1) Typy dědičnosti 2)Teratogeny MUDR Jana Šoukalová ÚLGG LF MU Dědičnost ◼ schopnost živých organizmů, díky které si mohou předávat z generace na generaci určité znaky, vlohy a schopnosti. ◼ Dědičnost jednotlivých znaků zprostředkovávají geny a jejich konkrétní formy – alely ◼ Vlivy vnějšího prostředí ◼ Epigenetické faktory Typy dědičnosti ◼ Monogenní ◼ Mitochondriální ◼ Polygenní a multifaktoriální Monogenní dědičnost ◼ Dědičnost vázaná na jeden gen-major gen ◼ Vnější prostředí-žádný nebo jen minimální vliv ◼ Platí Mendelovy zákony Poloha a interakce alel 1. Chromosomální poloha genového lokusu - autosomální = ležící na některém z autosomů - X-vázaná = ležící na chromozomu X 2. Interakce alel - dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden chromozom z páru nese mutantní alelu - recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba chromozomy z páru nesou mutantní alelu Typy monogenní dědičnosti ◼ Autosomálně dominantní - AD ◼ Autosomálně recesivní - AR ◼ X- dominantní - XD ◼ X-recesivní - XR Monogenní onemocnění ◼ Onemocnění dětského věku-ne výlučně! ◼ Méně než 10% se manifestuje po pubertě, asi 1% po skončení reprodukčního věku ◼ Incidence monogenních chorob je asi 0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách Autosomálně Dominantní ◼ Dominantní alela je na autosomu ◼ Poměr pohlaví 1:1 ◼ Fenotypový projev již u heterozygotů ◼ Postižený mívá postiženého jednoho rodiče ◼ Riziko opakování pro potomky postiženého je 50% ◼ Vertikální přenos onemocnění v rodině ◼ Zdraví členové rodiny mají zdravé potomky Rodokmen- AD dědičnost AD dědičnost- Pozor ! ◼ Variabilní expresivita- u jedinců se stejným genotypem pozorujeme různě závažné projevy téhož znaku. ◼ Neúplná penetrance-znak se nemusí projevit u 100% jedinců, ale u některých osob k projevu nedojde, nebo je znak zastřený a nesnadno pozorovatelný. ◼ Nové mutace-výskyt znaku (choroby) u potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci nenese. AD - příklady ◼ Neurofibromatosa I a II ◼ Achondroplasie ◼ Huntingtonova chorea ◼ Myotonická dystrofie I,II Neurofibromatosa I ◼ AD,NF1 gen lok. 17q11.2 (neurofibromin) ◼ Café au lait plošné pigmentace ◼ Neurofibromy ◼ Hamartomy duhovkyLishovy noduli ◼ PMR 10-30% ◼ ortopedické potíže ◼ Neoplasie ◼ Variabilní expresivita ◼ 50% nové mutace Neurofibromatosa typ II ◼ Gen NF2 lok. 22q12.2 (schwanomin, merlin) ◼ Centrální typ neurofibromatózy ◼ Neurinom acustiku ◼ Unilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy ◼ Meningeomy, gliomy,schwanomy ◼ Juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita/juvenilní kortikální katarakta Myotonická dystrofie ◼ MD I, lok. 19q13.2-q13.3, gen DMPK ◼ amplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50) ◼ Jedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění ◼ Heterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie,hypogonadismus,DM,endokrinopatie, atrofie testes ◼ Kongenitální forma-velmi závažné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR… ◼ Prenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu ◼ MD II(PROMM)- 3q13.3-q24, gen CNBP, expanze CCTG ◼ Většinou mírnější ◼ Není závislost velikosti repetic na tíži symptomů a nebyla popsána kongenitální forma ◼ Vzácnější - jen u cca 3% rodin ◼ Dg: neurologická, EMG, mol.genetická Achondroplasie ◼ Výskyt 1 : 15 000-40 000 ◼ dědičnost autosomálně dominantní ◼ 90% jsou děti zdravých rodičů ◼ Starší otcové ◼ gen FGFR3-2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK Gly380Arg (98% c.1138G>A, 1-2% c.1138G>C) Klinické projevy ◼ malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm) ◼ disproporcionalita-trup normální délky, krátké končetiny ◼ brachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula, vpáčený kořen nosu ◼ proximální části končetin více postiženy- nepoměr délky bérce ke stehnu, předloktí k paži; ◼ Ruce: krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru , ruka podobná „trojzubci“ (odtažení 3. a 4. prstu při natažení); ◼ flexní kontraktura loktů ◼ úhlové deformity dolních končetin (především genua vara); ◼ hyperlordóza bederní páteře ,thorakolumbální hyperkyfóza ◼ normální, často nadprůměrný intelekt; ◼ svalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní orgány normálně vyvinuty; Huntingtonova choroba ◼ Neurodegenerativní onemocněníprogresivní motorické, kognitivní, psychiatrické projevy ◼ Průměrný nástup mezi 35-44 rokem, medián přežití 15-18 let po nástupu ◼ Diagnóza se opírá o pozitivní rodinnou anamnézu, charakteristické klinické projevy a DNA detekce amplifikace 36 a více CAG repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin 4p16.3). Huntingtonova choroba ◼ Léčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická neuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a rigiditě; psychotropní léky nebo některé druhy antiepileptik pro psychiatrické poruchy (deprese, psychotické příznaky, výbuchy agrese); kyselina valproová pro myoklonické hyperkineze. Podpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou péči, péče o příjem potravy. HD- testování ✓ diagnostické testování ✓ testování osob v riziku ✓ prenatální diagnostika HD- diagnostické testování ◼ Klinické projevy onemocnění ◼ Doporučení neurologa, psychiatra.. ◼ Genetické poradenství ◼ Informovaný souhlas ◼ Diagnostický test- výsledky mají dopad i pro ostatní členy rodiny ◼ Informování příbuzných… Prediktivní testování Predikce budoucího rizika rozvoje onemocnění (blížící se jistotě ) Dopady ◼ Zdravotní ◼ psychologické ◼ Sociální ◼ etické Důvody prediktivního testování ◼ Zdravotní- včasná léčba, preventivní opatření ◼ Osobní důvody-osvobození od nejistoty, životní plány: partnerské vztahy, rodičovství, výběr zaměstnání… ◼ Současný nebo budoucí prospěch členů rodiny( zejména potomků) ◼ Kombinace Protokolární postup ◼ Většinou zabere několik měsíců(3-6) ◼ Vstupní pohovor s genetikem ◼ Neurologické a psychologické, ev. psychiatrické vyšetření ◼ Odběr krve po písemném informovaném souhlase ◼ Osobní sdělení výsledků genetikem ◼ Následné podpůrné konzultace a sledování dle potřeby ◼ Žadatel má právo kdykoliv od testu odstoupit ◼ Vhodný doprovod partnera nebo jiné blízké osoby ◼ Kontakt na svépomocnou skupinu, informační materiály ◼ Test od 18 let, u nezletilých je nepřípustné ◼ Prenatální diagnostika je možná pouze u plodu pozitivně testované osoby Prevence u plánovaných potomků ◼ Prenatální diagnostika - Možná pouze pokud rodič v riziku je již prediktivně otestovaný s pozitivním výsledkem ◼ Preimplantační genetická diagnostika - Vazebná analýza může umožnit prevenci i v situaci, kdy rodič ještě není prediktivně testovaný Autosomálně Recesivní ◼ Recesivní alela je na autosomu ◼ Fenotypový projev u homozygotů(resp.smíšených heterozygotů) ◼ Oba rodiče jsou zdraví-heterozygoti ◼ Riziko pro sourozence 25% ◼ Poměr pohlaví 1:1 ◼ Horizontální typ dědičnosti ◼ Častější u příbuzenských vztahů ! Rodokmen-AR dědičnost AR - příklady ◼ Cystická fibrosa ◼ Fenylketonurie ◼ CAH ◼ Spinální muskulární atrofie ◼ velká část dědičných poruch metabolismu ◼ nejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty Cystická fibrosa ◼ AR,CFTR gen lokalizace 7q31.1 ◼ Jedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů ◼ Frekvence nemocných v ČR 1/6000 ◼ Frekvence přenašečů 1/29 ◼ Gen CFTR zmapován v r. 1989 ◼ Více než 2000 mutací CF výskyt- etnické skupiny Skupina výskyt nosičství Běloši 1/6000 1/29 Hispánci 1/9000 1/46 Afroameričané 1/15 300 1/60 Asijští Američané 1/32 100 1/90 Nejčastější mutace CFTR genu F508del 70,7 % ex.10 CFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3 G551D 4,03% ex.11 N1303K 3,02% ex.21 G542X 2,22% ex.11 1898+1GtoA 2,04% intron 2143delT 1,11% ex.12 R347P 0,74% ex.7 W1282X 0,55% ex.20 E92X 0,37% ex.4 R1162X 0,37% ex.19 Cystická fibrosa EX1 EX2 EX3 EX4 EX5 EX6a EX6b EX7 EX8 EX9 EX10 EX11 EX12EX13 EX15 EX16 EX17a EX17b EX18 EX19 EX20 EX21 EX22 EX14aEX14b EX23 EX24 Dýchací trakt játra pankreas tenké střevo reprodukce potní žlázy CF-klinické projevy Mohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu ▪ Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně ▪ Mekoniový ileus ▪ Opakované komplikované infekece dýchacích cest ▪ Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience pankreatu ▪ Zvýšená hladina Cl v potu CF-terapie ◼ Snaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických ◼ Prevenece a léčba opakovaných infekcí ◼ Fyzikální terapie a mukosekretolytická léčba ◼ Dieta ,enzymy, vitamíny Cystická fibrosa ◼ Od r. 2009-novorozenecký screening ◼ Časná diagnóza CF: • příznivější celková prognóza onemocnění • snižuje náklady na léčbu IRT/DNA protokol: 1.imunohistochemické stanovení imunoreaktivního trypsinogenu(IRT) ze suché krevní skvrny odebrané na filtrační papírek(Guthrieho kartička) 2. u novorozenců s IRT nad „cut-off“ hranici-DNA analýza CFTR genu ze stejné suché krevní skvrny CAH-AGS ◼ AR, CYP21A2 gen lokalizace 6p ◼ Výskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40 ◼ Více než 8 typů, ◼ deficit 21-hydroxylasy steroidů-nejčastější ◼ Nedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů ◼ nadprodukce testosteronu CAH- AGS ◼ Šokový stav, rozvrat metabolismu iontů ◼ Pubertas praecox ◼ VVV- virilizace genitálu plodu ženského pohlaví ◼ Terapie- substituční léčba ◼ Diagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická Fenylketonurie ◼ AR,gen PAH lokalizace 12q24.1 ◼ Nemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39 ◼ Porucha metabolismu Phe a Tyr ◼ Novorozenecký screening od r. 1979 ◼ Molekulárně genetická diagnostika ◼ Léčba-eliminační dietou-bez terapie PMR ◼ Dieta u žen s PKU v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS Spinální muskulární atrofie ◼ AR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen ◼ hypotonie, svalová atrofie ◼ Typ I-infantilní-maligní, typII-intermediárnímaligní,typ III,IV- adultní-Kugelberg- Wellander-benigní ◼ Typ I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou sekundárně na respirační infekci Příbuzenské páry ◼ Zvýšené riziko především AR dědičných onemocnění ◼ Genealogické vyšetření ◼ Prevence obtížná◼ ,,Carrier testy´´ Rodina s CAH X - Recesivní ◼ Recesivní alela leží na chromosomu X ◼ Postižení- u mužů, ženy- přenašečky ◼ Postižený muž-jeho synové jsou zdraví, všechny dcery přenašečky ◼ Žena přenašečka- synové 50% riziko manifestace, dcery 50% riziko přenašečství ◼ Vzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X , 46,XY-female Rodokmen- XR dědičnost XR - příklady ◼ Hemofilie A a B ◼ Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie ◼ některé typy metabolických poruch ◼ některé typy hluchoty Hemofilie ◼ Hemofilie A,lok.Xq28,deficit faktosu VIII-80% ◼ Hemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20% ◼ Výskyt 1/5000 mužů ◼ krvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1% ◼ Komplikace:krvácení do svalů, hemartrosis, intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční terapie, infekce ◼ Léčba-substituční ◼ Molekulárně genetické vyšetření ◼ Vyhledávání žen –přenašeček ◼ Prenatální diagnostika- u plodu mužského pohlaví(zábrana komplikací po porodu,UPT u těžkých forem) DMD/BMD ◼ XR, DMD gen lokalizace Xp21 ◼ Incidence u chlapců 1/3-6000 ◼ Dystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách ◼ DMD-Duchenneova muskulární dystrofie- progresivní dystrofie, úmrtí ve 3.dekádě ◼ BMD-Beckerova muskulární dystrofie-pomalá progrese Duchenn/Becker muscular dystrophy DMD/BMD ◼ Molekulárně genetické vyšetření ◼ Vyhledávání žen přenašečekMLPA,sekvenace, nepřímá DNA diagnostika, neurologie,UZ svalů, EMG, biochemie(JT,CK), svalová biopsie-imunohistochemické vyšetření ◼ Prenatální diagnostika- u plodu mužského pohlaví X - Dominantní ◼ dominantní alela je vázána na X chromosom ◼ Vertikální typ dědičnosti ◼ U vzácných onem.je výskyt u žen 2x častější, ale mírnější než u mužů. Některá onemocnění pro muže letální ◼ nikdy není přenos z otce na syna Rodokmen X-dominantní dědičnost XD- příklady ◼ Incontinentia pigmenti ◼ Vitamin D resistentní rachitis ◼ Rettův syndrom Syndrom fragilního X chromosomu ◼ X- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3, FMR1gen ◼ 1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy ◼ Častá příčina PMR u mužů po M.Down ◼ Dif.dg u PMR, autismu ◼ Kraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus ◼ Amplifikační mutace >200 opakování CGG tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes oogenesu ◼ Dg. –DNA vyšetření ( dříve cytogenetické vyšetření) Rettův syndrom ◼ Výskyt 1/10-20 000 žen ◼ Postihuje v převážné míře dívky( chlapci- SA, úmrtí v ranném věku) ◼ Stagnace a regrese vývoje mezi 6.-18.měs.věku ◼ Mikrocefalie ◼ Stereotypní pohyby rukou, bruxismus, třepání, fascinace vodou ◼ Poruchy řeči ◼ Mentální retardace, autismus, epilepsie ad. ◼ Příčinné mutace -MECP2 genu (Xq28)- 2/3 případů ◼ 1/3- atypické formy… Mitochondriální dědičnost ◼ Mitochondrie- semiautonomní organely eukaryotních buněk ◼ mitochondriální DNA-37 strukturních genů ◼ 1/3 genů -podjednotky OXPHOS, respirační řetězec produkující ATP ◼ Frekvence mutací u mitochondrií 10-20x vyšší než v jaderné DNA ◼ mtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti Mitochondrální dědičnost ◼ Maternální Mutace v mtDNA předává matka všem svým dětem( bez rozdílu pohlaví). Otec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší do další generace Při přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v dceřiných buňkách. Přítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se nazývá heteroplazmie Mitochondriální onemocnění ◼ způsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i získané. ◼ Vrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v mitochondriální (mtDNA) ◼ Získané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce, užívání léků či vlivem negativních podmínek prostředí ◼ Poruchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy oxidativní fosforylace ◼ Mutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy 1. Dýchací řetězec 2. ATP syntázu, umožňující syntézu ATP 3. Pyruvátdehydrogenázu- enzym rozkládající pyruvát 4. Krebsův cyklus Příklady mitochondriálních onemocnění ◼ Leberova dědičná optická neuropatie(LHON) ◼ Mitochondriální encephalopathie,laktátová acidóza a iktu podobné příhody(MELAS) ◼ Leighův sy(subakutní nekrotizující encephalomyopatie) ◼ Neurogenní svalová ochablost s ataxií a retinitis pigmentóza (NARP) ◼ Myoklonická epilepsie s „potrhanými“svalovými vlákny(MERRF) Příznaky mitochondriálních onemocnění-obecně ◼ Degenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i kosterních svalů- encephalomyopatie ◼ nespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava, svalové poruchy, poruchy zraku (poškození okohybných svalů nebo zrakového nervu), mozkové ischemie,demence a poruchy pohybu (ataxie). ◼ poruchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvin, jater, slinivky břišní,srdce( kardiomyopatie), vnitřního ucha ◼ někdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes mellitus, častá je laktátová acidóza(nadměrné množství laktátu v těle) Souhrn Podmínky molekulárně genetické diagnostiky ◼ Přesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky ◼ Protokolární postupy – diagnostická kriteria ◼ Informovaný souhlas pacienta ◼ Genetické poradenství – etické aspekty ◼ Spolupráce genetické poradny a klinického pracoviště Molekulárně genetická vyšetření ◼ detekce mutací ◼ vyhledávání asymptomatických přenašečů ◼ vyhledávání přenašeček X-váz.onem. ◼ identifikace jedinců – paternita ◼ testování predispozice k onemocnění s pozdním nástupem příznaků ◼ prenatální diagnostika, PGD ◼ onkogenetika-diagnostika, prediktivní testování Choroby s jednou příčinnou mutací ◼ Huntingtonova chorea ◼ Myotonická dystrofie ◼ Syndrom fragilního X chromosomu ➢ Přímá DNA analýza potvrdí nebo vyloučí onemocnění ➢ pozor - diff. dg. - vyloučení jedné choroby může znamenat nemoc jinou (MD I / MD II) Onemocnění s obtížnou DNA analýzou ◼ Velké geny ◼ Privátní- unikátní mutace v každé rodině ◼ Více zodpovědných genů- NGS Asociované problémy ◼ Presymptomatické testování ◼ Prenatální diagnostika ◼ Možnost diskriminace ◼ Ochrana výsledků genetického vyšetření ◼ Výsledek by nikdy neměla dostat třetí osoba bez souhlasu vyšetřovaného Prenatální diagnostika monogenních onemocnění ◼ Plánované rodičovství ◼ Prekoncepční vyšetření- podmínkou pro prenatální diagnostiku je potvrzení příčiny onemocnění na mol.úrovni u postiženého( kauzální mutace), někdy vazebná analýza v rodině ◼ Invazivní vyšetření v graviditě- CVS, AMC ◼ Alternativa určení pohlaví plodu u onemocnění vázaných na pohlaví pomocí cffDNA v krvi matky- korelace s UZ ! ◼ Indikuje klinický genetik- genetická konzultace Databáze DNA laboraotří v ČR ◼ www. slg.cz ◼ ORPHANET ◼ EDDNAL ◼ GENETESTS ◼ OMIM Multifaktoriální dědičnost ◼ Genetická výbava+zevní vlivy- práh- nemoc ◼ Riziko- odvozené z populačního výskytu jednotlivých onemocnění či vad ◼ Riziko opakování dále závisí na závažnosti postižení,počtu postižených v rodině, pohlaví postižených … Charakteristické vlastnosti multifaktoriální (komplexní) dědičnosti ◼ Onemocnění s multifaktoriální (komplexní) dědičností nejsou monogenní choroby a nevyznačují se mendelovskými typy dědičnosti. ◼ Onemocnění vykazují familiární agregaci, protože příbuzní postiženého jedince pravděpodobněji než nepříbuzné osoby nesou k onemocnění predisponující alely sdílené s postiženým. ◼ Manifestace poruchy (vady) je závislá na přítomnosti nejméně 2-3 nealelických mutovaných genů v genomu, které rozhodují o predispozici k určitým faktorům zevního prostředí. ◼ Nemoc je častější mezi blízkými příbuznými a u vzdálenějších příbuzných se stává méně častou ◼ Ke zjišťování podílu genetických faktorů na fenotypu slouží např. studium dvojčat. Je-li znak podmíněn převážně genetickými faktory, pak MZ dvojčata budou ve znaku vysoce konkordantní. Zásady genet.poradenství v rodech s multifaktoriálním onemocněním ◼ Riziko rekurence u prvostupňových příbuzných postiženého je mnohem vyšší než u vzdálenějších ◼ Nejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti ◼ Riziko rekurence je vyšší: - když je postiženo více příbuzných - při těžší formě postižení nebo ranějším nástupu onemocnění - když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často - při příbuzenských sňatcích Příklady ◼ Rozštěpy neurální trubice ◼ Rozštěpy rtu a patra ◼ Srdeční vady ◼ Pylorostenoza ◼ Vrozená luxace kyčlí ◼ Hypospadie ◼ Diabetes mellitus ◼ epilepsie Rozštěpy neurální trubice ◼ Multifaktorálně dědičná vývojová vada (riziko pro příbuzní I.st. asi 2 - 4%) ◼ BCH screening – AFP v séru matky v 16.t.g. – zvýšená hodnota!!! ◼ Prenat. Dg. UZ vyšetřením ◼ Zvýšená hladina AFP v plodové vodě ◼ Primarní prevence – kyselina listová – cca 0,8 mg denně 3-6 měsíců před početím a do konce 12.t.g. ◼ Populační riziko závisí na stavu výživy obyvatel Rozštěpy rtu a patra ◼ Populační frekvence CL 1/500-1/1000 ◼ Většinou multifaktoriálně dědičná vada ◼ U chromosom. trisomií (+13,+18) ◼ Syndromy asociované s CL/CP/CLP ◼ (van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…) ◼ Prenatální dg. UZ vyšetřením není zcela spolehlivá ◼ Prevence – kyselina listová Vrozené srdeční vady ◼ 0,5 - 1% u živě narozených dětí ◼ Etiologie většinou není jasná ◼ Asi u 3% součást vrozené chromosomové aberace (+21,+13,+18, 45,X, 18q-, 4p-, del 22q11 Di George sy) ◼ Některé syndromy s mendelovskou dědičností jsou spojené se srdeční vadou (Holt-Oram, Williams, Noonan, Ivemark... UZ-prenatální kardiologie-21.t.g. ◼ Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením ◼ Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost ◼ Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) Vrozená pylorostenosa ◼ Vrozené zúžení vrátníku(pylorus),zbytnění hladkého svalstva vrátníku a celého žaludku ◼ Častá VVV dětského věku ◼ Postihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u dívek,nejčastěji je u prvorozených chlapců Vrozená luxace kyčelního kloubu ◼ Mezi postiženými převažují dívky ◼ Nejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů ◼ Příčina vzniku není jednoznačně známá ◼ Patří k nejčastějším VVV Monogenní vs multifaktoriální dědičnost Monogenní choroby ◼ V časném věku ◼ Bez ohledu na prostředí ◼ Někdy ovlivněny pohlavím ◼ Penetrance vysoká ◼ Frekvence nízká Multifaktoriální choroby ◼ Pozdější věk ◼ Kombinace genetických faktorů a prostředí ◼ Postupný rozvoj ◼ Penetrance nekompletní ◼ Frekvence vysoká Teratogeny ◼ Teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod způsobí jeho abnormální vývoj ◼ Může působit jak přímo, tak přes mateřský organismus Lidské teratogeny ◼ Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy) ◼ Chemické (chemikálie, léky) ◼ Biologické (infekce, plísně…) ◼ Metabolické dysbalance (onemocnění matky) Působení teratogenu ◼ Na úrovni molekulární – struktura a funkce nukleových kyselin (genů) a proteinů ◼ Na úrovni buněk – apoptosa, proliferace a migrace ◼ Na úrovni organismu – energetický metabolismus Učinek teratogenu závisí na: ◼ Dávce ◼ Délce působení ◼ Času působení ◼ Genetické výbavě plodu i matky Dávka a délka působení ◼ Jednotlivá dávka v graviditě znamená daleko menší riziko pro plod než dlouhodobé a pravidelné užívání ◼ Nízká dávka má menší vliv jako dávka vysoká – prahový efekt Kritické vývojové periody ◼ Do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“ ◼ 18.-90. den období organogeneze - tj. nejcitlivější období pro vznik VVV ◼ Mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro jednotlivé orgány Jednotlivá kritická období ◼ 3.-6. týden - CNS, srdce ◼ 4.-7. týden - končetiny a oči ◼ Konec 6.-8. týden - zuby ◼ Konec 6.- začátek 12. týdne - patro ◼ Polovina 7.-12. týden - zevní genitál ◼ 4.-12. týden - uši Mezi 5.-7. týdnem - nejvíce senzit.period Záření ◼ Vliv mutagenní ◼ Vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu ◼ Hraniční dávka 0,6 Gy ◼ Teratogenní dávka 2,0 Gy ◼ Běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01Gy Hypertermie ◼ Příčina - hyperpyrexie při infekci, zaměstání ,sauna, slunění ◼ VVV- defekty neurální trubice, mikroftalmie, hypoplasie středové části obličeje, PMR Léky Genetická výbava plodu i matky ovlivňuje: ◼ Placentární transport ◼ Absorpci léku ◼ Metabolismus ◼ Distribuci ◼ Vazbu na receptory ◼ Rozdělení léků pro praxi do kategorií ◼ A ◼ B ◼ C ◼ D ◼ X ◼ Food and Drug Administarion, 1980 A ◼ V kontrolovaných studiích nebylo prokázáno riziko pro plod v I. trimestru ani ovlivnění vývoje plodu v dalším období gravidity ◼ Přípravek se jeví jako bezpečný B ◼ Reprodukční studie na zvířatech neprokazují riziko pro plod, ale chybí kontrolované studie u žen ◼ Reprodukční studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky, které však v kontrolovaných studiích u žen nebyla potvrzeny C ◼ Studie na zvířatech potvrzují teratogenní, embryotoxický či jiný nežádoucí účinek na plod, ale kontrolované studie u žen nejsou ◼ Chybí studie na zvířatech a člověku Přípravek se má podávat opatrně a pouze v případech, kdy benefit pro ženu z jeho podání převyšuje potenciální riziko pro plod D ◼ Je prokázané riziko pro lidský plod Lék je možné podat v situaci, kdy je jeho podání pro ženu nezbytné např. život zachraňující a kdy není jiný bezpečnější lék pro plod k dispozici X ◼ Studie na zvířatech i na člověku jednoznačně prokazují teratogenní účinek Jsou to léky absolutně kontraindikované v graviditě Nejčastěji zmiňované léky s teratogenním účinkem ◼ Thalidomid ◼ Hydantoin ◼ Valproová kyselina ◼ Warfarin ◼ Trimetadion ◼ Aminopterin ◼ Methotrexat ◼ Cyklophosphamid ◼ Retinoidy ◼ Lithium ◼ Antithyreoidika ◼ Androgeny ◼ Penicilamin ◼ Enelapril, Captopril ◼ Antituberkulotika-Streptomycin Thalidomid ◼ Poruchy organogeneze-redukční deformity končetin, vady srdeční, GIT, urogenitálního traktu, orofaciální, mikroocie, defekty CNS ◼ Antiproliferativní působení (t.č. cytostatikum) Hydantoinátový syndrom ◼ Mírná faciální stigmatisace, hypoplasie středové části obličeje, růstová retardace, poruchy chování, mírná MR, hypoplasie prstů, nehtů ◼ Antiepileptika zvyšují obecně riziko VVV asi 3x vyšší riziko při kombinované terapii ale riziko při epi záchvatech je ještě vyšší ◼ Prevence - Acidum folicum Aminopterin a Methotrexat ◼ Antagonista kyseliny listové ◼ Faciální dysmorfie, rozštěpy obličejové, malá dolní čelist, anomálie uší, hydrocefalus, růstová a mentální retardace, aborty Warfarin ◼ Kumarinové antikoagulans ◼ Faciální dysmorfie - hypoplasie nosní chrupavky ◼ Defekty CNS Retinoidy ◼ Rozštěpové vady obličeje, mikrognatie, oční anomálie, dysplasie uší ◼ Vady CNS ◼ Hypoplasie thymu ◼ Defekty končetin Obecná pravidla léčby žen ◼ Pamatovat, že ženy ve fertilním věku mohou být těhotné ◼ Vyhýbat se lékům s prokázaným teratogenním účinkem či se zajistit účinnou antikoncepcí ◼ Volit starší dlouhodobě prověřené preparáty a raději jen monoterapii Infekce ◼ Toxoplasmosa ◼ Rubeola ◼ Cytomegalovirus ◼ Herpes viry ◼ Others (enteroviry, parvoviry, HIV, příušnice, spalničky, syfilis) ◼ TORCH Toxoplasmosa ◼ Riziko fetální infekce a poškození se mění s délkou gravidity 1. trimestr – riziko infekce 4-15%, hrozí ale těžší postižení (encefalitida, hydrocefalus, hepatitis, ascites) 2. trimestr – riziko infekce 30%, postižení těžší až lehké (ložiska v CNS, hydrocefalus, event. příznaky postižení chybí a projeví se později v dětství nejčastěji jako chorioretinitis) 3. trimestr – riziko infekce 60%, děti klinicky po porodu v pořádku ◼ Průkaz akutní toxoplasmosy – Serokonverze nebo podstatný vzestup protilátek (3 týdny odstup) – Positivní IgG při negativním IgM v prvních 2 trimestrech = chronická infekce matky bez rizika pro plod (ve 3. trimestru však nutné ještě došetřit, pro možnost infekce v počátku grav.) – Avidita protilátek (nejčastěji IgG) je vysoká u chronické infekce a vylučuje infekci v posledních 3 měsících. – DNA analýza (PCR) + serologie ◼ Prenatální diagnostika – Dříve vyšetřování protilátek z krve plodu – Nyní PCR a současně UZ sledování plodu Rubeola ◼ VCC (persistující ductus arteriosus, hypoplasie a stenosa arterie pulmonalis, defekty septa, Fallotova tetralogie) ◼ Postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota) ◼ Postižení sluchu ◼ Mentální retardace ◼ Žloutenka, hepatospenomegalie ◼ Prevence – očkování Cytomegalovirus ◼ Primoinfekce či reaktivace latentního viru event. infekce jiným kmenem CMV ◼ Při primoinfekci je riziko přenosu na plod cca 40% a riziko klinického postižení 10- 15%, závažnost různá. ◼ Příznaky – poškození CNS s následnou PMR, IU růstová retardace, hluchota, hepatosplenomegalie ◼ Prenatální diagnostika – serologie, DNA-PCR Varicella zoster ◼ Kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin ◼ Poškození CNS, PMR ◼ Oční vady ◼ Prenatální dg. - serologie, DNA-PCR Metabolické dysbalance ◼ Fetalní alkoholový syndrom (FAS) ◼ Fenylketonurie (PKU) ◼ Cukrovka -Diabetes mellitus (DM) ◼ Hypothyreosa Fetální alkoholový syndrom ◼ Hypotrofie, růstová retardace, PMR ◼ Faciální dysmorfie ◼ VCC ◼ Defekty končetin ◼ Abusus 60g čistého alkoholu den dlouhodobě ◼ Spolupůsobí malnutrice matky, deficit as.folicum, horší lékařská péče... Fenylketonurie ◼ DPM, dědičnost AR, incidence 1/10000 ◼ V důsledku deficitu enzymu fenylalaninhydroxylasy nebo kofaktoru tetrahydrobiopterinu nedochází k přeměně aminokyseliny fenylalaninu na tyrozin. Příznaky – zvracení, zapáchající moč myšinou, suchá světlá pokožka, plavé vlasy, křeče, změny EEG, PMR. ◼ Detekce – novorozenecký screening ◼ Léčba – celoživotní dieta s nízkým obsahem fenylalaninu ◼ Nedodržování diety v graviditě - růstová retardace - mikrocefalie - VCC - mentální retardace Diabetes melitus ◼ Pokud dlouhotrvající metabolická porucha, špatně kompenzovaná a s vaskulárními komplikacemi je riziko VVV pro plod 2-3x vyšší ◼ Diabetická embryopathie – CNS - anencefalie, mikrocefalie – kardiovaskulární a genitourinární VVV – skelet - syndrom kaudální regrese – obličej - rozštěpy, postižení oční ◼ Je-li glykemie před početím a v graviditě udržována v mezích normy, klesá riziko vrozených vad na úroveň běžné populace Genetické poradenství ◼ Primární prevence (prekoncepční porada, na základě anamnézy návrh optimálního postupu) ◼ Sekundární prevence (upravit terapii v graviditě, zajistit specifickou prenatál. diagnostiku) ◼ Krajní řešení - UPT z genetické indikace Doporučení k UPT z genetické indikace ◼ Zákon ČNR č.66/86 a vyhl. MZČSR 75/86 o UPT částka 14 Genetická indikace k UPT ◼ Indikuje erudovaný genetik do konce 24.týdne gravidity Důvody k UPT z genetické indikace ◼ Závažné postižení plodu prokázané metodami prenatální diagnostiky ◼ Závažná dědičná porucha s rizikem postižení plodu nad 10% ◼ Prokázané působení teratogenů a mutagenů na plod (podloženo zdravotní dokumentací!!!) DĚKUJI ZA POZORNOST V případě dotazů mě můžete kontaktovat na adrese soukalova.jana@fnbrno.cz