LF MU Brno, 2021-20221
Zhoubné nádory urogenitálního traktu
Doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.
MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.
MUDr. Radim Němeček, Ph.D.
Masarykův onkologický ústav, Brno
Nádory urogenitálního traktu
Nádory ledvin
Nádory močového měchýře
Nádory prostaty
Nádory varlat
Věková distribuce nádorů urogenitálního traktu
Nádory ledvin
www.svod.cz5
Epidemiologie a etiologie
Sporadické formy
̶ kouření, polycyklické aromatické uhlovodíky,
těžké kovy
̶ polycystické ledviny, obesita, DM, hypertenze
➢50-80 % mutace von Hippel- Lindauova
tumor supresového genu
Hereditární formy (2-3%)
̶ von-Hippel-Lindau choroba
➢mutace supresorového genu VHL (3p)
̶ Hereditární papilární renální karcinom
➢mutace protoonkogenu MET (7q)
̶ Hereditární leiomyomatóza a renální karcinom
➢mutace genu FH (fumaráthydratáza)
Nádory ledvin – diagnostické metody
➢ často náhodný nález na UZ nebo CT vyšetření !!!
▪ CT vyšetření s i.v. kontrastní látkou
➢ metoda volby při vyšetřování ledvinných expanzí na UZ
➢ velikost tumoru, ohraničení a vztah k okolním strukturám, postižení LU, renální žíly, dolní duté žíly, +
vzdálené metastázy (meta jater, plic)
▪ MRI - alergie na kontrastní látku, rozsah šíření nádorového trombu, nejasnosti na CT
▪ Angiografie – vaskularizace, prorůstání do DDŽ
▪ Histologie z operace nebo biopsie
STAGING:
▪ RTG/CT plic – vyloučení plicních meta
▪ CT mozku – v případě neurol. symptomatologie,
▪ Scintigrafie skeletu – elevace alkalické fosfatázy, vápníku, bolesti skeletu,
Zápatí prezentace7
Nádory ledvin – histologické typy
Benigní nádory
̶ onkocytom, adenom, angiomyolipom
Maligní nádory (2% všech malignit dospělých)
̶ Adenokarcinom (90%)
➢světlobuněčný karcinom (75 %)
➢papilární Ca (10-15%)
➢chromofobní Ca (5%)
̶ Sarkom
̶ Lymfom
̶ Embryonální nádory ledvin – nefroblastom
(Wilmsův tumor) – u dětí
Lokalizované onemocnění - léčba
Chirurgická léčba
̶ Radikální nefrektomie
̶ Parciální nefrektomie – preferována (pólové nádory, solitární ledvina, CHRI)
▪ Lokální ablační metody u malých nádorů – RFA, kryoablace (u pacientů
neschopných oper. výkonu)
Adjuvantní léčba – zatím žádná
̶ radioterapie, chemoterapie – nefunguje
̶ klinické studie s cílenou léčbou (sunitinib, sorafenib pazopanib) – bez
jednoznačného vlivu na celkové přežití
̶ klinické studie s moderní imunoterapií (např. pembrolizumab) – nadějné
výsledky …
Pokročilé inoperabilní nebo diseminované onemocnění
→ systémová léčba
A) Cílená (biologická) léčba
▪ Inhibice angiogeneze (novotvorby cév)
•TKI (tyrozinkinázové inhibitory - PDGFR alfa a beta, VEGFR 1,2,3, c-kit, Flt, RET
➢ pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, cabozantinib
•Monoklonální protilátka proti VEGF
➢ bevacizumab + interferon alfa
▪ mTOR inhibitory
➢ temsirolimus, everolimus
B) Moderní imunoterapie - checkpoint inhibitory
➢ Anti-PD-1 protilátka – nivolumab (po selhání TKI ve
2. a 3. linii)
➢ Kombinace anti-PD-1 + anti-CTLA-4 protilátek
(nivolumab + ipilimumab)
➢ Klinické studie s pembrolizumabem (anti-PD-1),
atezolizumabem (anti-PD-L1)
C) Kombinace léků různých skupin - např. TKI + imunoterapie (axitinib +
pembrolizumab, axitinib + avelumab, cabozantinib + nivolumab)
D) chemoterapie, hormonoterapie – nepoužívají se pro malou účinnost (historie)
Pokročilé inoperabilní nebo diseminované onemocnění
→ systémová léčba
Mellman et al. Nature. 2011 Dec 21;480(7378):480-9
Checkpoint inhibitory
 Kontrolní body imunitní reakce
❑ klíčové regulátory imunitního systému
❑ stimulací kontrolních bodu dochází k útlumu imunitní
odpovědi k imunitních stimulům – mechanismus
periferní tolerance
❑ PD-1/PDL-1
➢ programed cell death 1/ligand programed cell death
❑ CTLA-4
➢ Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
 Inhibice kontrolních bodů
❑ obnovení protinádorové T- lymfocyty zprostředkované
imunity - odblokování imunity (se všemi důsledky…)
Preparáty a indikace checkpoint inhibitorů
 Anti PD-1 monoklonální protilátky
❑ pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo)
➢ paliativní léčba maligního melanomu, NSCLC, mRCC, nádorů s
mikrosatelitní instabilitou, nádorů hlavy a krku, Hodgkinův lymfom,
uroteliální karcinom
➢ v monoterapii i v kombinaci s TKI, CHT a anti CTLA-4 protilátkami
 Anti PDL-1 monoklonální protilátky
❑ durvalumab (Imfinzi)
➢ adjuvantní léčba NSCLC po definitivní CHT/RT
❑ atezolizumab (Tecentriq)/avelumab (Bavencio)
➢ avelumab - v léčbě karcinomů z Merkelových buněk, mRCC
➢ atezolizumab - uroteliálním karcinom, TNBC, NSCLC, mRCC
 Anti–CTLA-4 monoklonální protilátky
❑ ipilimumab (Yervoy)
➢ v kombinaci s anti-PD-1 protilátkami: mRCC, maligní melanom
Anti PD-1/PDL-
1 protilátky
Kazuistika – ca levé ledviny - vstupní CT
• po R2 resekci za 1,5 roku relaps v mediastinu
léčba sunitinibem (TKI)
• progrese v mediastinu – II.linie nivolumab
- vstup první přešetření
Léčba nivolumabem – pravá plíce
- vstup první přešetření
• po 2-leté léčbě nivolumabem dosaženo CR, která trvá 5 let !
̶ pacient po selhání sunitinibu (hned při prvním přešetření) - extrémně špatná
prognóza
̶ přesto s výraznou a trvající odpovědí na Nivolumab…
̶ nežádoucí účinky mírné- grade 1-2
̶ nadále pracuje (během léčby)…výborný celkový stav + kvalita života
Nádory močového měchýře
Epidemiologie a etiologie
Sporadické formy
▪ kouření, polycyklické aromatické
aminy, dietetické faktory, léky
▪ chronické infekce
Genetické vlivy – až 10%
▪ familiární výskyt v souvislosti se
syndromem LYNCH II i jako
samostatné jednotky s autosomálně
dominantním způsobem přenosu –
geneticky podmíněná větší
vnímavost na některé kancerogeny
www.svod.cz
Nádory močového měchýře - diagnostika
UZ vyšetření – indikace při hematurii (mikroskopické,
makroskopické), vyšetření celého urotraktu
Cystoskopie + TURT (transuretrální resekce tumoru s
histologií)
Stagingová vyšetření:
- CT plic, břicha a pánve
- u pokročilejších stadií scinti kostí
- CT mozku při symptomech
- MR vyš. dle indikace (alergie na jod, došetření CT
nálezu)
Karcinomy močového měchýře - histologické typy
uroteliální karcinom: 90%
epidermoidní karcinom: 6% - 7%
adenokarcinom: 1-2%
Lokalizované onemocnění - léčba
1. superficiální (svalovinu-neinvadující) - Tis, Ta, T1
- spíše léčba operační (TURT)
- + lokální …intravesikální aplikace BCG či CHT mitomycin dle rizika
relapsu
2. invazivní (svalovinu-invadující) - T2-4a N0-1 M0
- léčba s neoadjuvantní chemoterapií na bázi cisplatiny,
- poté radikální operační výkon (RACE)
- a ev. sporná adjuvantní chemoterapie …
Výjimečně jiné modality: radioterapie, primární operace, …
Diseminované onemocnění
Metastatický Ca - T4b / N+ / M+…
▪paliativní chemoterapie
na bázi cisplatiny, gemcitabinu, taxanů…
▪nově imunoterapie s checkpoint inhibitory
• anti-PD-1 protilátky - nivolumab, pembrolizumab
• anti-PD-L1 protilátky - atezolizumab
• testuje se kombinace imunoterapie (ipilimumab + nivolumab),
a kombinace chemoterapie a imunoterapie
(cisplatina + gemcitabin + nivolumab)
Karcinom prostaty
Epidemiologie a etiologie
Sporadické formy
▪ dietetické návyky – zvýšený příjem
nasycených mastných kyselin, málo
zeleniny, obezita, kouření
▪ profesionální expozice – aromatické
uhlovodíky, těžké kovy
Genetické vlivy – familiární 5-10 %
▪ BRCA1,2, CHEK2, ATM
www.svod.cz
27
Klinické příznaky
̶ obtíže s močením často v souvislosti s BHP
̶ CaP vzniká zejm. v periferii prostaty (x BHP) → močové obtíže relat. pozdě a u
pokročilejšího onemocnění
̶ bolesti způsobené kostními metastázami (3P + ledvina)
̶ histol. adenokarcinom > 95%
Diagnostika
̶ PSA, fPSA
̶ diagnostika, monitorace úspěšnosti léčby
nebo progrese choroby
̶ hladina koreluje s věkem a objemem prostaty
̶ vyšetření per rektum (důležité při stagingu!)
̶ TRUS a biopsie prostaty
̶ MR prostaty
̶ staging - CT trupu a scinti skeletu
̶ ve vybraných případech cholinové PET/CT nebo PSMA-PET/CT
Scinti vs. PSMA PET/CT
Karcinom prostaty - přehled stádií
̶ nově dg. karcinom prostaty
̶ lokalizovaný
̶ lokálně pokročilý
̶ metastatický (mHSPC)
̶ nemetastatický kastračně rezistentní CaP (nmCRPC, CRPC M0)
̶ metastatický kastračně rezistentní CaP (mCRPC)
nízce
středně
vysoce rizikový
High Risk
High Volume
OligoMTS
Zápatí prezentace31
Lokalizované onemocnění
Lokalizované onemocnění - léčba
▪RAPE ± pánevní lymfadenektomie
▪kurativní radioterapie ± hormonoterapie
neoadjuvantní / konkomitantní / adjuvantní
▪aktivní sledování (active surveillance),
nebo pečlivé vyčkávání (watchful waiting)
➢ volba modality dle rizika (nízké, střední, vysoké – dle stadia T, PSA a
Gleason score), celkového stavu, komorbidit, postoje pacienta k léčbě
(věk, sexuální aktivita… )
Diseminované onemocnění – léčba
Androgenní deprivace = kastrace (monoterapie – LHRH
analoga/antagonisté nebo orchiektomie) +/- antiandrogen (bicalutamid)
flair-up fenomén
➢ V úvodu hormonální dependence = kastračně senzitivní onemocnění (základ je
kastrace)
➢ Poté vývoj resistence (opak. progrese PSA a/nebo radiologická progrese) =
kastračně resistentní onemocnění (nadále kastrace + zahájení léčby s ARTA
nebo chemoterapie docetaxel dle přítomnosti symptomů onemocnění)
Diseminované onemocnění - léčba
Modrá kniha ČOS, 2019
▪Hormonoterapie (kastrace vždy; ARTA léky - androgen receptor
targeted agents, ev. antiandrogeny)
▪Chemoterapie (docetaxel, kabazitaxel)
▪Radioizotopy (Radium-223, alpharadin) – symptomatické kostní
postižení, bez viscerálních MTS
▪Bisfosfonáty, denosumab – kostní metastázy
▪Paliativní radioterapie
Nádory varlat
Epidemiologie a etiologie
Patří k nejčastějším malignitám u mladých
mužů mezi 20-40 lety
Vzestupná incidence - bílá rasa, rozvinuté
země (Severní Amerika a Evropa)
Etiologie – neznámá
Rizikové faktory
➢rodinný výskyt
➢kryptorchismus – zvýšená teplota,
endokrinní dysbalance, nutná orchidopexe
do věku 1-2 let
➢abnormality urogenitálního ústrojí
➢diskutováno: inguinální hernie, orchitis,
skrotální trauma
www.svod.cz
Nádory varlat – histologické typy
▪Germinální nádory – původ v zárodečné buňce – 95%
všech nádorů varlat
• Seminom - klasický, anaplastický, spermatocytární
• Neseminomy
• embryonální karcinom,
• choriokarcinom,
• nádor ze žloutkového váčku,
• teratom/teratokarcinom
▪Negerminální nádory – lymfomy, sarkomy, nádory z
Leydigových a Sertoliho bb.
▪Chirurgická léčba – inguinální orchiektomie u všech stádií
▪Adjuvantní léčba
̶ dle rizikových faktorů – velikost nádoru (> 4cm) a invaze do rete testis u seminomů,
angioinvaze u neseminomů
Seminomy – surveillance nebo chemoterapie (karboplatina v monoterapii, 1-2 cykly)
Neseminomy – surveillance nebo chemoterapie (režim BEP, 1 cyklus)
Lokalizované onemocnění – stádium IA,B
Diseminované onemocnění
– stádium IS, IIA,B,C a IIIA,B,C (léčba po orchiektomii)
▪ Stádium IS (jen elevace nádorových markerů) a stádium II (postižení
uzlin v retroperitoneu)
̶ seminomy – kurativní chemoterapie v režimu BEP (preference) nebo kurativní radioterapie
u stádia IIA,B (cave pozdní toxicita)
Reziudum po léčbě při negativním PET vyš. – sledování
̶ neseminomy – kurativní chemoterapie v režimu BEP (preference) nebo primární RPLND u
teratomů
Reziduum po cytostatické léčbě nad 1cm – retroperitoneální lymfadenektomie, při viabilním
nádoru poté chemoterapie
▪ Stádium III (vzdálené metastázy)
̶ seminomy i neseminomy – kurativní chemoterapie v režimu BEP, operace reziduálních
metastáz u neseminomů, u seminomů dle nálezu na PET vyš.
Kazuistika
Pacient (18 let)
V 11/2006 odeslán spádovým urologem pro rezistenci v levém varleti
RA: negativní
OA: v 11 letech orchidopexe levého varlete (rizikový faktor)
FA: sine medikace, Alergie:0
SA: žije s rodiči
PA: student, Abusus:nekuřák, alkohol příležitostně, černá káva 0
Vstupní vyšetření
▪ Nynější onemocnění:1 rok bolesti levého varlete a 3 týdny hmatná resistence
▪ Klinické vyšytření + UZ vyšetření varlete: potvrzen tumor varlete
▪ Laboratoř: FW 4/7, CRP 16, KO+diff. a biochemie v normě
▪ Nádorové markery: AFP 17,8 ug/l, HCG 30 360 IU/l, LDH v normě
▪ RTG plic – metastázy v obou plicích, PET vyš. – četné meta plic, mediastinum,
játra a retroperitoneum
▪ Operace: inguinální orchiektomie vlevo
➢Histologie: smíšený germinální nádor varlete s dominantním zastoupením
embryokarcinomu, minoritní složka choriokarcinomu, invaze do semenného
provazce, lymfangioinvaze, pT3, C62.9, M 9085/39
▪ odmítl okamžité zahájení systémové léčby (Vánoce), podepsán negativní
reverz
Rychlá progrese onemocnění!!!
Akutní příjem pro dušnost za 4 týdny od operace (27.12.2006)
▪RTG plic: velikostní i početní progrese o více jak 100%
▪Laboratoř: FW 42/79, CRP 168, KO + diff. v normě, biochemie – celk.
bilirubin 42, AST 1,11, GMT 3,46, ALP 3,16
▪Nádorové markery: AFP 128ug/l (17,8), HCG >200 000IU/l (30 360),
LDH 34,05 (z normy)
▪Klinika: klidová dušnost, sat. O2 – 88%
RTG plic před operací a po 4 týdnech
CT plic, břicha a pánve při zahájení léčby
Kurativní chemoterapie - BEP
TNM klasifikace – pT3N2M1b S3, stádium IIIC, poor risk dle
IGCCCG => indikována kurativní chemoterapie 4x BEP
(bleomycin, etopozid, cisplatina)
▪ Zahájení chemoterapie z vitální indikace na JIP
➢Hydratace, alopurinol, prevence tumor lysis syndrom, Neulasta (G-CSF)
▪ Za týden od zahájení léčby (4.1.2007) – generalizovaný epiparoxysmus, CT
mozku – metastáza okcipitálně vpravo
▪ MRI mozku dne 9.1.2007 – solitární MTS okcipitálně l.dx. 10x10x18mm =>
stereotaktická radioterapie solit. meta mozku okcipitálně vpravo (25Gy) a
pokračování v kurativní chemoterapii
MRI mozku dne 9.1.2007
Přešetření po 4 cyklech chemoterapie BEP
▪CT plic, břicha a pánve: výrazná regrese plicních, jaterních a
retroperitoneálních metastáz, vymizení metastáz v mediastinu
▪MRI mozku: jen jizva po radioterapii
▪Tumor markery: AFP - 128…3,6, HCG - >200 000…19,1, LDH –
34,05…3,46
▪Klinika: bez známek onemocnění, bez dušnosti
CT plic před a po 4 cyklech CHT - BEP
CT břicha a pánve před a po 4 cyklech CHT - BEP
MRI mozku před a po 4 cyklech CHT + SRT
Salvage chemoterapie - VeIP
▪Indikace – pokud pacient nedosáhne kompletní remise při
kurativní chemoterapii I. linie (event. operace)
▪Podány celkem 3 cykly (od 2.4. – 27.5.2007)
➢TM po 3. cyklu - AFP 3,7, HCG 3,6, LDH 3,35 – normalizace
▪4. cyklus nepodán – zhoršení sluchu (toxicita cisplatiny)
▪Dále sledován, dle opakovaných kontrol dosaženo kompletní
remise (kalcifikace nekrotických jaterních metastáz)
▪Kompetní remise CR - trvá dosud
Prognóza metastatického onemocnění
Ca ledvin
(24 – 30 měsíců)
Ca močového měchýře
(8 – 16 měsíců)
Ca prostaty
(44 – 60 měsíců)
Medián celkového přežití
při nejlepší podané léčbě: