Patofyziologie trávicího systému Játra Ústav patologické fyziologie LF MU Funkce jater • komplexní metabolické funkce • sacharidy • glykogen, glukoneogeneze • lipidy • vychytávání lipoproteinů, syntéza cholesterolu • syntéza TG • proteiny • trans- a deaminace AK, proteosyntéza • tvorba žluči • metabolizmus hemu • biotransformace a detoxifikace • hormony, léky, cizorodé látky • amoniak ze střeva • skladování vitaminů a minerálů • železo, měď • vitaminy A, B12 a D Anatomie a histologie jater • hmotnost asi 1500 g • 2 laloky • kolem jater pouzdro capsula Glissoni • parenchym • tvořen hepatocyty • uspořádanými do trámců • mezi trámci probíhají jaterní sinusoidy • fenestrované endotelové buňky • Kupfferovy buňky • Disseho prostor • štěrbina mezi endotelem krevních sinusoid a hepatocyty • Itovy buňky • skladování tuků a vitaminu A • patologicky diferenciace v myofibroblasty a syntéza kolagenu Mikroskopická struktura jater • základní morfologickou jednotkou je jaterní lalůček (lobulus) • ohraničen tenkou vrstvou kolagenního vaziva • ve vazivu portální triáda • venula z v. portae, arteriola z a. hepatica a žlučový kanálek • základní funkční jednotkou je jaterní acinus • v centru se nachází portální prostor • centrální žíly jsou na jeho periferii • 3 koncentrické zóny • periportální – zóna I • nejvyšší zásobení kyslíkem a živinami • převládá glukoneogeneze a proteosyntéza • intermediální – zóna II • periferní – zóna III • nejnižší zásobení kyslíkem a živinami • převažuje detoxikace (Funkce buněk a lidského těla – multimediální skripta) Jaterní lalůček vs. acinus Krevní zásobení jater • metabolické funkce • nutný dostatečný přívod krve • asi 1500 ml krve/min • vena portae (60 %, 1000 – 1200 ml krve/min) • krev ze splanchniku – funkční zásobení • kapilární síť žaludku, střeva, pankreatu a sleziny se stéká v portální véně • její větve obtékají jaterní lalůčky • v. interlobulares a circumlobulares • vstupují do nich jako sinusoidy, které se spojují v centrální žíly • arteria hepatica (40 %, 400 – 500 ml krve/min) • nutriční zásobení • také ústí do sinusoid a poté do centrální žíly • vena hepatica • drenáž z jater • centrální žíly se spojují v pravou a levou jaterní žílu, která ústí do dolní duté žíly Metabolické funkce jater • metabolizmus tuků – triglyceridy do jater • hydrolýza na glycerol a volné mastné kyseliny – tvorba ATP – uvolnění do krve (lipoproteiny) • syntéza fosfolipidů a cholesterolu • metabolizmus sacharidů – skladování i uvolnění sacharidů – glykogenolýza, glukoneogeneze • metabolizmus proteinů – deaminace • odštěpení amoniaku z AK – konverze na močovinu a vyloučení ledvinami – syntéza • plazmatických proteinů • neesenciálních AK Další funkce jater • detoxifikace – biotransformace • exo- a endogenních chemických látek • cizích molekul, hormonů – většinou protektivní • výjimka acetaldehyd z alkoholu – aktivace některých léků • cyklofosfamid • skladování minerálů a vitaminů – železo a měď – vitaminy B12 a D (měsíce) – vitamin A (zásoba na roky) • cévní a hematologické – velké množství krve v játrech – Kupfferovy buňky • v sinusoidech • odstranění bakterií a cizích částic z portální krve – syntetizují • protrombin, fibrinogen • faktory I, II, VII, IX a X • nutný vitamin K – žlučové kyseliny –absorpce tuků • exkreční – žluč Etiologie poškození jater • infekce • virové • hepatitidy • inf. mononukleóza • bakteriální • parazitární • toxické látky • alkohol • léky • faloidin • chemikálie • autoimunita • autoimunitní hepatitida • primární biliární cirhóza • metabolické poruchy • hereditární hemochromatóza • Wilsonova choroba • nádory • primární • metastázy Příznaky jaterního onemocnění • hlavní onemocnění jater • primární • virová hepatitida, • alkohol, NAFLD, HCC • sekundární • buněčná a tkáňová odpověď na poškození • degenerace hepatocytů • nekróza a apoptóza • zánět, regenerace, fibróza • několik klinických syndromů vznikajících jako důsledek jaterního onemocnění • jaterní selhání • cirhóza • portální hypertenze • poruchy metabolizmu bilirubinu (ikterus, cholestáza) Reakce jater na poškození • lehčí poškození • zvýšená permeabilita membrány • zhoršení některých metabolických dějů • možná steatóza • závažnější poškození • zánik buněk • velká funkční rezerva a schopnost regenerace • dlouhodobě nebo silně poškozená játra • fibróza – zvýšená produkce vaziva • mechanizmy změn • cytokiny • jejich produkce je stimulována alkoholem, viry a toxiny, později se uplatňuje endotoxin • stimulované Kupfferovy buňky • produkce TNF a Il-6 • aktivace Itových buněk • pomocí TGF-β Jaterní selhání • játra neplní své funkce – nejtěžší stupeň jaterní insuficience – při ztrátě 80-90 % jaterního parenchymu – narušení vitálních funkcí organizmu • rozdělení podle průběhu – akutní • hepatitida s těžkým průběhem, otravy, závažné poruchy oběhu – chronické • cirhóza • rozdělení podle příčiny – endogenní • jaterní onemocnění – exogenní • zevní faktor při stávající jaterní chorobě • alkohol, léky, operace, bílkoviny • při vzniku příznaků a důsledků se uplatňují 2 složky • hepatocelulární insuficience • portální hypertenze s kolaterálním oběhem • klinické příznaky selhání jater • četné • souvisí s množstvím jaterních funkcí a vztahy s ostatními orgány • ikterus • hypoalbuminemie • hyperamonemie • palmární erytém • pavoučkovité névy Komplikace spojené s jaterním selháním • jaterní encefalopatie • hepatorenální syndrom • hepatopulmonární syndrom Jaterní encefalopatie • porucha funkce mozku v souvislosti s jaterním poškozením a/nebo portokaválními zkraty • porucha neurotransmise v CNS • neuropsychologický syndrom • poruchy chování, vědomí • flapping tremor • manifestace • porucha vědomí • od malých abnormalit až po hluboké koma a smrt • akutní forma • vzniká při fulminantním jaterním selhání • rychlá progrese • kóma, křečové záchvaty, otok mozku • chronická forma • multifaktoriální • průnik toxicky působících látek do mozku • amoniak • produkt metabolizmu bílkovin v játrech • vzniká ve střevě působením bakterií a je odbouráván v játrech • vysoký přísun bílkovin do střeva vyvolává nebo zhoršuje encefalopatii • Potrava, krvácení • další faktory • toxické látky ze střeva • mastné kyseliny, merkaptany • zvýšená propustnost hematoencefaické bariéry • změny energetického metabolizu mozku • endotoxiny, cytokiny, oxid dusnatý Další komplikace • hepatorenální syndrom • selhání ledvin u pacientů se závažným onemocněním jater • není známá příčina selhání ledvin • etiopatogeneze • systémová vazodilatace a snížená perfuze ledvin • vazokonstrikce aferentní renální arterioly • změněná produkce vazoaktivních látek v ledvině • projevy • pokles diurézy • zvýšený kreatinin v krvi • hepatopulmonární syndrom • 3 znaky • chronické onemocnění jater • hypoxemie • dilatace plicních cév • patologická dilatace plicních kapilár spojená s dušností a hypoxemií • ventilačně-perfuzní nerovnováha • omezená difuze kyslíku • hlavní mechanizmus • zvýšená produkce NO v plicích Jaterní fibróza Cirhóza • v ČR 40 –60 tis. pac. s jaterní cirhózou • 2000 úmrtí ročně • zodpovídá za většinu úmrtí spojených s onemocněním jater • nejčastější příčiny • alkohol, virová hepatitida, NASH • vzácněji biliární onemocnění a hereditární hemochromatóza • ireverzibilní přestavba jaterní tkáně • lalůčky, cévy, vazivo • známky fibrózy, nekrózy a uzlovité regenerace zbývajících hepatocytů • úbytek funkčního parenchymu • jaterní selhání • rozrušení normální architektury jater • především jaterní cirkulace • rozvoj portální hypertenze • zvýšené riziko karcinomu • centrální patogenetické procesy • smrt hepatocytů • depozice extracelulární marix • cévní reorganizace Retence tekutin a ascites • ascites • přítomnost tekutiny v peritoneální dutině • nejčastější komplikace cirhózy • špatná prognóza • patogeneze • vazodilatace splanchnické oblasti • RAAS • expanze volumu • při jaterní insuficienci rovněž snížen metabolizmus aldosteronu a ADH • jejich působení trvá déle Portální hypertenze • zvýšení tlaku v řečišti v. portae nad 5 mm Hg • klinický význam má portosystémový gradient, spíše než absolutní hodnota tlaku • rozvoj kolaterál s rizikem vzniku krvácení • poruchy regulace splanchnického řečiště • mechanizmy • zvýšená intrahepatální rezistence • mechanické faktory • fibróza, cirhóza • hemodynamické změny • vazokonstrikce • ↓ odpověď na látky s vazodilatačním účinkem • NO x ET-1 • hyperdynamická cirkulace • vazodilatace • splanchnik • endotel – tvorba NO • ↑ srdeční výdej Portální hypertenze • zvýšení tlaku v řečišti v. portae nad 5 mm Hg • lokalizace • prehepatální • trombóza v. portae • hepatální • cirhóza (= porucha průtoku krve játry) • posthepatální • srdeční selhání • trombóza jaterních žil (Budd-Chiari syndrom) Kolaterální cirkulace a varixy • kolaterály • rektum • retroperitoneum • jícen a žaludek Důsledky portální hypertenze • jaterní encefalopatie • ascites • tekutina v peritoneální dutině • důsledek portální hypertenze, hypoalbuminemie a retence Na (aldosteron) • portosystémové zkraty • obtékání krve mimo játra do systémového řečiště • za normálních okolností drobné žíly umožňující odtok z v. portae, pokud jsou vystaveny většímu tlaku hrozí krvácení • vv. oesophageae – jícnové varixy • vv. rectales - hemoroidy • vv. paraumbilicales – caput medusae • splenomegalie Poruchy koagulace • játra syntetizují koagulační faktory • V, VII, IX, X • Quickův čas • konverze protrombinu na trombin • aktivace vnější cesty • aPTT • vnitřní cesta • klinické projevy • vnější • petechie, hematomy • vnitřní Ikterus Dědičné hyperbilirubinemie Etiologie poškození jater • infekce • virové • hepatitida • EBV • parazitární • schistosomóza • alkohol • toxické látky • faloidin, tetrachlormetan, aflatoxin • léky • rozdílná citlivost u různých lidí • paracetamol • při vysokých dávkách metabolizace alternativní cestou (P450 CYP2E1) • stimulace alkoholem • oběhové poruchy • nádory • metabolické poruchy • hromadění různých látek a metabolitů v jaterní tkáni • hereditární hemochromatóza • Wilsonova choroba Cholestáza • ↓ tvorba a odtok žluči • hromadění žlučových pigmentů v jaterním parenchymu • ↑ ALP a GGT • rozdělení • intrahepatální • extrahepatální • příznaky • ikterus, pruritus • symptomy střevní malabsorpce • morfologie • akumulace žluč. barviva v jaterním parenchymu • distenze žlučových cest Primární biliární cirhóza • destruktivní zánětlivé onemocnění intrahepatálních žlučovodů • jejich destrukce vede k cholestáze • důsledkem je progresivní fibróza až cirhóza s jaterním selháním • autoimunitní cholestatické onemocnění nejasné etiologie • 90 % ženy • mladší a střední věk • příznaky • svědění, ikterus • ↑ ALP a GGT • zvýšená pigmentace kůže • hepatomegalie • protilátky M2 • patogeneze • genetická predispozice • postupná destrukce žlučovodů cytotoxickými T lymfocyty • produkce cytokinů • poškození epitelu i hepatocytů • granulomatózní zánět • hepatotoxický účinek žlučových kyselin Virová hepatitida A • RNA virus • většinou benigní • přenos • fekálně-orální cesta • jaterní postižení způsobeno imunitní reakcí • průběh onemocnění závisí na věku • symptomatické léčba • profylaxe Virová hepatitida B • závažný problém • chronická infekce u 350-400 mil. lidí • 10.-11. nejčastější příčina smrti celosvětově • přenos • krví • uživatelé drog, transfuze • transplacentární • sexuální • virus není přímo cytotoxický • zánik hepatocytů vyvolán imunitní reakcí • uplatňuje se i apoptóza • klinický obraz • inkubační doba 2 – 3 měsíce • akutní HBV • chronická HBV • zhruba u 10 % • variabilní průběh • souvisí s vlastnostmi viru a jeho variabilitou • komplikace • fulminantní hepatitida • chronická hep. • jaterní cirhóza • hepatocelulární karcinom • profylaxe Průběh infekce HBV Virová hepatitida C • jedna z hlavních příčin chronických jaterních onemocnění (až 60 %) • 170 – 200 mil. lidí celosvětově • často bezpříznakový průběh • progrese do cirhózy a HCC • RNA virus ze skupiny flavivirů • velká variabilita • přechod do chronicity až u 80 % • vysoké riziko vzniku karcinomu • přenos • obdobný jako u HBV • 60 % nově vzniklých HCV • narkomani • metody detekce HCV • sérologické • molekulárně-biologické Další virové hepatitidy • hepatitida D • výskyt pouze současně s HBV • HDV je defektním virem – není schopen samostatné replikace • možné cytopatické působení viru na hepatocyty • závažnější než samotná HBV • u 5 % nemocných s HBV • přenos • krev, uživatelé drog • hepatitida E • enterální přenos • v tropických oblastech Akutní vs. chronická hepatitida Autoimunitní hepatitida • důsledek autoimunitních mechanizmů zamířených proti játrům • příčina spuštění procesu není známa • genetická predispozice • antigeny HLA • infekční faktory • viry hepatitidy, EBV • chemické faktory • typ 1 a 2 • ženy/muži 3,5:1 • chronické onemocnění • jsou přítomny protilátky • imunosupresivní léčba • sklon k recidivám • u části pacientů nefunguje Jaterní poškození vyvolané alkoholem • pivo 10° - 16 gramů alkoholu • 2 dl vína asi 20 gramů • 40 ml 40% destilátu asi 13 gramů • výpočet pro zjištění množství alkoholu v nápoji • 0,8 (hustota etanolu) x obsah sklenice/láhve (ml) x koncentrace alkoholu (% obj.)/100 • zdravá játra odbourají 0,1 g etanolu na jeden kilogram hmotnosti za hodinu Jaterní poškození vyvolané alkoholem • rizikové množství? • pravděpodobně ani malé dávky nejsou bez rizika • 3. nejčastější příčina předčasné smrti Metabolizmus alkoholu • vstřebávání • odstranění z těla • oxidace: 90-98 % • dech, moč: 2-10 % • metabolizace • alkoholdehydrogenáza • vytosol • i v žaludku • aldehyddehydrogenáza • cytochromy • komplexní mechanizmus působení • poškození buněčných membrán • zásah do metabolizmu • převaha syntézy mastných kyselin nad jejich oxidací • inhibice glukoneogeneze • zdroj energie • zvýšení permeability střeva • zvýšené množství endotoxinu ze střeva do oběhu • aktivace Kupfferových buněk k produkci cytokinů a superoxidu Alkohol, střevo, játra a endotoxin • alkohol zvyšuje vstřebávání endotoxinu ze střeva • endotoxin aktivuje Kupfferovy buňky v játrech • produkce cytokinů a superoxidu Jaterní steatóza a steatohepatitida • zdravá játra ~ 5 % tuku • patologicky ukládání TAG • hepatocyty • velkokapénkové • malokapénkové • příčiny • obezita, diabetes • nejčastější jaterní choroba vůbec • 20 – 30 % populace • typy • prostá steatóza • > 5-10 % tuku v játrech, bez konzumace alkoholu • steatohepatitida • pokročilejší fáze • možná progrese v cirhózu Hereditární hemochromatóza Metabolizmus železa Wilsonova choroba • vrozené onemocnění • autozomálně recesivní • gen pro ATPázu P • popsáno 500 mutací • porucha exkrece Cu do žluči • akumulace mědi ve tkáních • jaterní poškození • neurologické poškození • diagnostika • ceruloplazmin, exkrece Cu močí • měď v játrech • genetické vyšetření • léčba • odstranění mědi, omezení vstřebávání Cévní choroby jater • Budd-Chiariho syndrom • uzávěr 1 nebo více jaterních žil, příp. dolní duté žíly • komprese zvenčí nebo cysta • klinické projevy • akutní • jaterní selhání • chronické • portální hypertenze • ascites Nádory jater • benigní • maligní • hepatocelulární karcinom • většinou důsledek cirhózy • rostoucí prevalence • špatná prognóza • metastázy • karcinom tlustého střeva, prsu, plic Schistosomóza