Regulace vnitřního prostředí ledvinami doc. MUDr. Markéta Bébarová, Ph.D. Fyziologický ústav Lékařská fakulta Masarykovy univerzity °ÍTAS »»t0 Homeostáza = udržování stálých podmínek vnitřního prostředí Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin Udržování pH tělesných tekutin Hospodaření s vodou a minerály - regulace ledvinami - Tělesné tekutiny a jejich objemy Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin je základním předpokladem udržení homeostázy organismu. OUTPUT INTAKE Tělesné tekutiny ; tvoří cca 60 % hmotnosti těla. Intracellular fluid 28.0 L Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich objemy Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin je základním předpokladem udržení homeostázy organismu. i— B. Total body water (TBW) content- 0.46-0.75 L/kg body weight Fat Other body tissues 1.00 eight TJ 0.75 O _Q O 0.64 -M 0.53 0.53 m 1— 4 0.46 action of 9 ď 9 ■_ Ll_ Men Women Men Women Infant Young Old Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Tělesné tekutiny a jejich objemy Udržování konstantního objemu a složení tělesných tekutin je základním předpokladem udržení homeostázy organismu. Tělesné tekutiny tvoří cca 60 % hmotnosti těla. Transcelulární tekutina (1-2 l) -specializovaný typ ECT. (tekutina peritoneální, perikardiální, synovi alní, cerebrospinální a intraokulární) OUTPUT ■Kidneys ■Lungs \\ •Feces \ \, ■Sweat \s? •Skin —i "03 ■* j * 3 INTAKE Plasma 3.0 L ' Capillary membrane Interstitial fluid 11.0 L •r- u (O Cell membrane Intracellular fluid 28.0 L 5 % hmotnosti těla 15 % hmotnosti těla 40 % hmotnosti těla Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich objemy Rovnováha mezi příjmem a výdejem tělesných tekutin Daily Intake and Output of Water (ml/day) Prolonged, Normal Heavy Exercise Intake Fluids invested 2100 From metabolism 200 200 Total intake 2300 ? Output Insensible—skin 350 350 Insensible—lungs_350_650 Sweat_100_5000 Feces 100 100 Urine_1400_500 Total output 2300 6600 Guyton &Haii. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich složení ECT vs. ICT 150' 100- 50- CT 0' LU E 50- 100- 150' Cations Anions NaH K+ Ca- Mg- ci- c o "c CT! O "c ns □ -o c CT3 O CL O o ■2a o ■_ Cl < LU U < or i- X LU cd < LU < ct Guyton &Haii. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich složení plazma vs. 1ST Plasma (mOsm/L H20) Interstitial (mOsni/L H20) Na+ r142 139 ' K+ 4.2 4.0 Ca^ 1.3 1.2 Mg+ L 0.8 0.7 A cr 108 108 hco3" 24 28.3 HPO4". H2P04" 2 2 so4" 0.5 0.5 Phosphocreatine Carnosine Amino acids : 2 Creatine 0.2 0.2 Lactate 1.2 1.2 Adenosine triphosphate Hexose monophosphate Glucose 5.6 5.6 Protein 1.2 0.2 Urea 4 4 Others 4.8 3.9 Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Tělesné tekutiny a jejich složení osmolalita t 285 mosm/kg H20 t příjem NaCI, ztráta vody -> výstup vody z ICT („svrašťování buněk) i příjem NaCI, t příjem vody -> voda osmoticky nasávána do ICT (edém buněk) A 280 mOsní/L,' ISOTONIC No change 200 mOsm/l* . HYPOTONIC Cell swells J • . . • • • • • • _ ■ • • • • - r • A» • • • • ■ ♦ ^« ■ - .360 mOsm/ŕ. - HYPERTONIC Cell shrinks Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. Tělesné tekutiny a jejich složení osmolalita 285 mosm/kg H20 t t příjem NaCI, ztráta vody -> výstup vody z ICT („svrašťování buněk) i i příjem NaCI, t příjem vody -> voda osmoticky nasávána do ICT (edém buněk) Nutná přesná regulace osmolality ECT! - os m o receptory - ledviny (cílový orgán působení níže uvedených hormonů) - antidiuretický hormon - aldosteron - natriuretické peptidy Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Antidiuretický hormon = vazopresin účinky: -^►zadržování vody v těle (sběrací tubulus, akvaporin 2) -^►udržování stálé TK (zadržování vody vazokonstrikce) ->t glykogenolýzy, mediátor v mozku, t sekrece ACTH v adenohypofýze Pituitary _□ Supraoptic Cp-neuran Anterior labe \"7W Posterior lobe ADH Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. B arc receptors Cardiopulmonary receptors Paraventricular neuron Urine: decreased flow and concentrated I Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Antidiuretický hormon = vazopresin - regulace sekrece: Ť - t osmolality - i objemu ECT - bolest, emoce, stres (chirurgický), fyzická námaha; stání - nauzea, zvracení - angiotensin II - morfin, nikotin, barbituráty, ... 4, - i osmolality, t objemu ECT - alkohol; antagonists opiátů CL I O < ra E V; m CL 50-45-40-35-30 -25-20-15-10-5-0- • Isotonic volume depletion O Isovolemic osmotic increase p - 1 I vol. rAVp i.o e PAVp = 2.5 A Osm + 2.0 $ C 5 10 15 Per cent change 20 Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Antidiuretický hormon = vazopresin - patologie: t SIADH i diabetes insipidus Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní steroid s mineralokortikoidním účinkem mechanismus účinku: vazba na mineralokortikoidní receptor vazba hormon-receptorového komplexu na DNA^ mRNA^ syntéza proteinů: - zejména Na+/K+-ATPáza - t počtu amiloridem-inhibovatelných Na+-kanálů v membráně cílových buněk Nástup účinku až za 10-30 min ! Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen (-50 rnV) Aldosterone antagonists Na+ channel blockers * Spironolactone • Amiloride * Eplerenone • Triamterene Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní steroid s mineralokortikoidním účinkem mechanismus účinku: vazba na mineralokortikoidní receptor vazba hormon-receptorového komplexu na DNA^ mRNA^ syntéza proteinů: - zejména Na+/K+-ATPáza - t počtu amiloridem-inhibovatelných Na+-kanálů v membráně cílových buněk - t aktivity H+-pumpy sběrných kanálků kůry ledvin - t aktivity Na+/H+-antiportu v distálních i proximálních částech nefronů Nástup účinku až za 10-30 min ! {) Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní Steroid s mineralokortikoidním účinkem účinky: ->t resorpce Na+ z moče, potu, slin, žaludeční šťávy -»t vylučování K+ močí, t acidity moči (směna za Na+) -»t obsahu K+ a obsahu Na+ v buňkách svalů a mozku regulace sekrece: - ACTH z adenohypofýzy (přechodný účinek) - přímý stimulační účinek t plazmatické koncentrace K+ (i malá změna - i po jídle bohatém na K+ - ovoce, zelenina) a i Na+ (až velká změna) - renin-angiotenzin-aldosteronový systém Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Renin-angiotenzin-aldosteronový systém Stimuli to renin _A i, (P^ L^^W r- -1 Angiotensinogen (453 aa) Renin (enzyme) Angiotensin I (10 aa) Angiotensin-Converting enzyme (endothelium) Angiotensin-oonverting enzyme (endothelium) Angiotensin II (Saa) Cardiovascular I system Aldosterone Vasoconstriction í Adrenal »cortex Kidney Salt and H20 retention ^__^ T Blood pressure Glomerul us Lad s cells Macula densa Renal nerves Efferent arteriole Juxtaglomerular ^ cells Afferent arteriole Ganong's Review of Medical Physiology Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron hlavní steroid s mineralokortikoidním účinkem regulace sekrece: - ACTH z adenohypofýzy (přechodný účinek) - přímý stimulační účinek t plazmatické koncentrace K+ (i malá změna - i po jídle bohatém na K+ - ovoce, zelenina) a i Na+ (až velká změna) - renin-angiotensin-aldosteronový systém - atriální natriuretický peptid (inhibice sekrece reninu, i reaktivity zona glomerulosa na angiotensin II) - jiné hormony adenohypofýzy (kromě již zmíněného ACTH; udržení reaktivity zona glomerulosa) Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Aldosteron - patologie Primární hyperaldosteronismus (Connův syndrom) - tumory kůry nadledvin, které secernují aldosteron ztěžká deplece K+ -> hypertenze ^►expanze ECT (ale bez edémů, bez velké hypernatrémie -nadbytečné soli odstraněny tzv. únikovým fenoménem) —> při protrahované depleci K+: -^►poškození ledvin polyurie (tzv. hypokalemická nefropatie) -^►svalová slabost -^►metabolická alkalóza -» snížení plazmatické koncentrace Ca2+ -> latentní nebo plně vyvinutá tetanie -^►porucha tolerance glukózy Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Atriální natríuretický peptid jeden z natriuretických peptidů (dále bnp - srdce, CNP - mozek) receptory (ANPR-A- největší afinita k ANP, ANPR-B - CNP, ANPR-C - všechny známé typy NP) krátký biologický poločas tvořen ve svalových bb. srdečních síní, nalezen i v mozku Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Atriální natriuretický peptid - jeden z natriuretických peptidů (dále BNP - srdce, CNP - mozek) - Účinky (přes t CGMP): -> i TK (i přes mozkový kmen) natriuréza (1. t GFR - zvětšení povrchu pro filtraci relaxací mesangiálních bb., 2. t exkrece Na+ působením na ledvinné tubuly) -»i reaktivity hladkých svalů cév na vazokontrikční látky inhibice sekrece reninu, i reaktivity zona glomerulosa na stimuly t sekreci aldosteronu inhibice sekrece ADH t vylučování vody - regulace sekrece: T - t objemu ECT (protažení sinových bb. při vyšší náplni) i CVT při změně polohy těla z lehu do stoje Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hospodaření s vodou . intoxikace vodou Water deficit Water excess Osmolality f Atrial m pressure ™ V Thirst Ar _L-Z_> -isu Osmolality ^ Posterior lobe of pituitary .yTH20 reab-sorption t Water excretion: increases Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Thieme Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hospodaření se solemi Salt deficit Osmolality^ Water diuresis 1 Plasma volume ■ and blood pressure T Renin Thirst ; Angiotensin II Salt excess Osmolality t 4-' iADHt Thirst Water retention Plasma volume * and blood pressure 1 Aldosterone J Atrial pressure \ [— ANP f v---V--- Renin I *----- Adrenal cortex *^^Na+ reab-sorption \ Salt and water excretion: decreases increases .*.;•,'.»• Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Thieme Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Vápník v těle Calcium complexed to anions 9% (0.2 m mol/L) Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology. hypokalcémie hyperkalcémie Diet 25 mmol Gl tract T Feces 22.5 mmol Absorption 15 mmol S ecretion 12.5 mmol Reabsorption 247.S mmol Bone EC F 35 mmol Rapid exchange 500 mmol Accretion 7.5 mmol Reabsorption 7.5 mmol Exchangeable 100 mmol Stable 27,200 mmol Glomerular filtrate 250 mmol Urine 2.5 mmol Ganong's Review of Medical Physiology Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hormonální řízení kalcémie Parathormon Vitamín D Kalcitonin Humorální řízení minerálního a vodního hospodářství Hormonální řízení kalcémie Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Thieme Acidobazická rovnováha - regulace ledvinami - Acidobazická rovnováha, její regulace kyselina látka uvolňující H+ (např. H2C03 -> H+ + HC03) báze látka přijímající H+ (např. HC03" + H+ -> H2C03; proteiny) [H+] ■ ovlivňuje aktivitu téměř všech enzymatických systém ■ velmi nízká v porovnání s koncentracemi jiných iontů [H+] = 40 nEq/l, ale např. [Na+] = 142 mEq/l ■ proto i výkyvy musí být mnohem menší (3-5 nEg/l) => je nutná velmi přesná regulace [H+] ! Protože [H+] je velmi malé číslo, udává se jako záporný logaritmus: pH = -log [H+] = -log 0,000 000 040 = 7,4 Hodnota pH je tedy nepřímo úměrná [H+]. Změna pH o 1 jednotku ~ desetinásobná změna [H+] ! Acidobazická rovnováha, její regulace Fyziologická hodnota pH: ■ arteriální krev pH = 7,4 ■ venózní krev pH = 7,35 (C02 z tkání) ■ ICT pH = 6,0 - 7,4 (různé podle typu buňky) ■ moč pH = 4,5-8,0 Několik hodin je se životem slučitelná hodnota pH 6,8 - 8,0! Acidobazická rovnováha, její regulace Acidobazická rovnováha je regulována: 1) Pufry ■ rychlá regulace (sekundy) ■ výkyvy pH tlumí vyvažováním a uvolňováním H+: pufr + H+ <; > H - pufr t[H+] upřednostňován smer doprava, dokud je volny pufr k dispozici >l[H+] upřednostňován směr doleva, H+ uvolňovány 2) Plícemi ■ rychlá regulace (minuty až hodiny) ■ eliminace C02 z těla (H2C03 -> H20 + C02) 3) Ledvinami ■ pomalejší regulace (v řádu hodin až dní), ale nejvýkonější eliminace kyselin a bazí z těla Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy pufry 1) Bikarbonátový pufrovací systém ■ nejdůležitější pufrovací systém C02 + H20 H2C03 <-=^- H+ + HCO3- ■ nejdůležitější - nejvýkonnější (přestože pK = 6,1) 2) Fosfátový pufrovací systém ■ významný pufrovací systém renální tubulární tekutiny a intracelulární tekutiny (vysoká koncentrace + pH blíže pK = 6,8) ■ H2P04", HP042" 3) Proteiny ■ významný pufrovací systém intracelulárního prostředí (konc. + pK) 60- 70% pufrovací schopnosti tělesných tekutin se odehrává uvnitř buněk a závisí na proteinech! f Yfj slabá kyselina H2C03 a její sůl NaHC03 + Na+ Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy plícemi hyper- či hypoventilací pH = 6,1 + log HCO 0,03 x PC02 E £ 3H C O > iš 1 H o o > 0' 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 pH of arterial blood Í[H+] 0! -> tAlveolar ventilation i -----------lPco2 7.5 7.6 Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami ■ exkrecí kyselé či alkalické moči ■ neustále v glomerulu filtrováno velké množství HC03" GFR 180 l/den, [HC03" ]plazma 24 mEq/l ->• denně profiltrováno 4320 mEq HC03" - běžně téměř vše resorbováno ■ neustále secernováno velké množství H+ v tubulech ledvin denně se vytvoří při metabolismu cca 80 mEq neprchavých kyselin - nutno vyloučit ledvinami ■ filtrovaný HC03" / secernovaný H+ 1) 2) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" 4320 mEq/day 35% (3672 mEq/day) r 10% (432 mEq/day) L 4* >4.9% (215 mEq/day) T (1 mEq/day) 1) 2) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" ❖ v proximalnim tubulu, tlusté časti Henleovy kličky a na začátku distálního tubulu Renal interstitial fluid Tubular cells K+ -4 ■Na" II 90% HCO3 resorbováno - nedochází k okyselení moči! i Resorpce HC03" přes bazolaterální membránu usnadňována: ■ Na+-HC03" kotransportem (proximální tubulus) ■ CI-HCO3" výměníkem (konec proximálního tubulu a dále, kromě tenkého segmentu Henleovy kličky) 1) 2) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" ❖ v proximalmm tubulu, tlusté časti Henleovy kličky a na začátku distálního tubulu Renal interstitial fluid Tubular cells K+ -4 ■Na" II - Ch H2C03 CO, + CO, Carbonic an hyd rase Na+/H+-antiport >90% HCO3 resorbováno - nedochází k okyselení moči! i primární aktivní transport H+ (interkalární buňky) základ okyselení moči Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami 1) Sekrece H+ 2) Resorpce HC03" 3) Produkce nového HC03~ ❖ Fosfátový pufr (HP042% H2P04) ❖ Amoniakový pufr (NH3, NH4+) Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen Na+tNaHPO,- HCO, jejich koncentrace postupně narůstá vznik NH4+ z glutaminu v proximálním tubulu, tlusté části vzestupného raménka Henleovy kličky a v distálním tubulu Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Sekrece H+ Resorpce HC03" Produkce nového HC03" ❖ Fosfátový pufr (HP042% H2P04) Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen jejich koncentrace postupně narůstá sběrací tubulus (permeabilní pro NH3, ale mnohem méně pro NH4+ - exkrece močí) 50% sekrece H+, 50% nově vzniklého HC03- Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami >ulace sekrece H+ t pC02 v ECT (respirační acidóza; přímá stimulace díky t tvorbě H+ v tubulárních buňkách) Renal interstitial fluid Tubular cells Tubular lumen Na++HCO, K+ *./ \ Na+ \ ty \ Na HC03-+H+ Renal interstitial fluid ci---- Tubular cells Tubular lumen d:: ci- HC03- + H+ H2C03 H2C03 CO, H20 + CO, anhydrase 4 *- ci- H;C03 C02 + H20 CO, ... H20 + CO, anhydrase >ť pH v ECT (respirační či metabolická acidóza) t sekrece aldosteronu (stimuluje aktivní sekreci H+ interkalárními buňkami sběracích kanálků, i přes Na+/H+ antiport; Connův syndrom - alkalóza) Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Regulace sekrece H+ t aktivity Na+/H+ antiportu t aktivity H+ ATPázy Factors That Increase or Decrease H+ Secretion and HCQ3~ Reabsorption by the Renal Tubules Increase H+ Secretion and HC03" Reabsorption Decrease H+ Secretion and HC03" Reabsorption t Pco2 I PCO2 t H+; i HC03~ i H+. t HCO3" I Extracellular fluid volume T Extracellular fluid volume T Antnotensin II RAS Aldosterone I Angiotensin II I Aldosterone Hypokalemia Hyperkalemia tendence ke vzniku alkalózy Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Acidóza - korekce ledvinami HC03 1 pH = 6,1 + log- 1 0,03 x PC02 metabolická acidóza: díky i HC03' korekce ledvinami: i HC03" v ECT i filtrovaného HC03" úplná resorpce HC03" + jeho novotvorba (HC03- není vylučován močí) + t exkrece H+ močí ->• návrat pH ECT k normě respirační acidóza: díky t PC02 (hypoventilace) korekce ledvinami: t PCo2v ECT-» t PC02 v tubularmch bb. t tvorba H+ a HCCK" v tubulárních bb. t sekrece H+ + T resorpce HC03" návrat pH ECT k normě m Acidobazická rovnováha, její regulace Regulace acidobazické rovnováhy ledvinami Alkalóza - korekce ledvinami HC03 t pH = 6,1 + log- t 0,03xPCO2 metabolická alkalóza: díky t HC03" korekce ledvinami: t HC03" v ECT t filtrovaného HC03" neúplná resorpce HC03" (nedostatek H+) t exkrece HC03" močí ->• návrat pH ECT k normě respirační alkalóza : díky i PC02 (hyperventilace) korekce ledvinami: i PCo2v ECT ->• i PC02 v tubularmch bb. i tvorba H+ a HC03" v tubulárních bb. i sekrece H+ + 4- resorpce HC03" návrat pH ECT k normě Acidobazická rovnováha, její regulace Diagnostika Arterial blood sample - \ <7 4 >7 4 Acidosis Alkalosis HC03- 1™ <24 mEq/Lf 1 Pco2 y>40 mm Hg HCO3- |~ >24 mEq/Lf Pco2 f <40 mm Hg Metabolic Respiratory Metabolic Respiratory T i i t Respiratory compensation Renal compensation Respiratory compensation Renal 1 compensation Pco2 <40 mm Hg HCO3->24 mEq/L Pco2 >40 mm Hg HCO3-<24 mEq/L Acidobazická rovnováha, její regulace Diagnostika pH: 7,3 HCO3-: 12 mEq/l 700 PC02 : 25 mmHg 7.10 7.20 7.30 7.40 7.50 Arterial blood pH 7.60 7.70 7.30