GONOSOMY vytvořilo CMBG FN Brno zpracovala Mgr. Navaříková [USEMAP] GONOSOMY – CHROMOSOMY X, Y ODLIŠNOSTI MEZI X A Y CHROMOSOMEM: - odlišná morfologie (Y menší než X, u chromosomu Y centromera blíže ke konci krátkých ramének než u X) - chromosomy X a Y obsahují jen malé množství homologního genetického materiálu (PSEUDOAUTOSOMÁLNÍ OBLASTI + některé geny mimo pseudoautosomální oblasti) ODLIŠNOST MEZI CHROMOSOMY X A Y A AUTOSOMY: - u autosomů dochází v profázi meiózy I k párování homologních chromosomů po celé jejich délce a k výměně genetického materiálu mezi chromatidami homologních chromosomů (rekombinace genetického materiálu (crossing over)) význam – zvýšení genetické variability - u chromosomů X a Y dochází k párování pouze v pseudoautosomálních (homologních) oblastech (na koncích krátkých a dlouhých ramének) img096 [USEMAP] MEIÓZA r crossingover [USEMAP] AUTOSOMY – crossing over (párování po celé délce chromosomů v profázi meiózy I - proces vzniku pohlavních buněk) 18f Autosomy v chromosomovém páru – homologní po celé délce chromosomů [USEMAP] AUTOSOMY – crossing over (párování po celé délce chromosomů v profázi meiózy I - párování homologních úseků) 13 synaptonem el mikr Synaptonemální komplex [USEMAP] CHROMOSOMY X, Y – crossing over (párování pouze v pseudoautosomálních oblastech v profázi meiózy I u mužů – párování homologních úseků) 8 zajímavý K párování v meióze I dochází pouze v pseudoautosomálních oblastech na koncích krátkých a dlouhých ramen chromosomů X a Y Dědičnost genů v pseudoautosomálních oblastech připomíná dědičnost autosomálních genů – pseudoautosomální dědičnost [USEMAP] img111 CHROMOSOM Y předpokládá se, že chromosom Y nese 429 genů a chromosom X 1973 genů Gen SRY – „Sex determining region Y“, lokalizace Yp11.2 – produktem je protein TDF (Testis determining factor) delece se vyskytují pouze de novo, chybí u fertilních otců heterochromatin Obr. 6 (Nussbaum, 2004), upraveno [USEMAP] CHROMOSOM Y Pohlaví u člověka je určeno přítomností či absencí genu SRY, který řídí vývoj primordiálních gonád směrem ke vzniku testes img097 [USEMAP] PORUCHY POHLAVNÍHO VÝVOJE (DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT – DSD) -Odhad frekvence výskytu všech anomálií pohlavního vývoje je 1:4500 živě narozených dětí. -Poruchy pohlavního vývoje definujeme jako komplexní vrozené vady, kde chromosomové, gonadální a anatomické pohlaví není ve vzájemném souladu. Problematika je široká, zahrnuje poruchy na úrovni genů, které hrají roli ve vývoji ovarií a testes (SRY, NR0B1, SOX3, SOX9, NR5A1, WNT4, AR, CYP21A2), na úrovni karyotypu můžeme detekovat nesoulad chromosomového a fenotypového pohlaví. Cytogenetické nálezy v souvislosti s DSD: 1) konstituční karyotyp jedince není v souladu s fenotypovým pohlavím jedince – 46,XY – 1) zdánlivě normální ženský fenotyp (kratší pochva, chybí děloha a vejcovody, varlata v pánvi), mužský karyotyp, identifikují se jako ženy 2) varlata a nekompletně maskulinizovaný nebo ženský genitál 46,XX – 1) mužský fenotyp (menší varlata, gynekomastie, infertilita, u některých hypospadie, kryptorchismus), ženský karyotyp, identifikují se jako muži 2) obojetné gonády 3) vaječníky, ale neurčitý nebo mužský genitál 2) v konstitučním karyotypu jedince je detekována chromosomová abnormalita pohlavních chromosomů - sex chromosome DSDs: - karyotyp 45,X (ztráta germinálních buněk, degenerace oocytů, ovariální dysgeneze) - karyotyp 47,XXY (selhání vývoje pohlavních buněk – azoospermie, infertilita) - 45,X/46,XY – smíšená gonadální dysgeneze [USEMAP] Nesoulad mezi typem pohlavních chromosomů v karyotypu a pohlavím pacienta 46,XX u pacienta s mužským fenotypem 46,XY u pacientky s ženským fenotypem [USEMAP] img104 46,XX u jedinců s mužským fenotypem •Vznik v důsledku abnormální rekombinace •mezi Xp a Yp v meióze v zárodečných •buňkách otce, dochází k přenosu genu SRY •na chromosom X / ztráta genu SRY •na chromosomu Y • •(gen SRY je lokalizován v blízkosti •pseudoautosomální oblasti na Yp, •obvykle do rekombinace zahrnován nebývá, •normální rekombinace se týká pouze •pseudoautosomálních oblastí) • Fenotyp: normální mužský fenotyp, malý vzrůst, malá testes, gynekomastie, sterilita související s azoospermií. Cítí se být muži. [USEMAP] 46,XY u jedinců s ženským fenotypem (+ další fenotypové varianty) Syndrom androgenní insensitivity (AIS) (dříve Syndrom testikulární feminizace) Nejčastější mužský pseudohermafroditismus. Jedinec s tímto syndromem má mužský karyotyp, oboustranně založená varlata, ale organismu chybí androgenní receptory (AR). Příčinou receptorového deficitu je porucha genu AR, lokalizovaného na chromosomu X v pozici Xq11-12. Dosud bylo popsáno více než 1000 mutací AR genu. Mutace způsobí neschopnost cílové tkáně odpovědět úplně nebo částečně na androgenní podnět. Dochází k narušení sexuálního vývoje, klinický obraz je velmi variabilní, od fenotypických žen až po téměř normální muže s nedostatečnou virilizací a infertilitou. Syndrom úplné (kompletní) androgenní insensitivity (CAIS) – zevní genitál ženský, krátká, slepě zakončená vagína, karyotyp mužský, infertilita, cítí se být ženami Pacientky jsou vyšetřovány pro primární amenoreu, výjimečně pro potíže při pohlavním styku. Jsou přítomna varlata v pánvi, tříselném kanálu nebo velkých labiích. Hrozí malignizace varlat, riziko vzrůstá v pubertě. Odstranění gonád je indikováno co nejdříve po stanovení diagnózy. Syndrom částečné (parciální) androgenní insensitivity (PAIS) – různě vyjádřený obojetný zevní genitál, karyotyp mužský Syndrom mírné (mild) androgenní insensitivity (MAIS) – fenotyp mužský, hypospadie, gynekomastie, infertilita [USEMAP] CHROMOSOM X •normální ženský karyotyp – 2 chromosomy X •normální mužský karyotyp – 1 chromosom X kompenzace rozdílu v počtu kopií X vázaných genů (dávky genových produktů) u žen – náhodná inaktivace jednoho X chromosomu (lyonizace) (Mary Lyonová 1961) - jeden chromosom X se stává transkripčně inaktivním, v interfázních jádrech je viditelný v podobě Barrova tělíska (heterochromatin, sex chromatin) (Murray Barr) img109 autosomy – každý gen přítomen ve 2 kopiích, odchylky mohou vést k abnormálnímu fenotypu, v některých případech ke smrti jedince [USEMAP] CHROMOSOM X img116 [USEMAP] CHROMOSOM X - K inaktivaci jednoho X chromosomu dochází v časném stádiu vývoje embrya - Inaktivace chromosomu maternálního či paternálního původu je náhodná (tkáně – mozaika populací klonů, které exprimují alely genů buď z paternálního nebo maternálního chromosomu X). - Jakmile k inaktivaci dojde, jedná se o jev trvalý (v somatických buňkách) a všechny buňky, které vzniknou dělením buňky mateřské, mají inaktivovaný stejný chromosom X. Inaktivovaný X chromosom tvoří ložisko vysoce kondenzovaného chromatinu - Barrovo tělísko. - V zárodečné linii je inaktivovaný X chromosom reaktivován (pravděpodobně důležité pro úspěšné dokončení oogeneze) - U karyotypů s početními změnami – nadbytečnými chromosomy X – jsou vždy všechny X chromosomy, kromě jednoho, inaktivovány, každý X chromosom může tvořit samostatné Barrovo tělísko nebo mohou vytvářet jen 1 [USEMAP] CHROMOSOM X img113 Na inaktivovaném X chromosomu je inaktivována většina genů, ale některé zůstávají aktivní (15% genů), k jejich přepisu dochází na inaktivovaném i neinaktivovaném chromosomu, více je jich lokalizováno na Xp. Některé unikají inaktivaci ve většině buněk a tkání, u jiných genů je tento jev specifický pro určité typy buněk či tkání. Význam – kompenzace genové dávky (geny, které mají kopii na chromosomu Y (v pseudoautosomálních oblastech i mimo ně), které jsou u žen exprimovány ve vyšší míře než u mužů) - klinický význam – vysvětlení fenotypu Turnerova syndromu (a dalších abnormalit vedoucích k podobnému fenotypu – delece Xp) – nesprávná dávka genů X inaktivační centrum (XIC) – oblast, která zahrnuje gen XIST (lokalizace Xq13) – klíčový regulační lokus X inaktivace [USEMAP] CHROMOSOM X Náhodná inaktivace chromosomu X Nenáhodná inaktivace chromosomu X – speciální případy - nebalancovaná strukturní aberace chromosomu X (delece, duplikace, izochromosomy) – preferenční inaktivace strukturně abnormálního chromosomu - balancovaná translokace chromosomu X s autosomem – normální X chromosom je preferenčně inaktivován (při inaktivaci X s translokací by došlo k inaktivaci autosomálního úseku a k projevu abnormálního fenotypu jako u nebalancovaného karyotypu) - nebalancovaný karyotyp (část chromosomu X zahrnující oblast XIC, na němž je translokována část autosomu) – potomci přenašeče balancované translokace X chromosomu s autosomem – postižený chromosom vždy inaktivován, normální X zůstává aktivní Klinický význam – minimalizace následků chromosomové poruchy [USEMAP] •Kontakt pro dotazy: Navarikova.Marta@fnbrno.cz