Adobe Systems PATOFYZIOLOGIE KREVNÍHO SRÁŽENÍ Mgr. Lucie Štrublová Ústav patologické fyziologie 6.4.2023 Adobe Systems Hemostáza ̶Hemostáza je děj, který zabraňuje signifikantní ztrátě krve při poranění cévní stěny ̶Interakce endotelu cévní stěny, destiček, koagulace a fibrinolýzy, jejímž cílem je rovnováha všech procesů, které pokud možno zabraňují ztrátě krve při poranění cévní stěny a zajišťují průchodnost cévního řečiště Adobe Systems 3 Krvácivé stavy ̶Stavy zvyšující riziko úniku krve z cévního systému ̶Zvýšená fragilita cévní stěny ̶Snížená schopnost krve zacelovat místa narušení cévního systému ̶Zástavy krvácení a udržování tekutosti krve se účastní cévní endotel, subendotelové struktury, hl. svalstvo cévní stěny, trombocyty, koagulační faktory (aktivátory+inhibitory) a krevní proud jako aktivní účastník těchto dějů Adobe Systems 4 Endotelie ̶Několik mechanismů zamezujících srážení krve ̶Zvyšují cévní průsvit prostřednictvím NO a prostaglandinu I2 – inhibující účinek na trombocyty. ̶Exprimují trombomodulinu a heparinu podobné látky ̶Zdrojem tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) ̶Po vystavení endotoxinu a cytokinu TNF exprimují v membráně tkáňový faktor Adobe Systems 5 Neaktivované trombocyty ̶Běžně přítomny v krvi ̶Receptor pro kolagen, fibronektin, von Willebrandův faktor, vitronektin, laminim, trombin, ADP, tromboxan A2 a jiné další molekuly Adobe Systems 6 Aktivované trombocyty ̶Aktivace trombocytů po vazbě na kolagen, fibronektin, lamin a von Willebrandův faktor působení trombinu (koagulačního faktoru IIa) za účasti Ca², adrenalinu a ADP ̶Uvolnění účinných látek z granul trombocytů do okolí ̶Aktivované trombocyty zvýšeně exprimují receptory pro fibrinogen glykoproteiny IIb – IIIa ̶Prostřednictvím receptoru pro plazmatický a destičkový fibrinogen se trombocyty váží navzájem = agregace trombocytů Adobe Systems New England Journal of Medicine 332: 1554. 7 Role glykoproteinů IIb/IIIa v destičkové agregaci a inhibice destičkové agregace inhibitory receptorů pro glykoproteiny IIb/IIIa S25798-08-f33 Adobe Systems Adhesion GpIIb/IIIa Cesta aktivace destiček (1) GpIIb/IIIa GpIIb/IIIa Aggregation ADP Adrenaline Platelet Vystavený kolagen Endotel vWF KOLAGEN GpIIb/IIIa GpIIb/IIIa Aggregation ADP Adrenalin THROMBIN Multiple pathways are responsible for platelet activation. Platelets adhere to damaged blood vessels via cell surface adhesion molecules and their membrane receptors such as glycoprotein Ib/IX (GP Ib/IX), the ligand for von Willebrand factor (VWF), which in turn can activated platelets and cause conformational changes. Further, other activators including thrombin, adrenaline, ADP, and collagen can also activate platelets. When activation occurs, the glycoprotein IIb/IIIa membrane receptor (GP IIb/IIIa) is exposed. This receptor forms bridges using fibrinogen resulting in aggregation. Platelet activation also exposes a phospholipid surface (meeting place) upon which coagulation proteins carry out their reactions. The sequential activation of these coagulation factors ultimately leads to the formation of fibrin, which is a critical component in stabilizing the hemostatic plug. Thrombin when generated, plays a pivotal role in hemostasis, via both fibrin conversion and platelet activation. Cesta aktivace destiček (2) Agregace destiček Fibrinogen Vazné místo pro figrinogen Trombin Destička Herbert. Exp Opin Invest Drugs 1994;3:449-455. Adobe Systems 10 Koagulační faktory ̶Přítomny v krevní plazmě v neaktivní formě tzv. zymogenů (proenzymů) ̶Potenciální proteázy, vznikají specifickým proteolytickým štěpením zymogenů; štěpení provádějí aktivované formy jiných koagulačních faktorů ̶Cílovým proteolytickým enzymem v této kaskádě je trombin-factor IIa ̶koagulace vyústí tvorbou fibrinové sítě a její následnou fibrinolýzu ̶Fyziologický průběh zástavy krvácení zahrnuje dva děje: primární a sekundární hemostázu ̶ Odhaduje se, že 1 ml plazmy obsahuje koagulační potenciál pro konverzi veškerého fibrinogenu na fibrin, tj. pro koagulaci 5l krve Adobe Systems Koagulační faktory ̶Neaktivované – po syntéze v játrech ̶Postranslačně upravené vitaminem K –vitamin K dependentní koagulační faktory = serin proteázy ̶Aktivované – aktivované serin proteázy, další aktivované faktory (Va, VIIIa) Adobe Systems Koagulační kaskáda ̶Soubor reakcí proteáz zahrnující asi 30 různých proteinů ̶ ̶Tyto reakce vedou ke konverzi fibrinogenu jako solubilního proteinu na nerozpustný fibrin ̶ ̶Destičky a fibrin vytvářejí stabilní krevní zátku Adobe Systems 13 PRIMÁRNÍ HEMOSTÁZA ̶Neúčastní se zde plazmatické koagulační faktory ̶Významným činitelem jsou trombocyty ̶Poruchy primární hemostázy se rozvíjí při ̶ ↓ počtu trombocytů v krvi ̶trombocytopenii ̶trombocytopatii ̶Klinické projevy ̶Tvorba petechií, purpura, epistaxe, krvácení z dásní, krvácení do GIT, hematurie, menoragie ̶Komprese místa krvácení je účinným prostředkem jeho zástavy ̶ Adobe Systems 14 1. Poruchy cévní stěny – vaskulopatie A)VROZENÉ PORUCHY ̶Hereditární hemoragická teleangiektézie ̶Autosomálně dominantní onemocnění, zeslabená a drobná cévní stěna ve které je rozšířená céva ̶Výskyt kůže obličeje (viditelná forma), různé orgány např. plíce ̶Ehlersův-Donlosův syndrom a Marfanův syndrom ̶Onemocnění pojivové tkáně ̶Projevy: hypermobilita kloubů, postižení pojiva a ↓ odolnost kůže, ↑ pohyblivost cév v dermis Adobe Systems 15 1. Poruchy cévní stěny – vaskulopatie II B) ZÍSKANÉ PORUCHY ̶Souvislost s poruchami pojivové tkáně ̶Senilní purpura - ↑ fragilita cév u lidí staršího věku, poškození drobných cév následkem atrofie podkožní tkáně (úbytek elastických vláken) ̶ Adobe Systems 16 2.Trombocytopenie a trombocytopatie A)TROMBOCYTOPENIE ̶Riziko nadměrného krvácení při poklesu trombocytů pod 20 000 µl a mimořádně vysoké riziko při pokledu pod 5 000 µl ̶Provázena ↑ hladiny trombopoetinu (TPO) v plazmě → nepřímý vztah k počtu trombocytů v cirkulaci ̶Nebyly zatím popsány patologické stavy způsobené nedostatečnou tvorbou TPO ̶Jaterní tkáň, ledviny, slezina a kostní dřeň jako hlavní zdroj TPO ̶TPO velmi účinný růstový faktor při léčbě některých polékových trombocytopenií ̶ TPO je nízký – zvýšená potřeba při trombocytóze; zvýšený když je snížená potřeba při trombocytopenii. TPO substrátem pro trombocyty. Adobe Systems 17 A) Trombocytopenie- příčiny ̶Vrozené (vzácné) vs získané ̶Důsledek nedostatečné tvorby trombocytů v krvetvorné tkáni nebo jejich zvýšená spotřeba ̶↓ produkce trombocytů ̶Aplastická anémie, myelodyplastický syndrom, myelofibróza, myeloftiza, ̶trombocytopenie s chybením os radii (vrozená) – vyznačuje se nízkým nebo chybějícím počtem megakaryocytů v kostní dřeni ̶↑ destrukce nebo konzumpce trombocytů ̶Autoprotilátky proti trombocytům, diseminovaná intravaskulární koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, umělé srdeční chlopně ̶Sekvestrace trombocytů ve slezině ̶Hypersplenismus při splenomegalii Adobe Systems 18 B) Trombocytopatie ̶Defektní fce trombocytů z důvodu jejich vnitřní poruchy ̶Možná příčina poruch primární hemostázy i při dostatečném počtu trombocytů ̶Vrozené vs. získané Adobe Systems 19 B) Trombocytopatie II VROZENÉ PORUCHY NARUŠUJÍCÍ ADHEZIVITU A AGREGACI TROMBŮ Trombocyty mají dva funkčně významné glykoproteinové komplexy gpIb-IX a gpIIb-IIIa, které plní funkci receptorů – realizace procesů adheze a agregace trombocytů Těmito komplexy se váží k subenoteliálním strukturám (kolagen I a II) prostřednictvím vWF a dále k fibrinogenu secernovanému z plazmy a trombocytů Adobe Systems 20 B) Trombocytopatie III ̶Bernardův-Soulierův syndrom ̶Autosomálně recesivní dědičnost, defekt komplexu gpIb-IX ̶Glanzmannova trombastenie ̶Autosomálně recesivní dědičnost, defekt komplexu gpIIb-IIIa ̶Obě poruchy způsobují klinicky závažnou poruchu primární hemostázy ̶Von Willebrandova nemoc ̶Onemocnění má příznaky poruchy primární i sekundární hemostázy ̶Společně s hemofilií A a B nejčastějším vrozeným defektem hemostázy ̶Narušení adheze trombocytů vlivem ↓hladiny vWF v plazmě ̶vWF také plazmatickým nosičem koagulačního faktoru VIII – tím se stává faktor nestabilní a jeho hladina v plazmě je snížená ̶Získaná forma nemoci – protilátky proti vWF Adobe Systems 21 Von Willebrandův faktor ̶Vytvářen endoteliemi a megakaryocyty ̶Několik molekulárních forem ̶Běžně přítomen v krevní plazmě, granulech trombocytů a subendoteliálně ̶Již mírné snížení koncentrace vWF v plazmě nebo chybění vysokomolekulárních forem vede k poruše adheze trombocytů ̶Klinické příznaky: epistaxe, krvácení do GIT a urogenitálního traktu, ↑ krvácení po úrazech a operacích Adobe Systems 22 Vrozené poruchy trombocytů narušující jejich skladovací a sekreční funkci ̶Defekt funkce granul trombocytů ̶Heřmanského-Pudlákův syndrom ̶Okulokutánní albinismus a pigmentová granulace v makrofázích kostní dřeně ̶Chédiakův-Higashiho syndrom ̶ Adobe Systems 23 Získané poruchy trombocytů ̶Kys. acetylsalicylová („aspirin“) a jiné nesteroidní protizánětlivé léky ireverzibilně acetylují cyklooxygenázu trombocytů v krvi ̶Jedna dávka těchto látek částečně ↓ schopnost krve zacelit drobná krvácení mechanismem primární hemostázy ̶Jiné příčiny: porucha trombocytů při selhání fcí ledvin Adobe Systems 24 PORUCHY SEKUNDÁRNÍ HEMOSTÁZY ̶Podstatou sekundární hemostázy je koagulace krevní plazmy končící vytvořením sítě fibrinu ̶Zdrojem plazmatických koagulačních faktorů je jaterní proteosyntéza ̶Koagulopatie postihující proces srážení krve ̶Shodné příznaky u vrozené i získané ̶Příznaky podobné jako u poruch primární hemostázy ̶Epistaxe, krvácení do GIT, hematurie, menoragie ̶Chybí petechie a purpury ̶Rozsáhlá opakující se krvácení do tkání, tvorba velkých hematomů ̶kůže, sliznice, klouby, svaly, mozek, retroperitoneum ̶Zhoršené hojení ran, komprese rány není účinným prostředkem k zástavě krvácení ̶ Adobe Systems 25 Koagulace krve in vivo ̶Proniknutí krve do subendotelových a extravaskulárních prostor způsobí navázání plazmatického koagulačního faktoru VII na tkáňový faktor ̶Po navázání na tkáňový faktor se faktor VII stává citlivý k proteolytické aktivaci koagulačních faktorů normálně přítomných v plazmě Xa60 a VIIa ̶Faktor VIIa dále aktivuje faktory IX a X → aktivace protrombinu (faktoru II) na trombin (faktor IIa) ̶Trombin dále aktivuje akcelerační faktor V (proakcelerin) a VII (antihemofilický globulin), které se mění na Va a VIIa, a aktivuje faktor IX čímž zesiluje svoji tvorbu ̶Aktivace faktoru IX mnohonásobně zesíli tvorbu Xa ̶Koagulace zahájená VII+tkáň.faktorem nyní závislá na faktorech VIIIa a IXa, faktor VIIa již inhibován TFPI (inhibitor cesty tkáňového faktoru) ̶ Tkáňový faktor – protein přítomen v buněčné membráně a na povrchu většiny buněk. Adobe Systems 26 Koagulace krve in vitro ̶Kontakt krve s aktivačním povrchem zahajuje srážení krve aktivací XII. faktoru za účasti vysokomolekulárního kininogenu (současně aktivace prekalikreinu a kalikreinu) ̶Faktor XIIa aktivuje faktor XI →vzniká faktor Xa ̶Význam aktivace faktoru XII spočívá hlavně v tvorbě kalikreinu a dalších kininů (např. bradykinin) v aktivaci komplementu a v aktivaci plazminogenu na plazmin (působí fibrinolýzu) Adobe Systems 27 1.Vrozené poruchy koagulace ̶Většinou recesivně dědičná onemocnění vážící se na chromosom X ̶Postižen bývá jen jeden koagulační faktor ̶Závažnost postižení se může individuálně lišit ̶Nejčastějšími vrozenými poruchami koagulace jsou důsledky mutací postihující geny pro koagulační faktory VIII a IX, von Willebrandův faktor a pro faktor V Adobe Systems 28 A. Nedostatek faktoru VIII – hemofilie A ̶Zdroj faktoru VIII jsou játra, granula trombocytu (zde secernován po aktivaci) ̶Faktor je vytvářen hepatocyty a v plazmě se vyskytuje s vWF, po aktivaci zesiluje vznik faktoru Xa působením faktoru IXa. ̶Příčinou nedostatku faktoru VIII může být přítomnost specifických protilátek (neutralizační protilátky IgG) ̶Hladina VIII. faktoru v plazmě do 25 % nepůsobí koagulační poruchy ̶Pokles hladiny na 25-5% působí jen velmi mírné projevy ̶Snížení hladiny pod 1 % způsobí závažnou koagulační poruchu odpovídající onemocnění hemofilií A Adobe Systems 29 B. Nedostatek faktoru IX – hemofilie B ̶Hemofilie B vykazuje stejný charakter dědičnosti, ale má 3x méně častý výskyt než hemofilie A ̶Gen pro koagulační faktor IX taktéž přítomen na dlouhém raménku chromozomu X ̶Závažnost poruchy odráží stupeň snížení hladiny faktoru IX v plazmě ̶Klinické projevy stejné jako u typu A, krvácení však nereaguje na podání faktoru VIII Adobe Systems 30 C. Nedostatek faktoru XI – hemofilie C ̶Autosomálně recesivní dědičnost ̶Defekt faktoru XI častěji přítomen u aškenázských Židů ̶Faktor XI je součástí málo vyznamné koagulační cesty začínající aktivací faktoru XII ̶Klinické projevy: zesílené krvácení po operacích, menoragie Adobe Systems 31 D. Nedostatek faktorů II, V, VII, X, XII a XIII ̶Převážně autosomálně recesivní typ dědičnosti ̶Klinické projevy spojeny s velkým krvácením ̶Defekty XII se neprojevují krvácivým stavem, pouze laboratorní vyšetření aPTT je významně pozitivní ̶Faktor XIII (fibrin-stabilizující faktor) – enzym zpevňující fibrinovou strukturu – větší odolnost vůči fibrinolýze ̶Projevem nedostatku XIII faktoru je opožděné krvácení (po 24-48 hod), vzniká nestabilní sraženina urychleně rozpuštěna fibrinolytickým procesem s následným obnovením krvácení aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas Adobe Systems 32 F. Afibrinogenémie a dysfibrinogenémie Afibrinogenémie ̶nepřítomnost fibrinogenu v plazmě, závažné krvácivé projevy Dysfibrinogenémie ̶výsledek různých mutací genů, které mění vlastnosti fibrinogenu a mají za následek sníženou srážlivost krve ̶většinou heterozygoti – žádné nebo velmi mírné klinické projevy ̶některé mutace působí zvýšenou tendenci ke konverzi fibrinogenu na fibrin → zvýšené riziko vzniku trombóz Adobe Systems 33 2. Získané poruchy koagulace ̶Postiženo více koagulačních faktorů současně pokud není příčinou nedostatku tvorba specifických neutralizačních protilátek ̶Nejčastější příčiny: ̶Porušená funkce jater (insuficience nebo selhání) ̶ ̶Nedostatek vitminu K – onemocnění GIT ↓ vstřebávání tuků ̶ ̶Iatrogení příčiny – terapeutické podávání antikoagulancií pro snížení srážlivosti krve (warfarin, heparinové preparáty) ̶ ̶Diseminovaná intravaskulární koagulace Adobe Systems 34 A. Jaterní insuficience a selhání ̶Jaterní tkáň je zdrojem šesti koagulačních faktorů tzv. protrombinového komplexu: faktor II, VII, IX, X, proteinu C a proteinu S ̶Vyznačují se ɣ-karboxylací některých zbytků kys. glutamové závislou na epoxidu vit. K; játra jako místo skladování a metabolické aktivace vit.K ̶Další faktory vytvářeny v játrech: fibrinogen (faktor I), V, XI, XII, XIII ̶Onemocnění jater provázeno splenomegálií a hypersplenismem nepřímo způsobí trombocytopenii, bývá aktivována fibrinolýza →zhoršení krvácivých stavů ̶Poškození jater a ztráta jaterního parenchymu zvyšuje riziko DIC Adobe Systems 35 B. Nedostatek vitaminu K a porucha ɣ-karboxylace zbytků kys.glutamové faktorů II,VII, IX a X. ̶Resorpce vit. K s tuky v tenkém střevě, produkován střevní mikroflórou ̶Porucha sekundární hemostázy při akutním nedostatku příjmu vit. K za 7-10 dnů ̶Při nedostatku vit. K se v játrech vytváří neúčinné formy proteinů protrombinového komplexu jenž nemají schopnost adherace k fosfolipidovým povrchům ̶Warfarin a cefalosporinová atb inhibují redukci a recyklaci vit.K Adobe Systems 36 B. Nedostatek vitaminu K a porucha ɣ-karboxylace zbytků kys.glutamové faktorů II,VII, IX a X. ̶Krvácení u hospitalizovaných pacientů s umělou výživou a antibiotiky ̶Novorozenci, zvláště nezralí, s nedostatečnou funkcí jater ̶Abnormality absorpce tuků ̶Deficity žlučových kyselin ̶ Adobe Systems 37 Adobe Systems Warfarin—nežádoucí efekty ̶Fatální nebo nefatální tkáňové nebo orgánové krvácení ̶ ̶Nekróza kůže nebo dalších orgánů ̶Systémová cholesterová mikroembolizace ̶ ̶Alopecie ̶ ̶Purple toes syndrome, urticaria, dermatitis including bullous eruptions The adverse effects associated with warfarin are:  Fatal or non-fatal hemorrhage from any tissue or organ  Necrosis of skin and other tissues  Other adverse reactions reported less frequently include:  Body as a whole—pain, edema, asthenia, hypersensitivity/allergic reactions, fever, headache, malaise  Central and peripheral nervous system—dizziness, paresthesia  Gastrointestinal—nausea, diarrhea, abdominal pain, vomiting  Liver and biliary—elevated liver enzymes, hepatitis, jaundice, cholestatic hepatic injury  Platelet, bleeding, and clotting—systemic cholesterol microembolization  Skin and appendages—alopecia, rash pruritus, purple toes syndrome, urticaria, dermatitis including bullous eruptions  Vascular, extracardiac—vasculitis Coumadin® (Warfarin Sodium Tablets, USP) Crystalline, Prescribing Information (1998), DuPont Pharmaceuticals Company. Warfarin—Mechanismus účinku Vitamin K Warfarin Synthesis of Dysfunctional Coagulation Factors VII IX X II Vitamin K Utilization Reduced The model in this slide provides a simplified explanation for the antagonism of clotting factor biosynthesis by warfarin. The cyclic interconversion of vitamin K from its vitamin K epoxide (KO) back to its hydroquinone (KH[2]) form, which occurs under normal physiological and dietary conditions, is disrupted in the presence of pharmacologically effective doses of warfarin. This metabolic disruption of the cycle results in decreased availability of the active cofactor form of vitamin K, vitamin K hydroquinone (KH[2]). The result is decreased presence of g-carboxyglutamic acid in the vitamin K-dependent clotting factors. Warfarin inhibits the enzymatic conversion (by reductases) of KO to its active cofactor form, KH[2]. This inhibition decreases the amount of KH[2] available to participate in the conversion of prothrombin to its biologically active form. In order for prothrombin to have normal biological activity, between 10-13 glutamic acid (glu) residues must be converted to g-carboxyglutamic acid (gla) residues. This reaction requires the addition of a second carboxyl group (-COOH) to glutamic acid residues. Bovill EG, Mann KG, Lawson JH, Sadowski, J. Biochemistry of vitamin K: implications of warfarin therapy. In: Ezekowitz MD, ed. Systemic cardiac embolism. New York:Marcel Dekker, 1994 pp 31-54. Hirsh J, Ginsberg JS, Marder VJ. Anticoagulant therapy with coumarin agents. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis, 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994 pp 1567-1581. Adobe Systems 40 C. Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) ̶Spuštěná koagulace a následné vyčerpání kogulačních faktorů ̶Uvolnění tkáňového faktoru, TF. ̶TF je exprimován na mnoha typech buněk (endoteliální, makrofágy, monocyty). ̶Kontakt s krví po poškození cévní stěny (efekty cytokinů a endotoxinů). ̶TF se váže na koagulační faktory, což vede k jejich aktivaci. ̶ Adobe Systems Disseminovaná intravaskulární koagulace=DIC ̶V důsledku extenzivní koagulace a fibrinolýzy dochází k vyčerpání koagulačních faktorů s masivním krvácením do intersticia. ̶ ̶Příčiny: infekce, malignity, porod, porodnické komplikace, nemoci jater ̶ Adobe Systems 42 D. Primární fibrinolýza ̶Zvýšení fibrinolýzy moho způsobit některé živočišné toxiny; nadbytek tkáňového plazminogenového aktivátoru (tPA) např. u pacientů s cirhózou jater ̶Při primární fibrinolýze je krvácivý stav způsoben ↓ hladiny fibrinogenu v krvi ̶Jinou příčinou může být vrozený nedostatek inhibitoru plazminového aktivátoru nebo α-plazminového inhibitoru Adobe Systems 43 Fibrinolýza S25798-08-f29 Adobe Systems 44 HYPERKOAGULAČNÍ STAVY (TROMBOFILIE) ̶Trombózou rozumíme vytváření krevních sraženin uvnitř cirkulačního systému přichycených k cévní stěně nebo endokardu ̶Hlavní příčinou je porucha mechanismů které mohou zabránit nebo utlumit srážení krve ̶Přirozené antikoagulační faktory zahrnují ̶ specifický endotelový protein trombomodulin ̶ ̶Plazmatické proteiny: protein C, protein S a antitrombin III Adobe Systems 45 ̶Trombomodulin ̶Protein vytvářený v klidových nestimulovaných endoteliích a exprimovaný na jejich buněčné membráně ̶Váže k sobě trombin jako cílový enzym koagulační kaskády ̶Vazbou trombinu k trombomodulinu dochází ke změně substrátové specifity trombinu, který začne místo fibrinogenu preferovat protein C ̶Takto modifikovaný protein C se stává aktivní proteázou se substrátovou specificitou vůči faktorům VIIIa a Va ̶Protein S ̶Plazmatický protein jaterního původu je podmíněna na vitamínu K závislou ɣ-karboxylací zbytků glutamové kyseliny ̶Antitrombin III ̶Inhibuje účinnost prokoagulačních faktorů trombinu IIa a faktoru Xa ̶ Adobe Systems 46 Tabulka 1: Přehled fyziologických a patofyziologických stavů zvyšujících riziko vzniku trombů Vrozené predispozice Získané stavy Porucha inhibice koagulačních faktorů •Rezistence faktoru V vůči aktivovanému proteinu C •Nedostatek proteinu C •Nedostatek proteinu S •Nedostatek antitrombinu III Fyziologické stavy a komplikace léčby •Vysoký věk •Těhotenství a období po porodu •Podávání estrogenů včetně perorální antikoncepce •Obezita •Celková imobilizace Porucha fibrinolýzy •Dysfibrinogenémie •Nedostatek plazminogenu •Nedostatek tPA •Nadbytek PAI-1 Patologické stavy •Trombotická trombocytopenická purpura •Hyperviskózní syndromy •Nádorové onemocnění a myeloproliferační syndromy •Srdeční selhání •Paroxyzmální noční hemoglobinurie •Hyperlipidémie •Diabetes mellitus •Nefrotický syndrom Zdroj: Patologická fyziologie orgánových systémů , Emanuel Nečas Adobe Systems 47 Vrozené hyperkoagulační stavy ̶Klinickým projevem jsou opakované žilní trombózy a tromboembolie do plic ̶Výskyt již v mladém věku ̶Vrozený nedostatek nebo snížená fce antitrombinu III ̶↑riziko vzniku trombů již při snížení jeho hladiny pod 50 % ̶Nedostatek proteinu C nebo S ̶Rezistence faktoru V vůči proteinu C ̶Opakující se venózní trombózy a tromboembolie do plic ̶Některé formy dysfibrinogenémie ̶Mutace v řetězcích tvořící molekulu fibrinogenu mohou snižovat jeho konverzi na fibrin působením trombinu (faktoru IIa) a způsobit poruchu srážení krve, byly popsány i mutace působící opačně ̶ Adobe Systems 48 Vrozené hyperkolagulační stavy II Rezistence faktoru V k proteolytickému štěpení ̶Nejčastější vrozená příčina hyperkoagulačních stavů jsou mutace faktoru V způsobující jeho rezistenci k proteolytickému štěpení aktivovaným proteinem C ̶Vmolekule faktoru V je zaměněna AMK arginin za glutamin → leidenská mutace (nositeli cca 3 % lidí) ̶Heterozygotní stav zvyšuje riziko tromboembolické nemoci 7x ̶Homozygotní stav 20x ̶ Adobe Systems 49 Získané hyperkoagulační stavy ̶Poškození endoteliální výstelky cévně-srdečního systému nejčastěji vlivem aterosklerotických změn, poraněním a zánětem ̶Zpomalení průtoku krve při srdečním selhání, hyperviskózním syndromu, imobilizaci, vzniku turbulentního proudění ̶Trombocytémie nebo stavy po splenektomiii ̶Patologická přítomnost tkáňového faktoru v cirkulaci (nádorová onemocnění, sepse, porod, velké operace..) ̶Užívání perorální antikoncepce obsahující estrogeny ↓ hladinu antitrombinu III Adobe Systems 50 Primární a sekundární hemostáza S25798-08-f25 Tvorba trombu Fibrin Erytrocyty Destičky This scanning electron photomicrograph shows the actual clot formation. The fibrin "mesh" of cross-linked fibrin monomers can be seen as a white stringlike substance trapping red blood cells in a fresh clot.The red cells are not sticking together; they are being held together by fibrin. Much the same process occurs early in clot development, when platelet aggregates are held together by fibrinogen, which stabilizes the first hemostatic plug. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW. Overview of hemostasis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis, 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994 pp 6,13,14. Adobe Systems Koagulační testy ̶Screeningové testy ̶Krvácivost ̶Počet destiček ̶Protrombinový čas Quickův (PT) ̶Parciální tromboplastinový čas (PTT) ̶Trombinový čas (TT) ̶Specifické testy Adobe Systems Děkuji za pozornost Adobe Systems