Obecná onkologie MICHAL HENDRYCH Definice nádoru (neoplazie, tumoru) § Abnormální masa tkáně, jejíž abnormální a nekoordinovaný růst přetrvává i poté, co přestala působit příčina nádor vyvolávající (Willis) § § Nádor roste autonomně, nezávisle na fyziologických stimulech § § Nádor představuje klonální proliferaci expanzi nádorově transformované buňky (=nádor je monoklonální) § §Pseudotumory: Nenádorové onemocnění klinicky či makroskopicky napodobující nádororová onemocnění § Příčiny vzniku nádorů Genetické a regulační změny→ funkční dysregulace dělení a přirozeného zániku buněk Změny vznikající: -v průběhu života ve tkáni/orgánu, kde tumor vzniká tzv. sporadickými mutacemi (mutacemi v somatických buňkách) -vrozená mutace – mutace v zárodeční linii Faktory vzniku tumorů •Genetická predispozice •Věk •Životní styl (kouření, strava, alkohol, hormonální vlivy,….) •Zaměstnání a expozice karcinogenním látkám v prostředí •Stres, poruchy imunitního systému Dědičná onemocnění/syndromy spojené se zvýšeným rizikem nádorů AD dědičné syndromy (alterované antionkogeny, tumor supresorové geny, mismatch repair geny; vrozená mutace v 1 alele TSG; 2. zásah v somatické buňce) •RB (retinoblastom) •p53 (různé tumory – syndrom Li-Fraumeni) •p16 (melanom) •APC (familiální adenomatózní polypóza/kolorektální karcinom) •NF1/NF2 (neurofibromatóza 1a 2) •BRCA1/BRCA2 (karcinom prsu a ovaria) •MEN1/RET (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie 1 (paratyreoidea, pankreas, hypofýza) a MEN2 (medulární ca št. žlázy, feochromocytom,… ) •MSH2, MLH1, MSH6 (Lynchův syndrom/hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva) •DPC4/SMAD4 (juvenilní polypóza střeva/kolorektální karcinom, karcinom endometria) •LKB/STK11 (Peutz-Jeghersův syndrom/ca žaludku a střev) •VHL (von Hippel Lindau/ca ledvin) Familiárně se vyskytující karcinomy (karcinomy prsu, ovaria a pankreatu) AR dědičné syndromy (defektní DNA reparace, DNA instabilita; př. Fanconiho anémie, xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia) Ilustrativní snímek Onkogeneze/karcinogeneze Molekulární podstata vzniku nádoru § Onkogeneze je mnohostupňovým procesem na úrovní fenotypické i genotypické § § Neletální genetické poškození (nebo mutace) • faktory prostředí (chemické látky zevního prostředí, radiace, viry, hormonální faktory,…) • vnitřní faktory (působení toxických radikálů na DNA, ztráta schopnosti DNA reparace, nestabilita genomu, chromosomální přestavby…) • mutace v zárodečné linii Stavba nádoru a typing § Typing: začlenění nádoru do histogeneticky charakterizované diagnostické skupiny a jednotky § § Nádorový parenchym (vlastní proliferující nádorové buňky) § Nádorové stroma (podpůrná tkáň nádoru, jeho nedílná součást, přímo ovlivňující jeho konzistenci) § Nádorové stroma • integrální součást komplexního nádorového procesu • komunikace mezi nádorovými buňkami a extracelulární matrix („vzájemně si prospívají“) • médium pro přenos humorálních mezibuněčných signálů • podíl na regulaci proliferace nádorového parenchymu – rezervoár pro růstové faktory • stromální cévy – význam pro metastazování § Klasifikace a systematika nádorů Dělení podle biologického chování: § benigní § potencionálně maligní a semimaligní § maligní Histogenetická klasifikace (morfologická klasifikace dle tkáňového původu) § epitelové § mesenchymové § neuroektodermové § embryonální (germinální + orgánově specifické (hepatoblastom, pankreatoblastom, nefroblastom, …….)) § smíšené Charakteristika nádoru benigní maligní rychlost růstu pomalá relativně rychlá mitotická aktivita nízká; ojedinělé typické mitózy vysoká; četné i atypické mitózy diferenciace diferencované různý stupeň diferenciace jaderná morfologie často normální hyperchromazie, ↑N/C, jadérka, ↑bazofilie cytoplazmy, pleomorfie jaderná i buněčná invazivní růst ne ano metastazování nikdy často ohraničení ohraničené, opouzdřené, expanzivně rostoucí špatné ohraničené, infiltrativní růst nekrózy vzácně často ulcerace při růstu na kůži a sliznicích vzácně často na površích charakter růstu často exofytický často endofytický Benigní leiomyom vs maligní leiomyosarkom Diferenciace nádoru Diferenciace: stupeň podobnosti nádorové a normální buňky původu (morfologicky i funkčně); podmiňuje grade tumoru Anaplazie: ztráta diferenciace Dysplazie(=intraepiteliální neoplazie (IN)) : ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk; low grade → high grade dysplazie → carcinoma in situ (dysplastické změny postihují celou tloušťku epitelu – preinvazivní neoplazie) Pleomorfie: jaderná i buněčná variabilita tvarová i velikostní Histogeneze: tkáňový původ Metastáza: vytváření nových dceřinných (sekundárních) nádorových ložisek bez morfologické souvislosti s primárním tumorem Diferenciace a grading tumorů Grade 1: dobře diferencovaný nádor Grade 2: středně diferencovaný nádor Grade 3: málo diferencovaný nádor Grade 4: nediferencovaný nádor Nádory vyššího gradu agresivnější, s horší prognózou. Dobře diferencovaný adenokarcinom vs nízce diferencovaný adenokarcinom Duktální adenokarcinom pankreatu Metastazování vytváření nových dceřinných (sekundárních) nádorových ložisek bez morfologické souvislosti s primárním tumorem § Benigní nádory nemetastazují § § Invazivnost maligním nádorů umožňuje metastatické šíření § 3 cesty metastatického šíření: 1.Hematogenní (do plic, jater, kostí, mozku,…..) 2.Lymfogenní (do regionálních lymfatických uzlin) – sentinelová uzlina (lymfatická uzlina drénující lymfu z oblasti tumoru – diagnostický význam – u karcinomů často místo primárního metastatického postižení) 3.Porogenní (šíření preformovanými dutinami) 4. Prekancerózy: premaligní léze či tkáňové změny, ve kterých vznikají nádorové procesy statisticky významněji Premaligní léze: -dysplazie/intraepitelové neoplazie -in situ karcinomy - Tkáňové změny a chronické záněty -synonyma: prekancerózní podmínky, fakultativní prekancerózy, prekancerózy v širším smyslu -nejeví morfologicky žádné znaky nádorové transformace, statisticky k němu však v těchto lézích častěji dochází Premaligní léze Dysplazie/intraepiteliální neoplazie: ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk Progrese dysplastických změn/intraepiteliálních neoplazií v invazivní karcinom: low grade → high grade dysplazie → carcinoma in situ → invazivní karcinom (s invazí přes bazální membránu) carcinoma in situ: dysplastické změny postihují celou tloušťku epitelu – preinvazivní neoplazie, riziko progrese v invazivní karcinom velmi vysoké pozn. většina low grade dysplazií neprogreduje v karcinom, naopak riziko progrese high grade dysplazií a in situ karcinomů velmi vysoké High grade dysplazie/IN dlaždicového epitelu 10_01B Prekancerózy: Premaligní léze: prekurzory příslušných karcinomů, jejich preinvazivní stádia (=dysplazie/IN) - Adenomatózní polyp tlustého střeva - CIN (cervikální IN) , VIN (vulvární IN), PanIN (pankreatická IN), PIN (prostatická IN) - Atypická duktální a lobulární hyperplazie mammy - Atypická hyperplazie endometria (EIN) Tkáňové změny a chronické záněty: se zvýšeným rizikem rozvoje karcinomu v tomto terénu -Chronická B gastritida (Helicobacter pylori) -Chronická atrofická gastritida (autoimunní) -Barrettův jícen (GERD) -Chronická hepatitida B, C -Chronická pankreatitida -Ulcerativní kolitida -Céliakální sprue Ilustrativní snímek Histogenetická klasifikace (morfologická klasifikace dle tkáňového původu) -epitelové -mesenchymové -neuroektodermové -embryonální (germinální + orgánově specifické (hepatoblastom, pankreatoblastom, nefroblastom, …….)) -smíšené Epitelové nádory § Z povrchového epitelu (papilom/karcinom) § § Ze žlázového epitelu (adenom/adenokarcinom) § § Specializovaných orgánů (adenom/karcinom)..ledviny, játra,…. Nomenklatura epitelových nádorů typ epitelu benigní maligní dlaždicový (spinocelulární, skvamózní) dlaždicobuněčný papilom dlaždicobuněčný karcinom přechodný (transicionální, uroteliální) papilom papilokarcinom basocelulární (basocelulární papilom) basocelulární karcinom (basaliom) žlázový (adenomatózní) adenom adenokarcinom specializovaných orgánů hepatocelulární adenom hepatocelulární karcinom Adenomatózní polyp tlustého střeva -tubulární adenom _colon-polyps-1-387n _s5-12-tub-adenom-2x-he Adenomový polyp Tubulární adenom, low grade dysplazie Mnohočetné polypy u familiární adenomatózní polypózy (AD; APC gen) Dlaždicobuněčný karcinom (kůže, DÚ, hrtan,…; plíce (v terénu dlaždicové metaplazie) spinaliom01 spinaliom03 spinaliom04 Keratinizace Intercelulární můstky _s4-5-carc-10x-he mucinca02 Adenokarcinom, intestinální typ Adenokarcinom – gelatinózní, mucinózní _s4-6-zaludek-dif-ca-40x-he _s4-6-ca-diff-zaludek-40x-pas Adenokarcinom difúzního typu; z buněk pečetního prstenu HE PAS Adenokarcinomy (maligní, ze žlázového epitelu) Neuroendokrinní neoplazie (karcinoidní tumory) Spektrum tumorů od dobře diferencovaných neuroendokrinních neoplazií (dříve karcinoidů) po nízce diferencované malignity s neuroendokrinními rysy (malobuněčný karcinom) Lokalizace: GIT, respirační trakt,… (z neuroendokrinně diferencovaných buněk v těchto orgánech Paraneoplastické syndromy -Mohou provázet nádorové onemocnění -karcinoidový syndrom- serotonin (záchvatovité zarudnutí kůže obličeje (flush), tachykardie; astmoidní potíže, průjmy, kolikovité bolesti břicha, cyanóza tváří a kůže hrudníku, fibróza trikuspidální a pulmonální chlopně) -Cushingův syndrom – ACTH - Dobře diferencovaná neuroendokrinní neoplazie – NET (dříve karcinoid) NEC – malobuněčný typ (malobuněčný karcinom) MALOB02 MALOB03 Neuroektodermální nádory § Nádory centrálního nervového systému (CNS) § § Nádory periferního nervového systému (PNS) § § Nádory autonomního nervového systému (ANS) § § Melanocytické nádory Tkáň původu Nádor Gliální buňky Astrocytom (low grade a high grade) Oligodendrogliom (low grade a high grade) Glioblastom (high grade) (Ependymom) Primitivní buňky neuroektodermálního původu Medulloblastom (CNS; centrální nervový systém, mozeček) Neuroblastom (PNS; periferní nervový systém, nadledviny, sympatikus) Retinoblastom …..embryonální nádory dětského věku, agresivní Mozkové a míšní obaly Meningiom (většina grade I (benigní), vzácněji maligní formy Chorioidální plexus Papiloma karcinom Obaly periferních nervů Schwanoma (neurinom), neurofibrom Maligní schwanom, neurofibrosarkom ANS; autonomní nervový systém (sympatikus, parasympatikus) Paragangliom, chemodectom, pheochromocytom + smíšené glioneuronální nádory (často asociované s epilepsií) + pineální nádory Glioblastom 20 glioblastom 100x 01 glioblastom 40x 02 Oligodendrogliom Oligodendroglioma Neurinom (Schwannom, neurilemmom) neurinom neurinom 100x 01 neurinom 100x 02 Melanocytické léze Benigní: -piha (ephelides) -benigní lentigo -pigmentové névy (junkční, smíšený, intradermální, modrý) -Spitzové névus -dysplastický névus Maligní melanom: -Nodulární -Povrchově se šířící -Lentigo maligna -Akrolentiginózní melanom Maligní melanom 7 7 Nádory germinální a teratomy Heterogenní skupina nádorů vycházející z totipotentních buněk na úrovni buněk pohlavních nebo z multipotentních kmenových buněk tkání v na úrovni časných stádií embryonálního vývoje Diferenciace somatická (teratomy – zralé, nezralé) Diferenciace extrasomatická (chorionkarcinom, nádor ze žloutkového váčku) Varlata, vaječníky, mediastinum, retroperitoneum, oblast epifýzy, sakrokokcygeální lokalizace,… Výchozí primitivní germinální buňka Diferenciace primitivní buňky podél gonadální linie (gonocyt, spermatogonie), bez rozvinutí diferenciačních potencí - Seminom Totipotentní buňka Nediferencovaná buňka - Embryonální karcinom Extraembryonálně diferencovaná - Nádor ze žloutkového váčku - Chorionkarcinom Intraembryonálně diferenciacovaná -Teratom (zralý, nezralý, s malignizací somatických elementů) - (Polyembryom) Histogeneze germinálních tumorů tumor věk stavba onkomarker Seminom 40-50 Solidní, z polygonálních světlých buněk, lymfocytární infiltrace stromatu. 10 % hCG Embryonální karcinom 20-30 Nediferencovaný, pleomorfní bb v pruzích, solidně, tubulárně i papilárně; nekrózy 90 % hCG a/nebo aFP Nádor ze žloutkového váčku 3 Špatně diferencované bb, široké spektrum uspořádání kuboidálních a kolumnárních buněk, glomeruloidní formace 90 % aFP Choriokarcinom 20-30 Cytotrofoblast a syncytiotrofoblast bez vilózních formací, hemoragie, nekrózy 100 % hCG Teratom * Tkáně 3 zárodečných listů v různém stupni diferenciace 50 % hCG a/nebo aFP Smíšené nádory 15-30 Variabilní zastoupení komponent; např. teratom+embryonální karcinom 90 % hCG a/nebo aFP * Bez věkové predilekce Charakteristika germinálních tumorů Seminom n testis_seminoma_2 Tumory germinálních buněk – embryonální karcinom Embryonal_carcinoma_intermed_mag 1603817-1607642-1612177-1704012 Testes_GCT_EC1 Tumory germinálních buněk : extraembryonální diferenciace Testes_GCT_ChorioCA1 Testes_GCT_YST5_SchillerDuvall m13370-95 Testes_GCT_ChorioCA5 Choriokarcinom Tumor žloutkového váčku Tumory germinálních buněk: Teratom n n n Testes_GCT_ImmatureTeratoma2 F%20fel%20ovary%20teratoma%20YB59468%2005wl Zralý teratom Nezralý teratom primitivní embryonální pojivová tkáň (myxoidní = řídké pojivo) mezoderm ◦pojivové tkáně (chrupavka, kost, vazivo, tuk) ◦svaly ◦cévy ◦periferní nervy (obaly) ◦hemopoetická a lymfatická tkáň Mesenchym 42 Nádory mesenchymové Kategorie Benigní Maligní Hladkosvalové Leiomyom Leiomyosarkom Z příčně pruhované svaloviny (kosterní a myokardiální) Rabdomyom Rhabdomyosarkom Adipocytární Lipom Liposarkom Vaskulární Angiom Angiosarkom Kostní Osteom Osteosarkom Chrupavčité Chondrom Chondrosarkom Měkko-tkáňové Synoviální sarkom + fibrohistiocytární, fibroblastické a myofibroblastické, perivaskulární, gastrointestinální stromální tumory (GIST), nádory nejisté diferenciace a nediferencované + hematoonkologické malignity: leukémie a lymfomy nebolestivý, může být objemný makro i mikro: - zralá tuková tkáň LIPOM lipoma20x03 44 Nádory dětského věku Sarkomy měkkých tkání Nefroblastom – Wilmsův nádor Sarkomy kostí Věkové rozdíly: -Do 5 let ALL embryonální nádory: meduloblastom, neuroblastom, nefroblastom, rabdomyosarkom, hepatoblastom -10-15 let: lymfomy (NHL, HL) kosti: osteosarkom, Ewingův sarkom germinální nádory Diagnostika nádorů Brzké zachycení, diagnostika a staging jsou esenciální pro úspěšnou léčbu. Screeningové programy zvyšují záchyt asymptomatických lézí ◦Okultní test krvácení ze stolice ◦Cytologické vyšetření z děložního čípku ◦Mammografie ◦Preventivní vyšetření praktickým lékařem!!!!! diagnostický algoritmus klinické příznaky fyzikální vyšetření ano ne Zobrazovací metody (RTG, CT, MRI,…USG,…) Suspekce nádorového onemocnění ano ne exploratorativní biopsie maligní tumor benigní tumor, pseudotumor typing, grading, staging Diagnostikovaný tumor → léčba Suspekce nádorového onemocnění Kódy zhoubných novotvarů Mezinárodní klasifikace onkologických nemocí dle WHO (ICD-O): číselná klasifikace a systém kódů dle lokalizace a morfologie TNM klasifikace nádorových onemocnění (UICC), AJCC manuál pro nádorový staging: systém kódů pro stádia progrese nádorového onemocnění WHO klasifikace tumorů: histologická klasifikace nádorových nemocí dle orgánových systémů Ilustrativní snímek Kódy zhoubných novotvarů Topografie (lokalizace) C00.0 – C80.9 (Zhoubný novotvar rtu – Zhoubný novotvar‚ primární lokalizace neurčená) Podjednotky: C34 plíce C34.0 hlavní bronchus C34.1 horní lalok Ilustrativní snímek Kódy zhoubných novotvarů Morfologie (histologie): 4 čísla – základní histogenetický vzhled 8070 – dlaždicobuněčný nádor 8140 – nádor ze žlázových buněk Ilustrativní snímek Kódy zhoubných novotvarů Morfologie (histologie): 5. číslice – biologické chování /0 benigní (včetně low grade dysplasie) /1 nejisté, intermediální biologické chování, nízce maligní potenciál /2 high grade dysplasie, karcinom/melanom in situ /3 maligní, primární lokalizace /6 maligní, metastáza /9 maligní, nejisto zda primární či metastáza Ilustrativní snímek Kódy zhoubných novotvarů Morfologie (histologie): 6. číslice : grading/diferenciace maligních tumorů 1 – 4 dobře – středně – nízce – nediferencované 8140/0 adenom 8140/31: dobře diferencovaný primární adenokarcinom Ilustrativní snímek Systém stagingu nádorovů TNM (tumor, uzliny, metastázy) systém používaný pro solidní nádory Tumor (T): velikost primárního tumoru; 0-4 Regionální lymfatické uzliny (N): metastázy do skupin lymfatických uzlin; 0-4 Metastázy (M): 0 bez vzdálených metastáz; 1 vzdálené metastázy přítomny TNM staging T0 bez známek primárního nádoru Tis karcinom in situ T1,T2,T3,T4 rostoucí velikost /lokální šíření TX primární tumor nemůže být ohodnocen obdobně N0, N1-4, NX M0,M1 Výsledný kód tumoru Příklad: C16.1 M-8140/33 pT3,pN3,pM1 Nízce diferencovaný adenokarcinom fundu žaludku s prorůstáním do subserózní pojivové tkáně, metastázy v 7 nebo více LU, se vzdálenými metastázami Možnosti léčby nKurativní (cílem je pacienta úplně zbavit nádorového onemocnění = vyléčit) nPaliativní (cílem je co nejlepší kvalita života) n nChirurgická (u solidních nádorů) nNeoadjuvantní terapie - cílem je redukovat ložisko tumoru před vlastní chirurgickou resekcí nAdjuvantní terapie: -Radiační ozáření -Chemoterapie (především u hematoonkologických onemocnění) -Imunoterapie -Hormonální terapie (prso, prostata) -Cílená terapie(biologická terapie); individualizovaná -Transplantace kostní dřeně ◦ n n http://leishiaandian.files.wordpress.com/2013/11/thats-all-folks.jpg Otázky Co je to karcinom in situ? Co je to sarkom? Co patří mezi známky malignity? Co je to metastázování? Co je to sentinelová uzlina Jaký je cíl neoadjuvantní terapie? Co je to staging nádorového onemocnění? Co je to grading? Co jsou to nepravé tumory? Co jsou to paraneoplastické syndromy?