Protiproudový systém Řízení činnosti ledvin doc. MUDr. Markéta Bébarová, Ph.D. Fyziologický ústav Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Transport vody v tubulech GFR 180 l/den UFR ~1 l/den UFR 0.5 l/den (1400 mosm/l) az UFR 23.3 l/den l 0201 (30 mosm/l) 0.02 J Proximal i Loop of tubule 1 Henle Collecting i tubule Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology výrazná sekrece v porovnání s H20 výrazná reabsorpce v porovnání s H20 ,SARV*A Transport vody v tubulech Proximální tubulus Voda se pohybuje po osmotickém gradientu vytvořeném intenzivním pohybem solutů směrem z tubulu do intesticia. Transport vody je ulehčován přítomností vodních kanálů v apikálních membránách buněk (protein akvaporin 1, není ovlivňován ADH!). Z proximálního tubulu vytéká izoosmotická tekutina o značně sníženém objemu vůči ultrafiltrátu - resorbováno bylo 60-70 % solutů i vody. i Transport vody v tubulech Henleova klička 1) tenké sestupné raménko - pasivní resorpce vody osmózou 2) tlusté vzestupné raménko - nepropustná pro vodu, ale intenzivní resorpce solutů Z tlusté části Henleovy kličky vytéká hypotonická tekutina o značně sníženém objemu vůči ultrafiltrátu. Transport vody v tubulech Distální tubulus 1) první úsek - analogie tlustého raménka Henleovy kličky -poměrně nepropustný pro vodu, resorpce solutů (resorpce Na+ zde regulována aldosteronem, tedy proměnlivá) 2) další část - analogie kortikální části sběrného kanálku -voda resorbována v závislosti na hladině ADH (akvaporin Tonicita vytékající tekutiny závisí na aktuální hladině ADH, může být až izotonická (závisí na tonicitě okolí, kůra izotonická). Transport vody v tubulech Sběrný kanálek 1) kortikální úsek - voda resorbována v závislosti na hladině ADH (akvaporin 2), izotonicita okolního intersticia 2) medulární úsek - voda resorbována v závislosti na hladině ADH (akvaporin 2), hypertonicita okolního intersticia Tonicita vytékající tekutiny závisí na aktuální hladině ADH, může být až hypertonická (závisí na tonicitě okolí, dřeň hypertonická); v nepřítomnosti ADH ale výrazně hypotonická. Protiproudový systém ledvin Protiproudový systém ledvin 3 Countercurrent exchange (heat) in loop Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Protiproudový systém ledvin Protiproudový systém ledvin 400 400/7^00 200 400 600 800 Watertight Naď ' - HMaCl 600 I 400 I 600 NaCl - - - - NaCl 800 I 600 I 800 NaCl 1000 1000 VI000/ 800 1000 1200 5 Co u intercurrent multiplier (Henle's loop) 600 800 1000 H-,0 600 600 800 t 600. 800 600 800 1000 mosm/kgH20 1200 4 Countercurrent exchange (water) in loop (e.g. vasa recta) Despopoulos, Color Atlas of Physiology © 2003 Protiproudový systém ledvin Vznik hyperosmolarity dřeně - role Henleovy kličky 1) Aktivní transport Na+ a kotransport Na+ s K+ a Cľ z tlusté vzestupné části Henleovy kličky - gradient až 200 mOsm/l 2) Neprostupnost vzestupného raménka Henleovy kličky pro H20 Thick ascending loop of Henle Renal interstitial fluid f Tubular cells Paracellular diffusion Tubular lumen (+8 irnV) Na+, K+ Na- ■Ch ten H+—N / » / \ -<-^—wT K+ Guyton & Hail. Textbook of Medical Physiology diuretika (napr. furosemid) Protiproudový systém ledvin Vznik hyper osmo la rity dřeně - role Henleovy kličky 1) Aktivní transport Na+ a kotransport Na+ s K+ a Cl" z tlusté vzestupné části Henleovy kličky - gradient až 200 mOsm/l 2) Neprostupnost vzestupného raménka Henleovy kličky pro 3) Prostupnost sestupného raménka Henleovy kličky pro H20 H20 Guy ton & Hall. Textbook of Medical Physiology Protiproudový systém ledvin Vznik hyperosmolarity dřeně - role Henleovy kličky 1) Aktivní transport Na+ a kotransport Na+ s K+ a Cl" z tlusté vzestupné části Henleovy kličky - gradient až 200 mOsm/l 2) Neprostupnost vzestupného raménka Henleovy kličky pro H20 3) Prostupnost sestupného raménka Henleovy kličky pro H20 300 300 300 300 300 300 r, 300 300 300 300 (''200 300 400__200 — — — ~ 300 © 400 "" 400 300 400 j I 200 400 400 300 300 300 200 400 400 200 Guyton &Hall. Textbook of Medical Physiology Protiproudový systém ledvin Vznik hyperosmolarity dřeně - role Henleovy kličky 300 300 0 300 400 400 400 300 ^1 @ 300 400 400 400 350 ^ 150 500^_300 500 /300 300 350 350 150 500 500 300 500 500 300 Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Repeat Steps 4-6 300 300 700 700 500 1000 1000 800 J 1200 1200 1000 Protiproudový systém ledvin Vznik hyperosmolarity dřeně - role vasa recta Efferent arteriole Afferent arteriole Interlobular artery Juxtamedullary glomerulus Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition Protiproudový systém ledvin Vznik hyperosmolarity dřeně - role vasa recta Vasa recta Interstitium mOsm/L mOsm/L 300 600 900 1200 Guy ton & Hall. Textbook of Medical Physiology Protiproudový systém ledvin Vznik hyperosmolar!ty dřeně - role močoviny 100% remaining U 100% remaining paSIVně remaining Outer H20-<—f-j medulla ,,, , , Inner dale pro vystup meduiia urey neprostupné i i i 300 3CC \/V^''>-..... \ 500 ^/55t Urea I 20% remaining facilitovaná difúze (přes UT-A1 -regulováno ADH) Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Protiproudový systém ledvin Vodní diuréza vzniká po vypití většího množství hypotonické tekutiny začíná cca 15 min po požití, maxima dosahuje asi za 40 min samo požití -> malý j, sekrece ADH resorpce vody -> j, osmolarity plazmy -osmoreceptory hypotalamu -» významný j, sekrece ADH -> j, resorpce vody v tubulu -> t diurézy Vodní diuréza vzniká po vypití většího množství hypotonické tekutiny stav, kdy je v čase přijato větší množství vody než lze vyloučit (maximální diuréza cca 16 ml/min) hypotonická tekutina z plazmy vstupuje do buněk otok buněk až příznaky otravy vodou (křeče, kóma až smrt v důsledku otoku mozkových buněk) může vzniknout i iatrogenně - při neomezení příjmu vody po aplikaci exogenního ADH či jeho zvýšené sekreci v odpovědi na neosmotické Otrava vodou podněty (např. chirurgické trauma) Osmotická diuréza vzniká při přítomnosti většího množství neresorbovaných solutů v renálních tubulech neresorbované soluty (např. glukóza u diabetes mellitus) v proximálním tubulu -» osmotický efekt - voda zadržována v tubulu transepiteliální gradient pro Na+ klesá (Na+ v tubulu ve větším množství vody) -» zástava jeho resorpce v Na+ proximálním tubulu -» Na+ zadržováno v tubulu - další osmotická nálož další zadržování vody v tubulu i Osmotická diuréza - vzniká při přítomnosti většího množství neresorbovaných solutů v renálních tubulech - více izotonické tekutiny s větším celkovým obsahem Na+ do Henleovy kličky pokles resorpce solutů v ascendentním raménku po dosažení hraničního koncentračního gradientu pro resorpci Na+ snížení hypertonicity dřeně - více tekutiny teče i dalšími částmi tubulu + pokles hypertonicity dřeně snížení resorpce vody i ve sběrném kanálku -» zvýšená diuréza, moč se zvýšeným obsahem solutů Řízení činnosti ledvin Řízení průtoku krve ledvinami Proximal convoluted tubule Distal convoluted tubule Loop of Henle, thin descending limb Collecting duct Inner medulla Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition Řízení průtoku krve ledvinami 1) Myogenní autoregulace 2) Nervová regulace 3) Humorální regulace 600 ^ 400 £ 200 Renal blood flow Glomerular filtration 70 140 210 Arterial pressure (mm Hg) Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition Řízení průtoku krve ledvinami 1) Myogenní autoregulace - dominuje o 12 - - udržováním stabilního o tZ 10 - průtoku při různých 'Ě 8 - systémových tlacích _o ó - zajišťuje stabilní 8 4 - činnost ledvin (stabilní tu u 2 - tlak v glomerulech a tedy i 0 - glomerulární filtrace) i~ i i-1-1-r 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Perfusion pressure (mm Hg) Řízení průtoku krve ledvinami 2) Nervová regulace - podřízena potřebám systémového oběhu - průtok ledvinami tvoří 25 % srdečního výdeje -ovlivňuje TK - sympatikus - noradrenalin lehká zátěž (emoční i fyzická) + vzpřímená polohy těla ->■ t sympatického tonu ->■ t tonu v. aff. i eff. ->■ 4-průtoku ledvinami, ale bez snížení GFR (t FF) sympatický tonus významně t během anestézie, vlivem bolesti, vážného krvácení, ischemie mozku apod. (GFR už pak může i) u zdravých osob - minoritní význam Řízení průtoku krve ledvinami 3) Humorální regulace - podílí se na řízení systémového tlaku a řízení tělesných tekutin - noradrenalin, adrenalin (z dřeně nadledvin) -»• konstrikce aff. a eff. arterioly ->• 4- průtok krve ledvinami a GFR v souladu se t aktivitou sympatiku (význam tedy malý s výjimkou vážných stavů, např. závažného krvácení) Řízení průtoku krve ledvinami Humorální regulace - podílí se na řízení systémového tlaku a řízení tělesných tekutin - noradrenaline adrenalin (z dřeně nadledvin) konstrikce aff. a eff. arterioly -» i průtok krve ledvinami a GFR - endotelin konstrikce aff. a eff. arterioly -» i průtok krve ledvinami a GFR uvolňován lokálně z poškozeného endotelu (fyziologicky význam při hemostáze; patologicky je jeho hladina zvýšena např. při preeklampsii, akutním selhání ledvin, chronické urémii) Řízení průtoku krve ledvinami Humorální regulace - podílí se na řízení systémového tlaku a řízení tělesných tekutin - NO (z endotelu) kontinuální bazální produkce -» vazodilatace v ledvině -» stabilní úroveň průtoku krve ledvinami a GFR - prostanglandiny (PGE2, PGI2), bradykinin -> vazodilatace fyziologicky minoritní význam omezují vliv vazokonstrikčních působků, což zabraňuje velkému i průtoku krve ledvinou a GFR nesteroidní antiflogistika během stresu (chirurgický výkon, i objemu tekutin) může -» významný i GFR Řízení průtoku krve ledvinami 3) Humorální regulace - podílí se na řízení systémového tlaku a řízení tělesných tekutin - Renin-angiotensinový systém Glomerulus Macula densa Renal nerves Efferent arteriole Juxtaglomerular cells Afferent arteriole Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition Řízení průtoku krve ledvinami Renin-angiotensinový systém i Na+ v plazmě i TK t aktivita sympatiku (p rec?) Juxtaglomerular apparatus Angiotensinogeri Increased renal arterial mean pressure, decreased discharge of renal nerves Angiotensin Angiotensin II Increased extracellular fluid volume Angiotensin- converting enzyme vazokonstrikce (vice eff. a.) žízeň, ADH Aldosterone Adrenal cortex Decreased Na+ (and water) excretion pokles průtoku ledvinou, ale t GFR (obvykle ale během i TK či depleci tekutin, takže spíše prevence i GFR + t tubulární reabsorpce Na+ a vody díky i Pc v peritubulárních kapilárách) Řízení průtoku krve ledvinami 3) Humorální regulace Tubuloglomerulární zpětná vazba - zajišťuje konstantní přísun NaCI do distálního tubulu a brání nadměrným změnám renální exkrece Řízení průtoku krve ledvinami Humorální regulace Tubuloglomerulární zpětná vazba Glomerulus Macula densa Renal nerves Efferent arteriole Juxtaglomerular cells Afferent arteriole Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition *f Arterial pressure --J--' OG) j"C I Glomerular hydrostatic T pressure -_- f GFR i Proximal J NaCI reabsorption Guyton &Hall. Textbook of Medical Physiology r ^ Renin \ ^ Angiotensin II \ Macula densa NaCI Efferent arteriolar resistance Afferent arteriolar resistance Řízení činnosti ledvin Řízení glomerulární filtrace Řízení tubulární resorpce Loop of Henle, thin descending limb Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition Řízení glomerulární filtrace GFR = Kf • čistý filtrační tlak 800 600 ;§ 400 E 200 Renal blood flow Brent sriole Glomerular filtration 70 140 210 Arterial pressure (mm Hg) Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition Glomerular Glomerular hydrostatic colloid osmotic pressure pressure iO mm Hg) (32 mm Hg) Efferent arteriole Bowman's capsule pressure (18 mm Hg) nB = 0 Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology Za fyziologických podmínek: čistý filtrační tlak = PG + nB- PB - nG = 60 + 0 - 18 - 32 = 10 mmHg GFR = Kf • (PG + nB-PB- nG) Řízení tubulární resorpce - zajišťuje rovnováhu mezi glomerulární filtrací a tubulární resorpcí 1) Lokální regulace 2) Nervová regulace 3) Humorální regulace Glomerulotubulární rovnováha - zvýšení rychlosti tubulární resorpce při zvýšené náloži tekutiny tekoucí tubuly (prevence přetížení distálních částí t.) - zejména v proximálním tubulu - mechanismy lokální (patrné i v izolovaném proximálním tubulu) - mechanismy ne zcela známé (změny fyzikálních sil?) Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Fyzikální síly působící v peritubulárních kapilárách a intersticiu - tubulární resorpce řízena hydrostatickými a koloidně-osmotickými silami (obdobně jako GFR) GFR = Kf • čistý filtrační tlak TRR == Kf • čistá resorpční síla Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Fyzikální síly působící v peritubulárních kapilárách a intersticiu Kf - | Kf -» f TRR a naopak - fyziologicky poměrně stabilní Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Fyzikální síly působící v peritubulárních kapilárách a intersticiu - tubulární resorpce řízena hydrostatickými a koloidně-osmotickými silami (obdobně jako GFR) GFR = Kf • čistý filtrační tlak i _ TRR = Kf čistá resorpční síla Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Fyzikální síly působící v peritubulárních kapilárách a intersticiu Peritubular capillary 13 mm Hg 32 mm Hg Interstitial fluid if 6 mm Hg if 15 mm Hg Bulk flow ^ H2° 10 mm Hg Na Net reabsorption pressure Tubular cells ATP Tubular lumen H20 -----Na + Guyton & Hail. Textbook of Medical Physiology Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Fyzikální síly působící v peritubulárních kapilárách a intersticiu - ovlivnění renální hemodynamikou Pc - TK (t TK -> t Pc -> 4 TRR) autoregulace! - odpor aff. a eff. arterioly (t odporu -> i Pc -> t TRR) (t odporu eff. a. -> i Pc + současně | Pg -> t TRR + t GFR ) TTC - tt v plazmě (f tt -» f ttc -» | TRR) - filtrační frakce (t FF ^ | ttc ^> | TRR) (FF = GFR /průtok plazmy ledvinou) Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Fyzikální sily působící v peritubulárních kapilárách a intersticiu - změny v intersticiu (Pjf a ttí{) Normal Decreased reabsorption Peritubular Interstitial capillary fluid Tubular cells Lumen ATP) Net reabsorption Backleak 4 t 71, L r Decreased net reabsorption r t i P —(-1 if ■■■■■Jp' Increased backleak TTjf í [-' Guyton & Hall. Textbook of Medical Physiology t resorpce -> j Pif a |TTif -> i backleak {) Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Tlaková natriuréza a tlaková diuréza - vzestup vylučování soli a vody při zvýšení TK - mechanismy: t GFR fyziologicky v běžném rozsahu změn TK (75-160 mmHg) je vliv na diurézu minimalizován autoregulací průtoku ledvinami/GFR vs. narušení autoregulace (onemocnění ledvin) Řízení tubulární resorpce 1) Lokální regulace Tlaková natriuréza a tlaková diuréza - vzestup vylučování soli a vody při zvýšení TK - mechanismy: t GFR i TRR t TK -> mírné | Pc -> | Pif -> | backleak -> i TRR | tvorba angiotenzinu II t TK -> J, sekrece reninu -> J, tvorba angiotenzinu II —> 4 resorpce Na+ (jak přímo, tak přes j, aldosteronu) Řízení tubulární resorpce 2) Hormonální regulace - význam - umožňuje regulovat resorpci jednotlivých solutů samostatně (jiné mechanismy nespecificky ovlivňují celkovou resorpci!) Aldosteron Angiotenzin II Natriuretické peptidy (zejména ANP) Antidiuretický hormon Parathormon Urod i latin (renální NP) Řízení tubulární resorpce Hormonální regulace Aldosteron Angiotenzin II Glomerulus Lacis cells Macula densa Efferent . . . . Juxtaq omeru ar , \ arteriole * \ - RAS arteriole Ganong's Review of Medical AldOSterOn Physiology, 23rd edition - hlavní buňky distálního tubulu a korové části sběracího kanálku - stimulace aktivity i počtu Na+/K+ATPáz + zvýšení permeability luminální membrány pro Na+ (epiteliální Na+ kanály) -> f resorpce Na+ (a vody) -»t sekrece K+ Řízení tubulární resorpce Glomerulus Lacis cells Macula densa 2) Hormonální regulace Aldosteron Angiotenzin II Efferent . . . Juxtaq omeru ar , \ arteriole ° \ \ _ [3 A Afferent "" Í\#\VJ arteriole Ganong's Review of Medical AngiOtenZin II Physiology, 23rd edition - návrat TK a extracelulárního objemu k normě Řízení tubulární resorpce Hormonální regulace Aldosteron Angiotenzin II - RAS Lacis cells Macula densa Efferent arteriole Juxtaglomerular "'; \ cells \ Afferent arteriole Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd edition Angiotenzin II -> t resorpce Na+ (a vody): a) stimulace sekrece aldosteronu b) konstrikce eff.a. —» |PC —>• | TRR (zejména v proximálním tubulu) -> i průtoku -> | FF -> | ttc -> | TRR c) přímá stimulace resorpce Na+ v tubulu (Na7K+, Na+/H+, Na+/HC03-) Řízení tubulární resorpce 2) Hormonální regulace Natriuretické peptidy (zejména ANP) protažení buněk srdečních síní -» t sekrece ANP: -> i resorpce soli a vody přímo (hlavně ve sběracích kanálcích) -> i sekrece reninu -> i angiotenzinu II -> i TRR Hladiny ANP chronicky zvýšena u městnavého srdečního selhání, což pomáhá omezit retenci soli a vody. Řízení tubulární resorpce Hormonální regulace Antidiuretický hormon (ADH) - řízení vylučování vody t osmolality plazmy (osmoreceptor) -» t sekrece ADH - V2 receptory koncové části distálního tubulu a ve sběracích kanálcích -» splynutí váčků s vodními kanály (akvaporiny 2) s luminální membránou epitelií -> f resorpce vody po osmotickém gradientu Řízení tubulární resorpce 2) Hormonální regulace Parathormon - řízení vylučování Ca2+ i kalcémie -» t sekrece parathormonu: -> | tubulární resorpce Ca2+ (hlavně v distálním tubulu, asi i v Henleově kličce) -» i tubulární resorpce fosfátu v proximálním t. -» t tubulární resorpce Mg2+ v Henleově kličce Řízení tubulární resorpce 3) Nervová regulace Sympatikus -> | resorpce soli a vody - i při malém zvýšení aktivity (přes a-rec. v epiteliích): přímo přes f resorpce Na+ v proximálním tubulu, vzestupném raménku Henleovy kličky a snad i v distálnějších částech tubulu - při výrazném zvýšení aktivity nepřímo: -> konstrikce aff. i eff. arterioly -> i průtoku ledvinami -> i Pc -> | TRR Plnění a vyprazdňování močového měchýře cystometrogram CD 03 CL O to > oj 80 i 60 A 40 J 20 J 0 la 0 Inferior mesenteric S2 s4 Pelvic nerves External sphincter 100 200 300 400 Intravesical volume (mL) 500 Pudendal nerves