Základy antimikrobiální terapie 7 • Chinolony • Rifampicin • Fidaxomicin • – Clostridium difficile infection • • • 18. 4. 2023 • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • fluorochinolony • rifampicin • fidaxomicin •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • • Chinolony •Náhodný objev antibakteriálního působení chinolonů při syntéze antimalarika chlorochinu 1962 Þ vedlejší produkty různé deriváty chinolinu - nalidixová kyselina - první chinolonové chemoterapeutikum (v praxi 1964), 70. léta kys. oxolinová, pouze pro IMC •Až do 80 let nebyly chinolony uznávány za potenciálně zajímavou skupinu antibiotik, vhodných k léčbě systémových nemocí •80. léta - fluorochinolony (FQ)-zavedení atomu fluoru v poloze 6 (antibakteriální účinnost 1000x převyšuje účinost kys. nalidixové) •konec 90.let –desfluorochinolony • • - původně pouze močová chemoterapeutika • - později systémový účinek, potencovaná aktivita na G-bakterie • - ještě později další rozšiřování spektra účinku -„respirační“ • fluorochinolony“,anaeroby; zlepšování farmakologických • vlastností, omezování toxických účinků • Základní model - chinolin Mechanismus účinku • •Baktericidní chemoterapeutika (účinek ale není tak razantní jako u antibiotik poškozujících bakteriální membrány) a současně výborný průnik do tkání • •Chinolony selektivně inhibují dva ze čtyř známých druhů bakteriálních topoizomeráz konkrétně bakteriální topoizomerázu II (gyrázu) u G- bakterií a topoizomerázu IV u G+ bakterií, čímž zabraňují replikaci bakteriální DNA a tedy množení bakterií. • •Pozor! bakteriální buňky mají různé mechanismy ke korekci poškozených míst na DNA, dokáží se tedy brzy adaptovat proto se snadno utvoří rezistence k FQ! • •Moderní FQ mají vyváženou aktivitou na oba enzymy – širokospektrý účinek a prevence vzniku rezistence • • Antimikrobní účinnost koreluje • • s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve) • pro dobrý terapeutický účinek by poměr C max/MIC dosáhnout 8-10 • obr Farmakodynamika FQ •Veliký distribuční objem, koncentrace v moči, stolici, žluči, v ledvinách plicích, kostech, neutrofilech a makrofázích obvykle dosahují vyšších než sérových koncentrací. Rovněž pronikají v dostatečné koncentraci přes zanícené meningy. •T1/2 (poločas eliminace) – 3 hodiny i více • •Pozor na subinhibiční koncentrace ve tkáních - nárůst rezistence!!! Přednosti základních FQ •- široké spektrum (zvl. G- bakterie, intracelul.bakterie) •- baktericidní na bakterie v klidové fázi i ve fázi růstu a množení •- výhodná farmakokinetika • dobré vstřebávání z GIT • dobrý průnik do tkání i do buněk • vylučování různými cestami •- dobrá compliance • účinek ~ AUIC, PAE 1-3 hod (G- 2 hod., G+ 1 hod), • brát 2x denně, ne nutně v přesných intervalech •- nízká cena • Nevýhody a rizika FQ •NÚ: GIT obtíže: nauzea, anorexie • alergie • fotosenzibilizace • CNS: závratě, úzkost, insomnie, halucinace, křeče • tendinitidy, ruptury šlach • prodloužení QT, komorová tachykardie • •nelze dětem, gravidním a kojícím ženám •interakce s jinými léky (cytochrom P450, CYPIA2) • theofylin, warfarin, blokátory H2, ... •relativně rychlý vznik rezistence Klasifikace fluorochinolonů • •Chronologicky, podle struktury, spektra…. • •Generace (podle použití) • –- I. Přípravky s omezeným účinkem na G- (močová chemoterapeutika) –- II. Přípravky se systémovým účinkem a potencovanou aktivitou na G- –- III. Přípravky s vyšší aktivitou na G+ (pneumokoky), „respirační FQ“ • - IV. Přípravky s vysokou aktivitou na G +rozšířeným účinkem na • anaeroby…ubývá aktivita na G-, zejména P.aeruginosa I.generace •Hlavní indikace : nekomplikované uroinfekce G – etiologie • •Spektrum: enterobakterie, omezeně P.aeruginosa •Distribuce: omezená, rychlá metabolizace, terapeutické koncentrace pouze v moči • •Zástupci : • •Nefluorované: • Kyselina nalidixová (Negram, Nevigramon), • Kyselina oxolinová (Gramurin, Desurol) • •Fluorované: • Norfloxacin (Nolicin) první fluorovaný chinolon, v současnosti je doporučován pouze k léčbě IMC, dávkování 400mg tbl 2x denně • II. generace •Průlomem ve vývoji chinolonů jako zásadně nové třídy •chemoterapeutik se stala syntéza 6-fluoro-4-chinolonů. Fluorací •uhlíku C6 se výrazně zvýšila antibakteriální účinnost. • •Fluorochinolony představují širokospektrá antimikrobní •chemoterapeutika, určená k léčbě systémových infekcí. • •Parenterální o perorální formy, velmi dobrá biologická •dostupnost, možnost sekvenční terapie • •Spektrum účinku : •enterobakterie, P. aeruginosa, neisserie, hemofily, legionely, •mykoplasmata, chlamydie, stafylokoky… některé i mykobakteria • •Distribuce : systémová, intracelulární průnik • • II. generace – hlavní zástupci • Ciprofloxacin • • - vysoká aktivita na enterobakterie, P.aeruginosa, hraniční na mykoplasmata, chlamydie •- vstřebávání z GIT 50 – 80 % •- biologický poločas 3-5 hod. (aplikace 2 x denně) •- dávkování 200-400 mg i.v. 2x denně, u závažných infekcí až 600 2x denně, v tbl formě 250-500 mg tbl 2x denně, možnost sekvenční terapie •- velký distribuční objem, významný prostup do extravaskulárního prostoru •- vylučování : 3 cestami: ledvinami (tubulární sekrecí) 50 %, žlučí 10 % a střevní exkrecí cca 20 % • II. generace – hlavní zástupci • Ofloxacin (Tarivid, Ofloxin) • - ve srovnání s CIP slabší aktivita na enterobakterie a P.aeruginosa, vyšší na mykoplasmata a chlamydie •- vstřebání z GIT min. 95 % •- delší biologický poločas •- dávkování 200-400 mg tbl. 2x denně, 400-800 mg i.v. Možnost sekvenční terapie •- 90 % se vylučuje v nezměněné podobě močí • Pefloxacin (Abaktal) • - omezené spektrum – nízká aktivita na pseudomonády; mykoplasmata a chlamydie •- dlouhý biologický poločas (aplikace 1 – 2 x denně) •- metabolizován v játrech (na norfloxacin), vysoké hladiny v žlučových cestách, výhodný při renálním selhání •- vyšší výskyt nežádoucích účinků • • II. generace – hlavní zástupci • CIP nejúčinnější (P.aeruginosa) • vstřebávání 50-80 %, t1/2 3-4 hod • částečně metabolizován • vylučování různými cestami • • OFL účinnost téměř jako CIP • vstřebávání 95 %, t1/2 5-7 hod • není metabolizován (méně interakcí) • vylučování močí (méně dysmikrobií) • • PEF nižší účinnost • vstřebávání >90 %, t1/2 8-13 hod • metabolizován na norfloxacin • značný podíl vylučován žlučí • Indikace FQ – konsenzus Konsenzus používání antibiotik III., Chinolony (Subkomise pro antibiotickou politiku, Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP, http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty • ü břišní tyfus a mimostřevní formy salmonelózy ü zoonózy (tularémie, brucelóza apod.) ü prostatitida, IMC způsobené Pseudomonas aeruginosa ü akutní exacerbace chronické bronchitidy ü infekce při cystické fibróze ümaligní otitis externa üdiabetická noha způsobené Pseudomonas aeruginosa • * běžné infekce močových cest * gastroenteritidy, enterokolitidy * infekce žlučových cest (+ profylaxe) * uretritidy (STD) * nozokomiální infekce, sepse III. a VI. generace („respirační“ FQ) •- spektrum: zesílený účinek na G+ koky (pneumokoky), intracelulární bakterie (mykoplasmata a chlamydie) a anaeroby; u některých snížená aktivita na G- (P.aeruginosa) •- vysoký stupeň absorbce ze zažívacího traktu •- vysoké hladiny v plicní tkáni, bronchiálním sekretu, alveolární tekutině •- dlouhý biologický poločas (až 20 hod.) • •Hlavní zástupci : • levofloxacin, moxifloxacin, temafloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, tosufloxacin…. • • III. a VI. generace („respirační“ FQ) • Levofloxacin (Tavanic): •- L- izomer OFL 10 –100 x účinnější než pravotočivá forma •- vyšší aktivita na G+ bakterie, respirační patogeny (cca 2 x vyšší aktivita na pneumokoky) •- dávkování 250-500mg 1x denně v tbl i iv. formě •- vylučován převážně ledvinami • • Moxifloxacin (Avelox): •- dlouhý eliminační poločas •- dávkování 400 mg 1x denně •- částečně Působí i na anaeroby •- metabolizován játry III. a IV. generace - hlavní indikace •- komunitní respirační infekce v oblastech s vysokým stupněm R (makrolidy, penicililiny) •- bakteriální infekce nejasné etiologie (komunitní) •- smíšené infekce (s účastí anaerobů) •- uroinfekce • • •!!! význam pouze v lokalitách s vysokým stupněm R komunitních původců (pneumokoků), rizika šíření R při masivní spotřebě, vysoká cena Rezistence k FQ •Vzniká snadno, už v průběhu léčby – stafylokoky, pseudomonády, kampylobaktery… • •Mechanismy: •- Nejdůležitějším mechanismem v praxi je změna cílového místa, čili •změna aktivního centra bakteriální gyrázy nebo topoizomerázy IV •- snížení permeability buněčné stěny v důsledku změn porinů •- eflux antibiotika •- ochrana gyrázy a topoizomerázy IV pomocí malých proteinů označovaných qnr •- enzymatická modifikace antibiotika. Zde se uplatňuje zejména acetyl-transferáza AAC, je vzácný a může se šířit pomocí plasmidů •Jednotlivé mechanismy rezistence se mohou kombinovat • •Prokázaná rezistence in vitro k nalidixinu je varováním před terapeutickým použitím jakéhokoli dalšího chinolonu! (enterobakterie, salmonely,kampylobaktery…) • Rizika vzniku rezistence k FQ •Vysoká spotřeba,veterinární medicína, velkochovy •Léčba infekcí vyvolaných bakteriem s hraniční MIC (0,5 – 2 mg/l); zejména stafylokoky, streptokoky, enterokoky, P.aeruginosa •Nevhodná dávka a aplikační interval •Dlouhodobé a opakované podávání E. coli 2020 20% K. pneumoniae 2020 44% FQ- závěr • Klady : •- baktericidní účinek •- výhodné farmakologické vlastnosti : biologická dostupnost, •- intraceluární průnik, •- vysoké tkáňové hladiny •- široké spektrum účinku •- dostupnost perorálních i parenterálních forem •- relativně málo nežádoucích účinků a nízká toxicita •- nízká cena (II. generace) • • Zápory : •- snadný vznik rezistence (zkřížené) •- vysoká spotřeba v komunitě • •Bylo prokázáno, že fluorochinolony v nízkých koncentracích akcelerují adhezi kmenů MRSA k.povrchům obsahujícím fibronektin, jako jsou na příklad lidská tkáň nebo zavedené pomůcky a jsou tudíž významným faktorem pro kolonizaci a infekci pacientů těmito kmeny. • • Nežádoucí účinky •pojivové tkáně: tendinitidy, ruptura Achilovy šlachy,artralgie, otoky kloubů, parestézie končetin, svalová slabost, myalgie, ruptura aorty •CNS zmatenost ... halucinace, paranoia poruchy paměti a pozornosti agitovanost, nervozita,úzkost, deprese, suicid. sklony •fototoxicita •hypoglykémie •prodloužení QT, arytmie •dysmikrobie (Clostridium difficile) •poškození/selhání jater Doporučení FDA a EMA • •2015-18 FDA (The Food and Drug Administration)-federální agentura MZ USA, zodpovědná za ochranu a podporu veřejného zdraví •2017-18 EMA (European Medicines Agency), PRAC (výbor pro posuzování rizik léčivých přípravků) • •pozastavit registraci chinolonů 1. generace kyselina nalidixová aj. •vyřadit z indikací FQ následující položky • - nekomplikované uroinfekce • - akutní bakteriální sinusitida (ABS) • - akutní exacerbace chronické bronchitidy (ABECB) • - prevence a léčba průjmu cestovatelů •při preskripci FQ informovat pacienty o rizicích léčby a o NÚ, které jsou důvodem pro okamžité přerušení léčby •Marchant J. When antibiotics turn toxic. Nature. 2018;555(7697):431-3. •Kaur K, et al. Fluoroquinolone-related neuropsychiatric and mitochondrial toxicity: a collaborative investigation by scientists and members of a social network. J Community Support Oncol. 2016;14(2):54-65. •Hangas A, et al. Ciprofloxacin impairs mitochondrial DNA replication initiation through inhibition of topoisomerase 2. Nucleic Acids Res. 2018;46(18):9625-36. • • Rifamyciny •Širokospektrá baktericidní ATB s výrazným účinkem proti mykobakteriím a G+ mikrobům, G- omezeně • -Rifampicin (Benemicin, Eremfat) - G+, G- ,TBC, Mykobacterium avium -Rifabutin (Mykobutin) - Mykobacterium avium -Rifaximin (Normix) – k léčbě cestovatelských průjmů kmeny E. coli, ne proti Salmonella, Shigella, Campylobacter Rifampicin •FK: resorpce úplná – ideálně nalačno, T1/2= 3-4 hod •Pk: vstřebávání z GIT jen nalačno, dobrá distribuce do tkání a do buněk (vazba na bílkoviny plazmy 75-80%) •Metabolizace v játrech, vylučován i močí • •- široké spektrum, především na G+ mikroby (stafylokoky, streptokoky), ale i G- (gonokoky meningokoky) včetně intracelul. patogenů (legionely, brucely, chlamydie). Vyčleněn pro terapii TBC v kombinaci s dalšími léky (nelze volně předepsat). •- dávkování: tbl 150, 300mg. TBC obvykle 450 - 600 mg 1x denně pro léčbu ostatních infekcí 600 -1200mg/den 2-3x denně • Snadný vznik rezistence, nedávat v monoterapii ! •- rezistence: primární vzácná, sekundární se vyvíjí rychle (podávat vždy v kombinaci s jinými antibiotiky) •- NÚ: alergické reakce, trombocytopenie, GIT obtíže, hepatotoxicita, akutní renální selhání, -je silným induktorem cytochromu P450, což může být příčinou řady lékových interakcí (např. s klaritromycinem, doxycyklinem, antikoagulancii, antikonvulzivy…) -Sekrety barví oranžově - Rifampicin razantní účinek slabší účinek především v ECT především v ICT pro léčbu sepsí intracelulární infekce omezený průnik velmi dobrý průnik baktericidní statické peniciliny FQ makrolidy cefalosporiny rifampicin linkosamidy aminoglykosidy tetracykliny vankomycin chloramfenikol Antibiotika Fidaxomicin •Objeven 1991: z půdní aktinomycety Dactylosporangium aurantiacum •Váže se na β´podjednotku DNA-dependentní-RNA-polymerázy. • • • • • • • • •Úzké spektrum: jen G+: Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bifidobacterium spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp. •PK: nevstřebává se z GIT → minimum nežádoucích účinků •Použití: klostridiová kolitida (Clostridium difficile) • baktericidní vůči CD + zabrání tvorbě toxinů i sporulaci •Dávkování pro terapii CDI : 200 mg tbl 2x denně na 10 dnů Výsledek obrázku pro fidaxomicin makrocyklické ATB Postantibiotická kolitida pseudomem.jpg Postantibiotická kolitita • = průjmové onemocnění po podání antibiotik • •AAC: antibiotic-associated colitis •AAD: antibiotic-associated diarrhea • •Etiologická agens mohou být různá: • •Clostridium difficile: CDAD: Clostridium difficile-associated disease – Clostridium difficile-associated diarrhoe – CDI: Clostridium difficile infection • •Staphylococcus aureus •Clostridium perfringens •Klebsiella oxytoca •Salmonella spp. •G-rezistentní tyčky •Candida spp. •…nebo jen dysmikrobie stau_03 esco_02 casp_01 • –= onemocnění, která způsobuje Clostridium difficile – –průjem vyvolaný toxigenním kmenem CD objevující se několik hodin –po první aplikaci antibiotik nebo až 6- 8 týdnů po ukončení –antibiotické léčby – –Zdroj : residuální nebo exogenní (30-40% pacientů v nemocnici a 5- 10% v komunitě je kolonizovaných kmenem CD) –Podmínkou stanovení této diagnózy je určení etiologie (průkaz agens, průkaz toxinu, popř. kolonoskopie) –Příčinou nemoci je nejčastěji předchozí léčba antibiotiky někdy terapie –cytostatiky či operace Clostridium difficile infection (CDI) Clostridium difficile v číslech – Evropa •Nejčastější příčina akutních průjmů v komunitě i nemocnicích •V nemocnicích 8. nejčastější nozokomiální infekce ( v USA 1. !) •V nemocnicích 2-4 x častější příčina infekce než MRSA •V souvislosti s antibiotickou léčbou 7-10 vyšší riziko CDI •Cca případů 175 000/rok v EU •3 000 úmrtí v souvislosti s CDI ( USA 15 – 20 000 ) •Náklady na léčbu a péči 3 miliardy € / rok Planche TD et al.Lancet Infect Dis. 2013 ECDIS-net Doporučené postupy CDI •- 2013-4: EU guidelines •Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. ESCMID: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). CMI 2014;20(Suppl 2):1-26. -2014: České DP: •- Beneš J, Husa P, Nyč O, Polívková S. Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile • - 2022 Beneš J, Stebel R, Musil V, Krůtová M, Vejmelka J, Kohout P. Aktualizovaný doporučený postup pro léčbu nemocných s kolitidou vyvolanou Clostridioides difficile. Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP, vydán 20. 9.2022. (pdf) • Predisponující faktory CDI •Antibiotická léčba • v průběhu léčby 7-10x vyšší riziko vzniku CDI • po ukončení přetrvává 3x vyšší riziko recidivy (2- 3 měsíce) • Vysoké riziko: chinolony, cefalosporiny, širokospektré peniciliny, klindamycin • Nízké riziko: aminoglykosidy, kotrimoxazol, penicilin, tetracykliny, tigecyklin • Výskyt CDI i po přípravcích in vitro účinných (glykopeptidy) • •Věk • > 65 let = 5 - 10x vyšší incidence • •Přidružené chronické nemoci • chronické renální onemocnění, onkologické onemocnění, • stavy spojené se snížením imunity… • •Hospitalizace • sdružuje několik rizikových faktorů • nozokomiální přenos q • 33 Klinický obraz CDI • - akutní průjmové onemocnění (nespecifické) • • - akutní průjmové onemocnění + meteorismus, bolesti břicha, subileus, leukocytóza • (smrtnost 10-15%) • • - toxické megakolon • (smrtnost 30-50 %) • • • megacolon Symptomatologie CDI •Klinické projevy: •Široké spektrum příznaků, nejčastěji 5.-10. den léčby •antibiotiky •Profuzní průjem, někdy i s hlenem a krví (50 – 60 %), •febrílie (20- 30 %), bolesti břicha, meteorismus, někdy •susp. inkontinence (jen malé porce stolice), nausea, •anorexie, okultní krvácení, hypalbuminémie, •dehydratce, celkové vyčerpání, apatie peritoneální •dráždění, toxické magakolon, perforace, sepse, •septický šok • • •Příčiny rozdílných klinických projevů infekce CD: •Rozdílné faktory virulence CD •Rozdílné rizikové faktory nemocného (komorbidity) • • • • Pseudomembranous Colitis Stage 1 Těžká forma CDI • • definována jako přítomnost alespoň jednoho z příznaků : • •horečka >38,5 °C •zimnice a třesavky •hemodynamická nestabilita včetně septického šoku •známky peritonitidy •paralytický ileus •leukocytóza > 15.000 x 106/l •posun doleva (> 20 % tyčí v diferenciálu leukocytů) •vzestup kreatininu v séru (>50 % nad normál) •vzestup hladiny laktátu v séru •pseudomembranózní kolitida zjištěná koloskopicky •rozpětí tračníku prokázané zobrazovacím vyšetřením • •+ věk ≥ 65 let, závažné komorbidity a/nebo závažná porucha imunity • ATLAS – klinický skórovací systém pro CDI Hodnotí 5 rizikových faktorů v okamžiku stanovení diagnózy CDI •A = Age (věk) •T = Treatment with systemic antibiotics •L = Leukocyte count •A = Albumin •S = Serum creatinine • • Parametr 0 bodů 1 bod 2 body Věk < 60 let 60-79 let ≥80 let ATB v průběhu CDI Ne -- Ano Leukocytóza < 16.000 16.000 – 25.000 > 25.000 Albumin >35 g/l 26-35 g/l ≤ 25 g/l Sérový kreatinin ≤ 120 μmol/l 121-179 μmol/l ≥ 180 ųmol/l Chopra et al, IDSA, 2010 Hodnocení klinického stavu Vytvořený pro studii s fidaxomicinem ke zhodnocení účinnosti léčby (967 pacientů) Hodnota ATLAS jako prediktor úmrtí • jednoduchý klinický systém k určení závažnosti CDI • • • • • • • • • medián bodů u zemřelých pacientů = 6, u přeživších <5 38 C:\Users\sylvia\Pictures\Paper_4263_abstract_2900_0.gif Lehká CDI Středně těžká CDI Těžká CDI Fulminantní CDI Chopra et al, IDSA, 2010 Rekurence • - Relaps (mikroby či spóry zůstaly v GIT) • - Recidiva (nová infekce z vnějšího prostředí) • •Vysoká vnímavost k rekurenci trvá, dokud se neobnoví mikroflóra v GIT • Obvykle do 2-3 měsíců po předchozí atace • • • Pravděpodobnost po primární atace 20-35% • Pravděpodobnost po 1. rekurenci 45-65 % • McFarland LV, Am J Gastroenterol 2002;97:1769-75 • • Diagnostika CDI •Diagnostiku provádět jen při klinickém podezření na CDI, ne u •bezpříznakových osob! • - akutní enterokolitida s anamnézou předchozí ATB léčby • - rozvoj průjmového onemocnění v průběhu hospitalizace • - klinické projevy slučitelné s CDI u hospitalizovaných pacientů • (meteorizmus, subileózní stav, leukocytóza…) •Nevyšetřovat preventivně asymptomatické pacienty, netestovat opakovaně vzorky od jednoho pacienta, nevyšetřovat po ukončení léčby (jako test úspěšné léčby) • Laboratorní – mikrobiologická •pro diagnostiku střevních infekcí vyvolaných CD je zásadní průkaz toxinů Endoskopická – kolonoskopie, sigmoideoskopie • nespecifická, pokud není plně rozvinutý obraz PMC • Radiografická – nativní RTG břicha, CT, UZ • průkaz zánětlivého rozšíření střevní stěny, dilatace střevních kliček • a ev. perforace střev Odběr, transport, uchovávání vzorku •- odběr minimálně 2 ml stolice do kontejneru • •- rychlý transport do laboratoře, optimálně do 2 hodin (labilita toxinů) • •- pokud nelze, uchovat při chladničkové teplotě 5ºC (max. 48 hod) • •- pro dlouhodobé zachování aktivity toxinů nutné zmrazení na -70ºC • • Laboratorní diagnostika •- Průkaz toxinů - vyšetřovat oba toxiny! –vysoce specifické, ale senzitivita 60-80% – •- Průkaz GDH glutamát dehydrogenáza (specifický antigen) –vysoká negativní prediktivní hodnota – •- Kultivace –2-3 dny, citlivost 99% – •- PCR •Amplifikační testy nukleových kyselin 16S RNA, geny toxinů (tcdB), GDH geny C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE TECHLAB® C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE Rychlá membránová enzymová imunoanalýza Laboratorní diagnostika - interpretace Průkaz GDH Průkaz toxinů Interpretace + + CDI potvrzeno. Léčit, izolovat, hlásit! + - CDI možné. Doplnit kultivaci či endoskopii. Izolovat a léčit dle klinického stavu či upřesnujícího výsledku z laboratoře. - + Chyba metody. Opakovat vyšetření. - - Nejde o CDI. Terapie CDI Metronidazol: levný, běžně dostupný, ne zcela spolehlivý, nástup účinku do 3-5 dnů → vhodný jen pro lehké formy CDI Významné riziko rekurencí! Vankomycin: orální podání → nevstřebává se, bez NÚ, spolehlivější než MET; nástup účinku do 2-3 dnů. Významné riziko rekurencí lze snížit postupným vysazením ale hrozí riziko VRE! Kombinace MET + VAN: dobrá účinnost, ale vysoké riziko rekurencí Fidaxomicin: úzkospektrý , nevstřebává se z GIT, nástup účinku obvykle do 24 hod, rekurence vzácné! MET ˂ VAN ˂ FDX Probiotika: Neúčinná v léčbě CDI (vyjma S. boulardii), částečně účinná v prevenci! Terapie CDI •Další léčebné možnosti: •Rifaximin •Teikoplanin •Tigecyklin •Saccharomyces boulardii (probiotikum) •Infuze Ig •Fekální bakterioterapie (sonda nebo klysma) • •Obecně: -Pokud možno přerušení antibiotické léčby, nebo náhrada méně rizikovým přípravkem - -Náhrada tekutin a elektrolytů - -Neléčit kolonizaci - -Nepoužívat přípravky tlumící peristaltiku - • • Která ATB vyvolávají CDI? •klindamycin, aminopeniciliny, cefalosporiny 2.-3., FQs • •Spektrum účinku (na střevní bakterie) • Gram+ Gram- anaerobi C. difficile •klindamycin (+) - + (+) •ampicilin + (+) (+) - •amoxicilin + (+) (+) - •cefuroxim (+) + - - •ceftriaxon (+) + - - •ciprofloxacin - + - - • •ne nutně širokospektrá ATB •klindamycin vs. ciprofloxacin: rozdílné cílové mikroorganismy • Která ATB jsou relativně bezpečná? •1) Ta, která míjejí GIT •G-PEN, PIP, CTZ, IMI, MER, GPs, AGs, COL, DAP, OFL/LEV, TMP • •2) Ta, která pronikají do GIT, ale usmrcují i C. difficile •MET, DOX, TIG, CLMF, ... (RIF) • • • • •3) Ta, která pronikají do GIT, ale střevní bakterie jsou rezistentní •? COT, makrolidy ?? • • • • Khanna S. Do tetracyclines have the potential to reduce the risk of Clostridium difficile infection? Expert Rev Anti Infect Ther. 2018;16(3):183-185. ... což nebrání riziku kandidové kolitidy Wieczorkiewicz JT, et al. Fluoroquinolone and Macrolide Exposure Predict Clostridium difficile Infection with the Highly Fluoroquinolone- and Macrolide-Resistant Epidemic C. difficile Strain BI/NAP1/027. AAC 2015;60(1):418-23. Prevence CDI v nemocnici •Omezení spotřeby antibiotik • •Striktní stanovení pravidel a dodržování epidemiologických •opatření v případě výskytu průjmových onemocnění •(maximální pozornost přenosu rukama personálu, odpovídající •hygienická údržba prostředí, nutnost užití sporicidních •přípravků, desinfekční látky s obsahem hypochloridu nebo •aldehydů) … • • C:\Users\sylvia\Pictures\HandsHygiene_Logo_1%201.jpg Časté mytí rukou a chronický strach ze špíny, bakterií a různých infekcí…