Endogenní opioidní systém Historie opia v kostce • První písemná zmínka o máku se objevuje na sumerských tabulkách z 3. tisíciletí př. n. l., kde se pro něj používá znak, který znamená „radost“. • Egyptské opium, zvané též thébské, dosahovalo nejvyšší kvality z celé středomořské oblasti • Homér : „dává zapomenout na všelikou strázeň“ • Mák byl od pradávna spojován s bohyní plodnosti Démétrou. • Bezdětné manželky nosily brože a jehlice ve tvaru makovice. • Zamilovaní třeli suché listy máku a podle praskotu hádali budoucnost svého vztahu. • V Římě se opium s velkou oblibou používalo k euthanasii. Euthanasie byla pokládána za doklad morální velikosti: • „z darů, kterými může příroda obšťastnit člověka, není většího, než včasná smrt“ • (Plinius Starší, Nat. Hist.) Co je „endogenní opioidní systém“? • Systém endogenních látek s afinitou k opioidním receptorům • CNS (mozkový kmen, thalamus, hypothalamus, limbický systém, mícha) i mimo CNS (periferní smyslová nervová vlákna, nemyelinizovaná C a myelinizovaná A vlákna, buňky imunitního systému) • Homeostatické a další funkce • Bolest Endogenní opioidní peptidy Endogenní opioidní peptidy • Endorfiny • Enkefaliny • Dynorfiny • Endomorfiny Prekurzorové peptidy • POMC • Preproenkefalin • Preprodynorfin Opioidmotif Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met/Leu) Opioidní receptory - DOR –  opioidní receptor - KOR –  opioidní receptor -MOR –  opioidní receptor -NOR – N/OFQ opioidní receptor Endorfiny - Alfa, beta, gama a delta - Hypofýza/hypothalamus a jinde - Namáhavé cvičení/fyzická aktivita, bolest, orgasmus - Analgezie a pocity „pohody“ - Mobilizace imunitního systému? - Tvorba emočních vazeb - Příjem potravy - Stejný účinek při bolesti ale jiný při stresu  /  Enkefaliny - Met-/Leu- Místa CNS související s vnímáním bolesti, chováním, motorickou kontrolou a neuroendokrinními funkcemi - T buňky, makrofágy, žírné buňky - Vzrušení, fyzická námaha, sexuální aktivita, strach  /  Dynorfiny - A a B - Periaqueduktální šedá hmota, prodloužená mícha - Části míchy podílející se na přenosu bolesti - Hypothalamus, hipokampus, mesencephalon - Mechanická a termální hyperalgezie  /  Endomorfiny - 1 a 2 - Heterogenní distribuce v CNS - Antinocicepční funkce - Vazodilace zprostředkovaná NO  Nociceptin/orfanin FQ - Hipokampus, mozková kůra, mícha - Spouští hyperalgesii a allodynii obrácením opioidy indukované analgesie - Chování, drogová závislost - Kardiovaskulár – hypotenze/bradykardie NOP Fyziologické funkce EOS - Stres – vazba b-endorfinu a ACTH = spojitost obou systémů - (+) příjem potravy, vliv na „chutnost“ potravin - (-)/(+) příjem tekutin v závislosti na koncentraci - GIT – inhibice uvolnění neurotransmiterů – obstipace/snížení motility - Renální funkce (-) – inhibice diurézy (), (-)resorpce vody () - Paměť - Emoce, nálada (+) až euforický účinek - Sexuální chování – spíše (-), (-) socio-sexuální interakce ALE zvyšují sexuální vzrušení a motivaci - Porod? Fyziologické funkce EOS - Respirace - Potlačení aktivity respiračních neuronů – bradypnoe? - Respirace ve stresových podmínkách, protektivní funkce při hypoxii a hyperkapnii - Kardiovaskulární funkce - Všeobecně inhibiční - Snižují TF a TK ALE záleží na situaci! - Imunitní funkce - Duální účinek v závislosti na řadě faktorů - Možná protekce před nádorovými onemocněními? Endokanabinoidní systém Fyziologie endokrinního systému (dle Borona) • Systémy komunikace a koordinace • Chemická signalizace se děje endokrinně, parakrinně nebo autokrinně • Endokrinní žlázy • Parakrinní faktory (působky) • Hormony mohou být peptidy, deriváty aminokyselin nebo metabolity cholesterolu • Hormony mohou cirkulovat volné nebo vázané na proteiny • Imunometody umožňují precizní stanovení cirkulujících hormonů • Účinek hormonů může být synergický (komplementární) nebo antagonistický • Endokrinní regulace se děje zpětnovazebným mechanismem • Endokrinní regulace může zahrnovat hierarchické stupně kontroly • Adenohypofýza reguluje reprodukci, růst, energetický metabolismus a stresovou odpověď • Neurohypofýza reguluje vodní bilanci a kontrakce uteru • Specializované buňky produkují, skladují a sekretují peptidické hormony • Peptidické hormony se váží na povrchové buněčné receptory a aktivují systémy přenosu signálu (cAMP, PLC, PLA2, GC, rTK, TKaR) • Některé hormony jsou odvozeny od tyrosinu a tryptofanu • Hormony odvozené od AMK s výjimkou hormonů štítné žlázy působí prostřednictvím povrchových receptorů • Cholesterol je prekurzor pro syntézu steroidních hormonů • Steroidní hormony působí přes cytosolové/jaderné receptory a regulují genovou expresi • Hormony štítné žlázy se váží na jaderné receptory a regulují metabolismus • Steroidní hormony i hormony štítné žlázy mají i negenomické účinky • Růstový hormon je sekretován somatotropními buňkami adenohypofýzy a je hlavním endokrinním regulátorem růstu • RH je rodinou hormonů s překrývajícími se účinky • Somatotropní buňky sekretují RH v pulzech • Sekrece RH je pod přímou kontrolou somatostatinu a somatoliberinu • RH a IGF-1 zpětnovazebně ovlivňují sekreci RH • Krátkodobý účinek RH je antiinzulínový (diabetogenní) • Dlouhodobý účinek je RH je zprostředkován IGF-1 • IGF-1 je hlavním mediátorem zprostředkujícím růstové účinky GH • IGF-2 působí méně závisle na RH • Rychlost růstu kopíruje plasmatické hladiny IGF-1 s výjimkou časných a pozdních životních stádií • Hormony štítné žlázy, steroidní hormony a inzulín rovněž ovlivňují růst • Muskuloskeletální systém odpovídá na růstové stimuly osy GHRH-RH-IGF- 1 • T4 a T3 jsou syntetizovány iodinací tyrosinových zbytků thyreoglobulinu a jsou skladovány ve formě molekul thyreoglobulinu ve folikulech • Folikulární buňky přijímají iodidovaný thyreoglobulin, hydrolyzují jej a uvolňují T3 a T4 do krve • Periferní tkáně deiodinují T4 na T3 • Hormony štítné žlázy působí přes jaderné receptory • Hormony štítné žlázy mají rovněž negenomické účinky • Hormony štítné žláty zvyšují BMR • Hormony štítné žlázy jsou esenciální pro normální růst a vývoj • TRH z hypothalamu stimuluje thyreotropní buňky adenohypofýzy k sekreci TSH, který stimuluje syntézu T4 a T3 • T3 zpětněvazebně inhibuje sekreci TSH • Kortizol je primární glukokortikoid • Zona fasciculata konvertuje cholesterol na kortizol • Kortizol se váže na cytosolický receptor, který je translokován do jádra a ovlivňuje genovou expresi • Kortikoliberin hypothalamu stimujuje adenohypofýzu k sekreci ACTH, který stimuluje sekreci kortizolu • Kortizol vykazuje negativní zpětněvazebný efekt na CRH a ACTH • Stres stimuluje sekreci kortizolu prostřednictvím vyšších CNS center • Mineralokortikoid aldosteron je primárním regulátorem ECV a Na • Buňky zona glomerulosa syntetizují aldosteron z cholesterolu přes progesteron • Aldosteron stimuluje Na+ reabsorpci a K+ exkreci • Angiotenzin II, K+ aACTH stimulují sekreci aldosteronu • Aldosteron vykazuje nepřímou negativní zpětnou vazbu na osu reninangiotenzin zvýšením efektivního cirkulačního objemu a snížením plasmatické koncentrace K; • Dřeň nadledvin spojuje endokrinní systém a sympatický nervový systém • Pouze chromafinní buňky dřeně mají enzym pro syntézu adrenalinu • Katecholaminy se váží na alfa a beta adrenergní receptory na buněčných membránách a působí prostřednictvím heterotrimerních G proteinů • Osa CNS-adrenalin zajišťuje integrovanou kontrolu mnoha funkcí (cvičení, hypoglykémie) • Langherhansovy ostrůvky jsou endokrinní i parakrinní tkání • Inzulin doplňuje energetické zásoby ve svalech, játrech a tukové tkáni • Beta buňky syntetizují a sekretují inzulín • Glukóza je hlavním regulátorem sekrece inzulínu • Metabolismus Glu (Gal, Man) v beta buňkách ovlivňuje sekreci inzulinu • Nervové a humorální faktory modulují sekreci inzulínu • Inzulínový receptor je receptorový tyrosinkináza • Vysoké hladiny inzulinu vedou k downregulaci inzulinových receptorů • V játrech inzulin stimuluje konverzi Glu na glykogen nebo TAG • Ve svalech inzulín zprostředkovává příjem Glu a její uchovávání ve formě glykogenu • V adipocytech stimuluje inzulin uptake Glu a její konverzi na TAG • Pankreatické alfa buňky sekretují glukagon jako odpověď na AMK • Glukagon působící prostřednictvím cAMP zvyšuje syntézu Glu v játrech • Glukagon zvyšuje oxidaci tuků v játrech, což může vést ke ketogenezi • Somatostatin inhibuje sekreci RH, inzulinu a dalších hormonů • GIT, ledviny a kosti regulují homeostázu vápníku a fosfátů • Kortikální kost a trabekulární kost jsou dva hlavní typy kostí • Extracelulární matrix představuje prostředí pro nukleaci krystalů hydroxyapatitu • Remodelace kostní tkáně je závislá na souhře osteoblastů a osteoklastů • Plasmatická hladina Ca2+ reguluje syntézu a sekreci PTH • Hyperkalcémie inhibuje syntézu a sekreci PTH • PTH receptor je spřažený s G proteinem a adenylátcyklázou a PLC • V ledvinách PTH stimuluje reabsorpci Ca2+, exkreci fosfátů a 1-hydroxylaci 25-OHD • V kostech stimuluje PTH kostní formaci nebo resorpci • Aktivní formou vitamínu D je jeho 1,25-dihydroxymetabolit • Vitamin D přes působení v tenkém střevě a ledvinách zvyšuje kalcémii a stimuluje mineralizaci kostní tkáně • Ca v potravě snižuje, zatímco fosfáty zvyšují, hladiny PTH a 1,25-D • Kalcitonin inhibuje osteoklasty, ale jeho efekt je krátkodobý • Pohlavní hormony stimulují kostní formaci, glukokortikoidy kostní resorpci Cell-based model of coagulation