, glykemie Acitretin •nežádoucí účinky: - silná bolest hlavy - zánět sliznice dutiny ústní, bolest břicha, průjem, nevolnost, zvracení - křehkost kůže, pocit lepkavé kůže nebo vyrážka, zánět kůže, změny struktury vlasů, lomivé nehty, infekce kůže v okolí nehtů, zčervenání kůže - bolest kloubů, svalů, otok kotníků - neostré vidění - zvýšená citlivost kůže na sluneční záření (fotosenzitivní reakce) - malformace plodu (nutná ochrana před otěhotněním v průběhu terapie a 2 roky po ukončení) Izotretinoin •13-cis-retinová kyselina •schopnost vazby na vazebný protein pro kyselinu retinovou Izotretinoin •účinek: - přímý inhibiční vliv na mazovou žlázu a dozrávaní sebocytů - specifické působení na proliferující sebaceózní epitel - snižuje keratinizaci ve folikulech - nepřímo působí na redukci bakteriální flory - schopnost inhibovat neutrofily a monocyty - tučné jídlo, mléko – zvýšení biologické dostupnosti Izotretinoin •indikace: - cystické formy akné nereagující na adekvátní léčbu systémovými antibiotiky a lokálními léky • •dávkování: - 0,5–1 až 2 mg/kg/den - 1 nebo 2× denně s jídlem - dodržovat kumulativní dávku (120–150 mg/ kg/terapii, výjimečně až 180 mg) - kumulativní dávka nad 180 mg/kg/terapii nemá již terapeutický efekt Izotretinoin •monitoring: - jaterní enzymy a tuky před nasazením léčby, po 1 měsíci léčby a dále á 3 měsíce, ev. dle výsledků Izotretinoin •nežádoucí účinky: - teratogenita (není přenášena ejakulátem ani spermiemi), embryotoxicita - suchost rtů (skoro u 100 % pacientů – indikátor správného vstřebávání léku) suchost kůže, sliznice, pálení očí - zvýšená citlivost k UV záření (ztenčení kůže nikoliv fotosenzitivitou) - bolesti svalů, kloubů - zvýšená únava - poruchy nočního vidění - zvýšení hladiny sérových lipidů, jaterních enzymů - deprese – nebyla prokázána přímá souvislost Bexaroten •Retinoid 3. generace – „rexinoid“ aktivátor RXR receptorů •Ovlivňuje genovou expresi premaligních a maligních buněk •Indikace: pokročilé T-buněčné lymfomy Antihistaminika •V dermatologii H1 antihistaminika •1. generace – nižší selektivita k H1 rec, pronikají přes HEB – sedativní efekt, kardiotoxicita, suchost sliznic •- bisulepin (Dithiaden) •- dimetinden (Fenistil) •- promethazin (Prothazin) Antihistaminika •2. generace – selektivní, nepronikají přes HEB – nesedativní, bezpečné •- cetirizin (Alerid, Analergin, Cetirizin, Zodac, Zyrtec) •- desloratadin (Aerius, Dasselta, Desloratadin) •- fexofenadin (Ewofex, Fexigra) •- levocetirizin (Analergin, Cezera, Xyzal, Zenaro) •- loratadin (Clarinase, Claritine, Flonidan) •- rupatadin (Tamalis) •- bilastin (Xados) • Antiandrogeny •účinky: blokace účinků androgenů v cílové tkáni •indikace: - léčba a kontrola benigní hyperplazie prostaty (BHP) u pacientů se zvětšenou prostatou • - léčba androgenetické alopecie u mužů (mladých) Finasterid •kompetitivní inhibitor lidské 5-alfa-reduktázy typu II, vytvoření stabilního enzymového komplexu - snížení tvorby dihydrotestosteronu •dávkování: - 1 mg denně •monitoring: - fPSA Finasterid •systémové nejčastější vedlejší nežádoucí účinky: - sexuální dysfunkce - citlivost prsů na dotek nebo zvětšení prsů, vyrážka, výtok z prsů - bolest varlat, alergické reakce Antibiotika •Peniciliny •Indikace: •Syphilis a jiné treponematózy •Záněty kůže a měkkých tkání způsobené Streptococcus sp. – impetigo, erysipel •Lymeská borelióza •Aktinomykózy •Listerióza •Infekce způsobené bodnutím hmyzu Antibiotika •Cefalosporiny: •Širokospektrá, 1.-4. generace (čím vyšší generace, tím se snižuje účinnost na G+ a zvyšuje na G-) • •Indikace: •Nekomplikované záněty kůže a podkoží způsobené Staph. aureus a Streptococcus sp. – impetigo, erysipel •Gonorea •Lymeská nemoc •Bakter. meningitidy • Antibiotika •Tetracykliny •Indikace: •- aktinomykózy •- morsus insecti •- antrax •- lymeská nemoc •- chlamydiové infekce •- MRSA •- syphilis •- tularemie •- acne vulgaris Antibiotika •Klindamycin (linkosamidy) •Dobrá prostupnost do tkání a tělních tekutin • •Indikace: •Stafylokokové a streptokokové infekce •Anaeroby •Hidradenitis suppurativa Antibiotika •Makrolidy •- při přecitlivělosti na beta-laktamy •Indikace: •Nekomplikované záněty kůže (folikulitida, erysipel, celulitida) •Bartonelóza •Morsus insecti •Lymeská borelióza •Chlamydiové infekce •Infekce atypickými mykobakteriemi Antibiotika •Flurochinolony • •Indikace: •1. volba: antrax, komplikované záněty kůže (G- bakterie), infekce Pseudomonas aeruginosa (otitis externa, ecthyma gangraenosum) •2. volba: bartonelóza, chlamydiové infekce, erysipel, gonorea, granuloma inguinale Antibiotika •Sulfonamidy: trimethoprim/sulfamethoxazol • •Indikace: •Komunitní MRSA infekce •Nekomplikované záněty kůže a podkoží •Granuloma inguinale, ulcus molle •Infekce močových cest Antivirotika •Aciklovir •p.o., i.v., lokálně •Kontrola renálních funkcí (redukce dávky) • •Indikace: •Symtomatická primární nebo rekurentní mukokutánní HSV-1 či HSV-2 infekce •Potlačení recidivujících HSV-1/2 infekcí •Prevence perinatální a léčba novorozenecké HSV infekce •Léčba VZV u dospělých a imunokompromitovaných Antivirotika •Valaciklovir • •Indikace: •Léčba primární nebo rekurentní genitální HSV infekce •Prevence rekurentní genitální HSV infekce •Léčba infekce vyvolané VZV • • • Antimykotika •Rozsáhlé mykotické infekce kůže, kožních adnex, sliznic •Profylakticky u imunosuprimovaných •p.o., i.v. • •1. polyeny •2. azoly •3. allylaminy • •Itrakonazol, flukonazol, terbinafin • Antimykotika •Itrakonazol: •Proti dermatofytům, kvasinkám, saprofytickým a dimorfním houbám •Dávkování: •Onychomykóza: •200 mg denně 12 týdnů •nebo pulzní režim 2x200 mg týden, poté 3 týdny bez terapie a další pulz, opakovat 2x až 3x Antimykotika •Flukonazol: •Dermatofyta a kvasinky kromě Candida Krusei •První volba pro mukokutánní kandidózu •150 mg jednorázově, u chron. infekce 1xtýdně až 6 měsíců •Závažnější infekce: 1. den 200-400 mg/d, dále 100-200 mg/d po dobu 2-3xtýdnů •Onychomykóza: 150 mg 1xtýdně, až nehet odroste (až 12 měsíců) Antimykotika •Terbinafin: •Lipofilní, keratofilní •Po vstřebání se distribuuje v kůži a tukové tkáni •Onychomykóza, tinea capitis, refrakterní tinea corporis, pedis •CAVE hepatopatie, renální dysfunkce •250 mg/d 6 týdnů (tinea capitis) až 12 týdnů (onychomykosa) Interferony •Proteiny – cytokiny nespecifické imunity, působící v protivirové obraně, působí parakrinně, zvyšují buněčnou toxicitu proti virům a maligním nádorům •Interferon α – adjuvantní terapie u maligního melanomu, terapie mycosis fungoides, granulomatózních zánětů •Interferon γ – v ČR není registrován •Nežádoucí reakce: flu-like symptomy, leukopenie Cílená protizánětlivá a protinádorová léčiva (imunobiologika) •Zasahují do patogenetického procesu v buňkách na molekulární úrovni •Cílem jsou jak nádorové buňky, tak nenádorové •Cílená léčiva se dají využít u takových patol. stavů, kde je známý: •Specifický biomarker (cytokin, receptor pro cytokin, růstový faktor) •Aberantní ligand či signální dráha Cílená protizánětlivá a protinádorová léčiva (imunobiologika) •Klasifikace dle struktury: •Rekombinantní cytokiny a růstové faktory •Monoklonální protilátky •Fúzní proteiny •Malé molekuly • •Klasifikace dle účinků na biomarkery: •Inhibitory TNF-α, interleukinů, enzymů, receptorů, povrch. antigenů lymfocytů, imunomodulačních receptorů T-lymfocytů a transdukčních signálů Cílená protizánětlivá a protinádorová léčiva (imunobiologika) •Indikace: •Psoriáza •Inhibitory TNF α (etanercept, adalimumab, infliximab, certulizumab pegol) •Inhibitor IL-12/23 (ustekinumab) •Inhibitor IL -17A (secukinumab, ixekizumab) •Inhibitor IL-17-AR (brodalumab) •Inhibitor IL-23 (guselkumab) •Inhibitor IL-23p19 (tildrakizumab, risankizumab) •Inhibitor fosfodiesterázy PDE4 (apremilast) • Cílená protizánětlivá a protinádorová léčiva (imunobiologika) •Atopická dermatitida •Inhibitor IL-4R (dupilumab) • •Lupus erythematodes •Inhibitor IL-6 (tocilizumab) • •Hidradenitis suppurativa •Inhibitory TNF α (adalimumab) • •Chronická spontánní urtikárie •Inhibitor receptoru IgE (omalizumab) Cílená protizánětlivá a protinádorová léčiva (imunobiologika) •Pemfigus vulgaris, Wegenerova granulomatóza, mikroskopická polyangiitida •Inhibitor povrch. antigenů lymfocytů CD20 (rituximab) • •Akutní SLE •Inhibitor povrch. antigenů lymfocytů – aktivační protein B-ly (belimumab) Cílená protizánětlivá a protinádorová léčiva (imunobiologika) •CD30+ kožní lymfom •Inhibitor povrch. antigenů lymfocytů CD30 (brentuximab vedotin) • •Melanom •Inhibitory imunomodulačních receptorů T-lymfocytů (CTLA-4 ipilimumab, PD-1 pembrolizumab, nivolumab) •Inhibitory transdukčních signálů (inhibitory tyrosinkináz BRAF a MEK – vemurafenib, dabrafenib, trametinib, kobimetinib) Cílená protizánětlivá a protinádorová léčiva (imunobiologika) •Dermatofibrosarcoma protuberans •Inhibitory transdukčních signálů (inhibitory tyrosinázy Bcr-Abl - imatinib) • •Metastazující BCC, lokálně pokročilý BCC •Inhibitory transdukčních signálů (inhibitory signální dráhy hedgehog – vismodegib, sonidegib) • •Metastazující karcinom z Merkelových buněk •Inhibitor imunomodulačních receptorů T-lymfocytů PD-L1 (avelumab) •